专利名称：透析用缓冲组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗组合物，具体地说是透析液组合物。
功能正常时，肾帮助身体保持称之为内环境稳定的正常内环境。肾通过清除体内过量的液体和代谢废物(毒素)以及保持精确水平的葡萄糖和电解质，从而帮助实现该正常平衡。许多因素可以引起肾衰竭。然而，无论人的肾是如何衰竭的，肾衰竭将导致人体内积累过量液体和毒物。如果不通过一些人工方式将这些废物除去，尿毒症中毒最终导致死亡。血液透析是肾不再执行其血液净化功能的人最普通的治疗手段。另一常见类型的透析是腹膜透析(PD)。
透析液是透析时所用的液体，其中透析液起着“清洁”肾衰竭患者血液的作用。在血液透析过程中，患者的血液在透析器(即人造肾)内的膜的一侧循环，而透析液在膜另一侧流动。由于血液和透析液被半透膜分开，因此分子可以在血液和透析液之间移动。尽管膜孔太小，使得血液细胞和蛋白质不能离开血液，但是这些孔允许废物从血液转移到透析液。
腹膜透析使用患者的腹膜作为透析膜。当将一定量的腹膜透析液装入腹膜腔之后，渗透压使液体和废物穿过腹膜离开血液并汇集在含透析液的腹膜腔中。停留足够长时间之后，将废腹膜透析液与汇集的过量流体和废物一起从腹膜腔排出。
如今，几乎所有血液透析用透析液都是在治疗位置(在血液透析机)中通过混合(1)处理过的水、(2)酸浓缩物和(3)碱浓缩物制成的。由于碱浓缩物典型地含有碳酸氢钠作为主要碱性物质，将这些成分混合制成的透析液通常称之为碳酸氢盐透析液。碳酸氢盐透析液几乎都是在血液透析机中通过使用“三物流”成比例泵送机制制成的，在该机制中将处理过的水、液体“酸浓缩物”和液体碳酸氢盐(碱)浓缩物混合。一个病人在一次血液透析治疗中通常需要120升以上的透析液。慢性肾衰竭患者每周治疗3次，每年有52周。
这些浓缩物以两种形式向透析诊所供应；“酸浓缩物”通常以液体供应，碳酸氢盐通常以干粉运输。酸浓缩物典型地含有氯化钠、氯化钙、氯化钾、氯化镁、葡萄糖和pH平衡用的足量酸(乙酸)。具体透析过程中所用的酸浓缩物的精确组成由大夫处方确定。
在患者治疗之前，获得一壶液体酸浓缩物。通常，这壶浓缩物是从更大罐或筒的酸浓缩物中抽出的。一些透析诊所还通过将一定量的碳酸氢钠粉末与特定量的处理过的水混合制备一壶碳酸氢钠浓缩物。由于酸浓缩液和碱浓缩液混合将引起碳酸钙和碳酸镁沉淀，因此必需将“酸”浓缩液和碳酸氢盐浓缩液分开。适当混合之后，最终透析液具有主治医师规定的浓度。
如上所述，肾衰竭患者在其血液中积累了过量液体和正常排泄的物质，最明显的是血尿氮(BUN)和肌酸酐。事实上，经常这两种物质的血浓度降低用来评价透析的效率和综合效力。经常透析效率受许多因素危害，其中一种是透析器膜孔能被凝固的血液堵塞。
此外，许多肾衰竭患者因其肾不能除去酸而患有慢性酸中毒。按惯例，血液透析治疗中几个指标中一个是通过向透析液中提供比正常量高的碳酸氢盐来缓冲血液中的过量酸，从而校正酸中毒。然而，尽管在血液透析过程中注入“额外”的碳酸氢盐，但是许多患者在血液透析治疗期间仍然不能维持正常血液的碳酸氢盐水平。
因此，在该领域需要改进的透析液制品，以提高需要透析治疗的效率。本发明直接满足该需要并提供了本文公开的其它相关益处。
本发明提供了可以用水稀释并与碱混合由此形成透析液组合物的组合物，称为透析液前体组合物。该透析液前体组合物以及由此制备的透析液组合物含有柠檬酸和有效量的选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲剂。该缓冲剂使得生理上可接受量的柠檬酸根保持该透析液的所需pH。
在一个实施方式中，本发明提供了透析液前体组合物。该组合物含有最小量的水、浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
