专利名称：微粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及到微粒、它们的制备方法以及它们的治疗用途，特别是采用无针注射系统经皮肤输送活性剂。
实心或致密微粒的产品可通过碾磨获得，例如大颗粒的微粉化(micronisation)、结晶、沉淀，或者另一种溶液型微粒产生技术。然而，这些技术通常不能制备球形微粒。
不经常用于制备实心微粒的技术是喷雾干燥，它通常形成低密度粒子和大团。高密度产物很重要的主要工业是生产脱脂乳粉的乳品加工业(喷雾干燥手册，K.Masters，第5版，1991,Longman科学和技术，330-336页)。在该节中，通过常规喷雾干燥制备的产品显微照相上显示它们包含“空泡”，具有“低密度”，薄壁，“不能经受机械操作并且易于破碎”，并且存在有大量和少量的包藏气。通过采用一种更复杂的、两阶段喷雾干燥方法描述了在密度上的一些增加，该方法产生扭曲的和皱缩的粒子。Charlesworth和Marshall,J.Appl.Chem.Eng.,6 No.1,9(1960)，描述了由喷雾干燥制备的粒子的形态学，因压扁、起泡、冒泡或膨胀，所有粒子都是多孔、海绵状或包含包藏气的。WO-A-92/18164、WO-A-96/09814、WO-A-96/18388描述了喷雾干燥中优化空气包藏的方法实例。
因此，本发明的首要方面包括包含或者由治疗剂组成的微粒，它具有至少是固体剂的80％的相对粒子密度和1至5的形状系数。
第二方面，为了通过无针注射给药，本发明提供治疗剂在本发明微粒剂型的药物制备中的用途。
本发明的第三方面是包含本发明微粒的无针注射器。
第四方面，本发明是一种治疗方法，它包括采用无针注射器经皮、经粘膜或皮下输送本发明的微粒。
按照本发明的第五方面，提供本发明微粒的一种制备方法，它包括喷雾干燥含有治疗剂的溶液或悬浮液。
本发明制备的实心或半实心微球，这里也提作微粒，可以是各种形式，它们的实施例如
图1所示。除(a)实心球之外，也可制备半实心球；这些是(b)小空气囊在中心包藏，(c)包藏偏离中心，或者(d)包藏破坏了微球。
许多参考文献，包括喷雾干燥手册，通常提到堆积密度，它由给出的质量占据的体积计算。与本发明相关地，粒子密度更加重要；它基于包括任何封闭的内含物但不是任何开放结构的粒子的体积。因此，图1(a)和(d)表示的形式具有相同的粒子密度，但是(b)和(c)具有较低的(并相同的)粒子密度。
实心微球具有与其制备的原材料相同的粒子密度，并且具有100％的相对粒子密度。如果小空气内含物存在，相对粒子密度小于100％。平均粒子密度可通过液体或气体测比重术测量，或者采用由光学显微术施行的测量对单个的微球计算。在25℃测量治疗剂的密度。从这些测量中本发明的微球具有的相对粒子密度至少为原材料的80％，优选超过90％、95％、99％或100％。为了适用于无针注射系统，需要高的相对粒子密度以给予机械强度，并且所给予的相对密度是适合的。尤其是，为了无针注射，微球应符合要求，在WO-A-94/24 263描述的，们的内容引入本文供参考。
活性材料，本发明的微粒可包含它或由其组成，并且它可由无针注射输送，是包括药学上活性物质的治疗剂，它通常是固体。可输送的治疗剂包括，例如，蛋白质、肽、核酸和小的有机分子，例如局部麻醉剂(例如可卡因、普鲁卡因和利多卡因)、催眠药和镇静剂(例如巴比妥酸盐类、苯并二氮类和氯醛衍生物)、精神病治疗剂(例如吩噻嗪、三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂)、抗癫痫症化合物(例如乙内酰脲)、L-多巴、鸦片生物碱、止痛剂、消炎药、别嘌呤醇、癌化疗剂、抗胆碱酯酶、拟交感神经作用药(例如肾上腺素、舒喘宁和麻黄素)、抗毒蕈碱药(例如阿托品)、α-肾上腺素阻断剂(例如酚妥拉明)、β-肾上腺素阻断剂(例如心得安)、神经节刺激和阻断剂(例如烟碱)、神经肌肉阻断剂、自体有效物质(例如抗组胺剂和5-HT拮抗剂)、前列腺素、血浆激肽(例如缓激肽)、心血管药(例如洋地黄)、抗心律失常药、抗高血压药、血管扩张剂(例如戊基硝酸盐和硝化甘油)、利尿剂、催产素、抗生素、抗肠虫药、杀真菌剂、抗病毒化合物(例如无环鸟苷)、抗锥虫药、抗凝血剂、性激素(例如用于HRT或避孕)、胰岛素、前列地尔、血液凝固因子、降血钙素、生长激素、疫苗、基因治疗用构成物和类固醇。