在另一实施方式中，本发明提供了透析液组合物。该组合物含有最小量的处理过的水、浓度范围在约20-约200mEq/L的氯化物、浓度范围在约0.5-约30mEq/L的柠檬酸盐、浓度范围在约0.01-约4.5mEq/L的选自乙酸盐和/或乳酸盐的至少一种缓冲阴离子、包括碳酸氢盐的碱、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
在另一实施方式中，本发明提供了一种形成透析液前体组合物的方法。该方法包括步骤将处理过的水、氯化物、柠檬酸盐、选自乙酸盐和/或乳酸盐的至少一种缓冲阴离子以及至少一种生理上可接受的阳离子混合在一起，从而提供了组合物，它含有浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸盐、浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸盐和/或乳酸盐的至少一种缓冲阴离子。
在另一实施方式中，本发明提供了一种形成透析液组合物的方法。该方法包括步骤将透析液前体组合物与含碳酸氢盐的水溶液混合在一起。所述透析液前体组合物含有最小量的处理过的水、氯化物、柠檬酸盐、选自乙酸盐和乳酸盐的至少一种缓冲阴离子以及至少一种生理上可接受的阳离子，从而提供了浓缩物，它含有浓度范围在约44-约143mEq/L的氯化物、浓度范围在约1.5-约30mEq/L的柠檬酸盐、以及浓度范围在约0.01-约3.6mEq/L的选自乙酸盐和/或乳酸盐的至少一种缓冲阴离子。
在另一实施方式中，本发明提供了根据上述方法制备的组合物。
在另一实施方式中，本发明提供了水性酸浓缩物组合物，它含有水、浓度在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸盐、以及生理上可接受的阳离子，其量足以提供中性组合物。该酸浓缩物组合物的pH低于4，不含任意乙酸盐、碳酸氢盐或乳酸盐。
镁的浓度优选小于或等于2mEq/L，钙的浓度优选小于或等于4.5mEq/L，碳酸氢盐的浓度优选为25-40mEq/L。当组合物中的柠檬酸盐的量增加时，应将钙和镁的浓度调高，以便补偿柠檬酸与血清钙和/或镁的结合。
在另一实施方式中，本发明提供了特别适宜腹膜透析的无菌组合物。根据一个实施方式，本发明提供了腹膜透析液组合物，它含有处理过的水、浓度范围在约0.5-约30mEq/L的柠檬酸盐、浓度范围在约20-约200mEq/L的氯化物、浓度范围在约5-100mEq/L的碳酸氢盐，假定所有含有碳酸盐类为碳酸氢盐形式，浓度约10-100mEq/L的葡萄糖、以及生理上可接受的阳离子，其量足够中和所有柠檬酸盐、氯化物、碳酸氢盐和可能存在于该组合物中的任意其它阴离子类。在另一实施方式中，本发明提供了如上所述的腹膜透析用组合物，但是不含任何水。因此该实施方式提供了一种无水组合物，为了形成腹膜透析液，可以向其中加入无菌水。
一方面，本发明提供了称为透析液前体组合物的组合物，含有以下组分，或由以下组分制成水、氯化物、柠檬酸根、优选选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子、以及至少一种生理上可接受的阳离子。该透析液前体与碱和稀释液混合之后形成可用于血液透析或腹膜透析的可生物相容的组合物。
正如下面更详细讨论的，一些缓冲阴离子，例如选自乙酸根和/或乳酸根的阴离子，在透析液前体组合物中的存在使得该透析液前体组合物在标准三物流透析机中用作酸浓缩物且与标准碱(即碳酸氢盐)浓缩物在一起，由此减轻了透析治疗过程中透析液的pH波动伴随的问题。缺少该缓冲阴离子，该透析液可能具有在保健专业人士可考虑接受范围之外的pH和/或导电性能。在更大范围讨论本发明的组合物及其性质之前，先描述组合物的主要成分。
本文所用的“氯化物”是指阴离子氯化物。因此，术语“氯化物”包括阴离子氯化物及其盐形式，例如可以由氯化物阴离子和生理上可接受的阳离子形成。术语“氯化物”不包括氯原子共价地与例如有机分子中的碳原子相连的化合物。生理上可接受的阳离子的例子包括(但不限于)氢离子(即质子)、金属阳离子和铵阳离子。通常优选金属阳离子，其中适宜的金属阳离子包括(但不限于)阳离子形式的钠、钾、镁和钙。其中，优选钠和钾，更优选钠。含有氯化物盐的组合物可以含有生理上可接受的阳离子的混合物。