受者是人或任何其它的脊椎动物，优选哺乳动物、鸟或鱼，例如牛、绵羊、马、猪、鸡、火鸡、狗、猫或鲑，或者植物，特别适于DNA转化植物。例如，DNA通常作为质粒存在，并且可以是，例如，一种抗衣原体抗原编码的DNA，公开在Vanrompay等人(1999)疫苗17,2628-2635。疫苗采取蛋白质或其它多肽或低聚肽的形式，或者抗原编码的DNA，例如HIV或肝炎B抗原编码的DNA。微球可以由活性材料单独制成，或者它可包含一种或多种赋形剂或稳定剂，包括蛋白质、糖、抗菌剂、防腐剂和缓冲剂。碳水化合物和其它玻璃形成物质可以作为稳定剂或赋形剂采用。优选地，赋形剂是非肠道可接受的。如果赋形剂存在，活性化合物应均匀分布或者以较小粒子的形式陷入基质，如附图1(e)所示。可采用的适合的碳水化合物如WO96/03978公开的。疏水性衍生的碳水化合物，如WO96/03978公开的，可被采用以提供一种控制释放的粒子形式。
本发明进一步的实施方案是使用具有比活性物质或赋形剂更高密度的赋形剂或助剂，以制备甚至更高密度的微球。
本发明微球通常定义的粒度是不少于95％的粒子(按重量计)具有的粒度范围为10-500μm，优选20-200μm，最优选30-100μm。该众数分布以10μm区域为中心，即30、40、50、60、70、80、90和100μm。优选地，在单峰样本中，按重量计80％的粒子粒度范围在10μm大小的较小粒子至25μm大小的具有较大粒度的粒子(范围随粒子粒度增长)之间，更优选地，90％的粒子在15μm(较小粒子)至30μm(较大的粒子)的粒度范围之内。
本发明的微球可以以双峰分布的粒子大小制备。一般地，采用旋转雾化器时，按粒子重量计至少60％，例如超过75％，具有一种典型粒度的粒子粒度分布，剩余粒子的粒子具有较小典型粒度的粒度分布。需要单峰粒子粒度分布时，较小粒子可通过常规技术从较大粒子中分离，例如筛分(举例来说)。本发明中也可获得具有其它粒子粒度分布的微粒。
粒子的球形也是重要的并被定义作形状系数，它是真实表面积除以粒子体积的相等球面积。粒子表面积可通过采用标准的氮原子吸收技术以及随后的BET分析来测量。本发明的微球通常具有1至5的形状系数，优选1至2。由图像分析辅助的光学显微术，可发现评价形状的可以选择的技术，图像分析是测量圆度和延伸率，它能给出与形状系数类似的值。
微球常通过喷雾干燥原料的溶液或悬浮液来制备。适合于大多数药理学活性物质的溶剂是已知的。水是优选的溶剂。原料的浓度可以改变以获得期望的固体微粒，而且0.1至70％溶液，优选10-30％溶液是适合的。如果微粒并非由这种活性原料组成，可以使用上述载体，例如相对惰性的蛋白质(例如人血清白蛋白，优选以rDNA技术制备的)或者糖(例如海藻糖)。水又是优选的溶剂。
喷雾溶液或悬浮液中活性组分的浓度，以及活性组分与载体材料(如果存在)的比例通常由注射器输送粒子的数量以及预计的活性组分的剂量控制。
可采用常规的喷雾干燥器，例如，中试规模的喷雾干燥器通过压力喷嘴或者双流体雾化法雾化液体进料溶液或悬浮液，但旋转喷雾器是优选的。对于确定的治疗剂或治疗剂和赋形剂的混合物来说，适合的实心或半实心微球的制备取决于干燥步骤中采用的低出口温度。对于任一给出的治疗剂或者治疗剂和赋形剂的混合物，技术人员可容易地确定适合的出口温度。基于采用的雾化类型和其它变量例如干燥空气流速，设置入口温度以给出所需的出口温度。它可以是，例如，50-270℃。通过在给定的进料浓度下使用的雾化器的标准参数控制粒子大小。
喷雾干燥之后，采用加热和/或抽真空，微球可以进一步干燥，以清除残留的水或溶剂。适合于此进一步干燥步骤的干燥技术包括，例如，流化床干燥。进一步干燥步骤中使用流化床具有这样的优点，当微球具有双峰粒子分布时，通过淘析小粒子从较大粒子中分离出来。可以避免晶体的形成。
采用标准技术也可给微球包衣，例如，流化床包衣，以增加进一步的层或层数，从而改变释放模式或者保护活性化合物，如图1(e)所示。也可采用筛分或其它商业上的分类技术修正产生的粒子粒度分布以选择具体的粒度范围，以便进一步确定粒子分布。
微球可被灭菌，这取决于它们的用途。通过无菌操作或最终灭菌，例如γ射线，可获得灭菌产品。
可用于输送本发明微球以及其组成成分的无针注射器的实例如WO94/24263(出版在US5,899,880和US5,630,796，它们被引入本文供参考)所示。
该注射器通常18cm长，但它也可以比此更小或更大，可放置在手的掌部并用姆指压在它的上端。
为了实施注射，该装置的隔板罩的宽端压着患者的皮肤。气体从贮藏处释放至腔内最终在腔内产生充分的压力，以爆裂两层隔膜，并允许该气体穿过喷嘴，在那里带走粒子，进入患者皮肤。
该腔可以预先填充气体，例如氦气，以一种超过大气压的压力，指，2-4巴，但可能甚至高至10巴来进行。本发明的粒子输送时因而夹带在(即悬浮在)气体例如氦气中。
下列的实施例进一步解释本发明。
获得一种水溶性产物，其显微照片参见图2。这表明超过65％的微球是实心的，并具有大约50μm的均匀粒度。含有少量空气的类似粒度的微球具有厚壁，并且计算密度为制备微球的原材料的90％以。显然，这些粒子是球形的。
为了进一步的粒度分析，通过在热空气烤箱内176℃的温度下加热55分钟，5g的喷雾干燥的微囊被固化。采用Coulter筛分机2E(商标)和装配有200μm孔管的TAII采样架筛分微球，发现该体积微球的中值粒径是71μm，众数大小是61μm。在图3中可发现这种粒度分布。由Coulter计数器测量的较大粒度归因于在含水环境中的微球的膨胀。
在Niro小型移动喷雾干燥器中于下列条件下喷雾干燥100ml经过过滤的31％w/v HSA水溶液(再次作为模型或载体)入口温度 80℃出口温度 48℃雾化压力 1.0巴进料速度 13.3g/min雾化类型 双流体喷嘴图4中可发现可溶喷雾干燥产品的显微照相。微球几乎都是实心的，并小于实施例1的产品。少数包含空气的微球具有可给予高机械强度的厚壁。
几何学粒度分布的进一步分析中，计算的粒子总数的百分比如表3所示。表3
40μm粒度的产品也显示75％的粒子在17μm范围之内，并且类似地80％在19μm范围之内。
获得94％的方法收率。显微检测中，制备的光滑和球形的粒子显示一种双峰粒度分布，含有少量圈闭空气的粒子小于2％。采用空气筛分器筛分，按照实施例3描述的条件和密度，可证实这一点。这表示含有较大微球的主峰具有43μm众数粒度，低峰众数粒度为20μm。这种几何学粒度分布显示70％的粒子总数在36至56μm的20μm范围内。
权利要求
1．含有或由治疗剂组成的微粒，具有至少该治疗剂80％的相对粒子密度和1至5的形状系数。
2．按照权利要求1的微粒，通过溶液或者悬浮液的喷雾干燥获得。
3．按照权利要求1或权利要求2的微粒，其中相对粒子密度至少是90％。
4．上述任一权利要求的微粒，其中按重量计至少95％的粒子直径为10-500μm。
5．权利要求4的微粒，其中按重量计至少95％的粒子直径为20-200μm。
6．权利要求4的微粒，其中按重量计至少95％的粒子直径为30-100μm。
7．上述任一权利要求的微粒，其中形状系数为1至2。
8．上述任一权利要求的微粒，由治疗剂和可有可无的赋形剂组成。
9．任何一项前述权利要求的微粒在制备无针注射给药药物的中的用途。
10．一种无针注射器，包含权利要求1-8的任一微粒。
11．一种治疗方法，包括使用无针注射器透皮、透粘膜或皮下释放权利要求1-8的任一微粒。
12．一种制备权利要求1至8的任一微粒的方法，它包括喷雾干燥含有治疗剂的溶液或者悬浮液。
13．权利要求12的方法，其中的喷雾干燥包括采用一种旋转雾化器。
全文摘要
包含或者由治疗剂组成的微粒具有至少为该固体治疗剂80%的粒子密度和1至5的形状系数。这种微粒可以通过喷雾干燥制备,并且可以用于无针注射。
文档编号A61J3/06GK1315854SQ9981047
公开日2001年10月3日 申请日期1999年9月3日 优先权日1998年9月3日
发明者N·D·奥斯波尔尼 申请人:廓德伦特健康护理(英国)有限公司