在一个实施方式中，氯化物在前体透析液组合物中以约1000-约7000mEq/L，优选约2000-约5000mEq/L的浓度范围存在。一般来说，该前体透析液组合物中的组分的浓度各自由主治医师决定，从而减少、增加患者血液、血浆或血清中的不同组分的浓度，或者使其正常化。因此，氯化物在前体透析液组合物及其制备的透析液组合物中的精确浓度将根据本领域已知的原则由主治医师决定。
本文所用的“柠檬酸根”是指任意形式的柠檬酸根阴离子，包括柠檬酸(柠檬酸根阴离子与3个质子复合)、含有柠檬酸根阴离子的盐以及柠檬酸根阴离子的部分酯。柠檬酸根阴离子为具有以下化学式的有机三羧酸盐(贴原文第7页的化学式)柠檬酸，化学文摘登记号为77-92-2，具有分子式HOC(CO2H)(CH2CO2H)2和分子量192.12g/mol。柠檬酸盐(即含有柠檬酸根阴离子的盐)由一个或多个柠檬酸根阴离子与一个或多个生理上可接受的阳离子组成。生理上可接受的阳离子的例子包括(但不限于)质子、铵阳离子和金属阳离子。适宜的金属阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙和镁，其中优选钠和钾，更优选钠。含有柠檬酸根阴离子的组合物可以含有生理上可接受的阳离子的混合物。
柠檬酸根阴离子的部分酯将具有1个或2个，但不为整个3个，的酯形式(即-COO-R，其中R为有机基团)的柠檬酸阴离子羧酸根(即-COO-)基团。除了1个或2个R基团之外，柠檬酸根阴离子的部分酯应包括1个或2个生理上可接受的阳离子(使R基团和阳离子之和等于3)。R基团为有机基团，优选低级烷基。
柠檬酸根优选与质子和/或金属阳离子一起。这些柠檬酸根化合物的例子有(但不限于)柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙和柠檬酸镁。在一个实施方式中，柠檬酸根在透析液前体组合物中以柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钾或柠檬酸氢二钾中一种或多种存在。
在一个优选实施方式中，柠檬酸提供柠檬酸阴离子源。在该实施方式中，柠檬酸起前体组合物中的主要酸化剂的作用。柠檬酸为相对便宜的生理酸，在环境条件下，为干化学粉末、结晶、颗粒或片剂形式。柠檬酸的任意生理上可耐受的形式可作为向该组合物引入的柠檬酸根阴离子。例如，柠檬酸可以为水合物的形式，包括一水合物。
以前已意识到柠檬酸根通过结合钙能够起血流抗凝剂的作用。因此，从其抗凝性能的角度，应对柠檬酸根在透析液前体组合物中的浓度进行选择。除非采取其它方式，柠檬酸根的浓度不应超过约900mEq/L，优选不大于约200mEq/L。当使用浓度为200-900mEq/L的柠檬酸时，必需增加透析液前体组合物中的镁和/或钙的浓度。
尽管柠檬酸盐的浓度不应大到有害地影响血液的凝固性能，但是柠檬酸根的浓度应高至足够有效地达到并保持最终透析液组合物的pH为生理上可接受的pH。典型地，达到抗凝所需量的1/4或更低的柠檬酸根浓度可以使透析液组合物具有生理上可接受的pH。因此，本透析液前体组合物应具有约20mEq/L的最小柠檬酸根浓度。在一个实施方式中，透析液前体组合物含有浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根，在一优选实施方式中，该组合物含有浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根。
尽管柠檬酸根起降低透析液组合物的pH的酸化剂的作用，但是一方面本发明将缓冲阴离子引入透析液前体组合物，以便将最终透析液组合物的pH保持在生理上可接受的范围。本文中所用的“缓冲阴离子”是指调整和调节组合物的pH的生理上可接受的阴离子。适宜的缓冲阴离子包括例如，乙酸根、乳酸根及其混合物(即乙酸根和/或乳酸根)，它们为使透析液组合物中的氢离子浓度变化最小的化合物。本文中所用的短语“乳酸根和/或乙酸根”意思是在组合物中只使用乳酸根、只使用乙酸根、或者使用乳酸根和乙酸根的混合物。
本文中所用的“乙酸根”是指任意形式的乙酸根阴离子，包括乙酸或乙酸盐。乙酸根为具有式H3C-COO-的有机单羧酸根。乙酸盐由一个或多个乙酸根阴离子与一个或多个生理上可接受的阳离子组成。生理上可接受的阳离子的例子包括(但不限于)质子、铵阳离子和金属阳离子，其中优选金属阳离子。适宜的金属阳离子包括(但不限于)钠、钾、镁和钙，其中优选钠和钾，更优选钠。
本发明乙酸根化合物的例子包括(但不限于)乙酸、乙酸钠、乙酸钠三水合物、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钙一水合物、乙酸镁和乙酸镁四水合物。在一个实施方式中，乙酸根在透析液前体组合物中以乙酸钠或乙酸钾的形式存在，在一优选实施方式中，乙酸根为乙酸钠形式。
本文所用的“乳酸根”是指任意形式的乳酸根阴离子，包括乳酸和乳酸盐。乳酸为具有式H3C-CH(CH)-COO-的有机单羧酸根。乳酸盐由一个或多个乳酸根阴离子与一个或多个生理上可接受的阳离子组成。生理上可接受的阳离子的例子包括(但不限于)质子、铵阳离子和金属阳离子，其中优选金属阳离子。适宜的金属阳离子包括(但不限于)钠、钾、镁和钙，其中优选钠和钾，更优选钠。
本发明乳酸根化合物的例子包括(但不限于)乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙和乳酸镁三水合物。在一个实施方式中，乳酸根在透析液前体组合物中以乳酸钠或乳酸钾的形式存在，最优选乳酸根为乳酸钠形式。
一般来说，透析液前体组合物典型地含有的柠檬酸根的当量数大于缓冲阴离子的当量数。前体组合物优选含有的柠檬酸根的当量数大于乙酸根、乳酸根或乙酸根＋乳酸根的当量数。在一个实施方式中，透析液前体组合物含有浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根以及浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲阴离子。在一个优选实施方式中，组合物含有浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.3-约125mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲阴离子。
当透析液前体组合物中的柠檬酸根的量增加时，其趋于降低由该前体制成的透析液的pH。随着透析液pH降低，不必缓冲该前体，以确保透析液pH不上升到生理上不能接受的水平。因此，按常规，当透析液前体组合物中使用的柠檬酸根当量越高时，所需的缓冲阴离子的当量越少。与之相反，当透析液前体组合物中使用的柠檬酸根当量越低时，所需的缓冲阴离子的当量越多。
本文中所用的短语“生理上可接受的阳离子”是指通常在哺乳动物的血液、血浆或血清中发现的阳离子，或者当引入哺乳动物时可以耐受的阳离子。适宜的阳离子包括质子、铵阳离子和金属阳离子。适宜的金属阳离子包括(但不限于)阳离子形式的钠、钾、钙和镁，其中优选钠和钾，更优选钠。铵阳离子，即式R4N+的化合物，其中R为H或有机基团，只要生理上可接受，都可以使用。在一优选实施方式中，阳离子选自H(即质子)、钠、钾、钙、镁及其组合。
当透析治疗过程中透析液组合物的pH开始增加(即透析液变为较碱性)时，以有效量存在的缓冲阴离子防止了透析液组合物的pH上升到生理上可接受的范围之上。为了使组合物具有上述柠檬酸根浓度并提供所需缓冲效果，该前体组合物应含有约0.01-约150mEq/l的缓冲阴离子，优选选自乙酸根、乳酸根及其混合物。在一优选实施方式中，前体组合物含有约0.3-约125mEq/l的乙酸根和/或乳酸根。在一个实施方式中，缓冲阴离子为乙酸根和乳酸根的混合物。在另一实施方式中，缓冲阴离子为乙酸根，并且在该组合物中没有乳酸根。在另一实施方式中，缓冲阴离子为乳酸根，并且在该组合物中没有乙酸根。
就腹膜透析液而言，为了便于在血液和透析液之间扩散，通过向透析液中加入渗透剂可以理想地在流体之间保持渗透梯度。渗透剂在腹膜透析液中的存在将促使过量流体和代谢废物从血液流入透析液。适宜用于前体透析液组合物中的渗透剂为糖。该糖优选选自葡萄糖(例如右旋糖)、聚(葡萄糖)(即，由重复葡萄糖残基制成的聚合物，例如由重复葡萄糖单元制成的icodextrin)或果糖。尽管可以制备不含糖的透析液前体，但是如果要将糖加入透析液组合物时，该糖一般为右旋糖。还应理解任意起等价作用的可生物相容的非糖渗透剂可以为可使用的替代品。糖典型地以低于约2700g/L的浓度存在于透析液前体组合物中。
患者血清含有几种组分，包括例如蛋白质、碳水化合物、核酸和各种离子。典型地，主治医师所开的透析液组合物经选择以便降低、增加血清中特定组分的浓度，或使其正常化。按规定可以含有几种阳离子作为前体透析液组合物的一部分。适宜的阳离子可以包括例如钠、钾、钙和镁。在透析液前体组合物中，钠的优选浓度范围为约2000-约5000mEq/L。钾的优选浓度范围低于约250mEq/L。镁的优选浓度范围为低于约100mEq/L。本文中所用的低于约所述值的浓度包括零。
本文所用的“mEq/L”是指特定透析液组分(溶质)与其中水量之比的浓度。更具体地说，mEq/L是指每升水中的溶质的毫克当量。每升的毫克当量是通过如下计算得到的将每升溶质的摩尔数乘以每摩尔溶质的带电类(基团)数，然后乘以系数1000。例如，当将10g柠檬酸加入1升水中时，柠檬酸的浓度为10g/L。无水柠檬酸的分子量为192.12g/mol；因此，每升柠檬酸以及因此的柠檬酸根阴离子的摩尔数(由于每摩尔柠檬酸中有1摩尔柠檬酸根阴离子)为10g/L除以192.12g/mol，为0.05mol/L。柠檬酸根阴离子有三个羧酸基团形式的带负电类。因此，0.05mol/L的柠檬酸根浓度乘以3，然后乘以1000，得到以mEq/L计的柠檬酸根浓度，在该例子中柠檬酸根阴离子的浓度为156mEq/L。
本发明优选的水经过处理，以便其几乎没有热原(即无菌)，并且至少满足药疗器械高级协会(AAMI)对透析液组合物制定的纯度要求。水还可以称之为处理过的水或AAMI-质量水。专门描述透析液的水处理、水处理系统的监测以及水处理系统的调节可从AAMI(“标准化收集(Standards Collection)”第3栏，透析，第3.2节透析的水的质量，第3版，1998，AAMI，3330 Washington Boulevard，Arlington，VA 22201)获得或通过因特网在http//www.aami.com获得。此外，本发明的前体透析液组合物的所有其它组分优选为至少美国药典(USP)-级纯度，其纯度通常为95％。这些组分的纯度优选至少为约95％，更优选至少约98％，更优选至少约99％。
本发明的透析液前体组合物在约15-约40℃的温度下，在用处理过的水和碱稀释以提供透析液组合物之前，典型地具有约1-约6.5的pH，更典型地约1-约4，更典型地约2-约4。
在一优选实施方式中，透析液前体组合物含有以下组分浓度范围在约2000-约5000mEq/L的氯化物、浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根、总浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约2700g/L的葡萄糖(优选右旋糖)，所述阳离子选自氢、浓度范围在约2000-约5000mEq/L的钠、浓度范围低于约250mEq/L的钾、浓度低于约250mEq/L的钙和浓度低于约100mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI标准设置。在一个实施方式中，上面所列成分仅为组合物中活性成分。
本发明提供了一种如上所述前体透析液组合物的形成方法。在该方法中，将成分混合在一起，得到该透析液前体组合物。因此，将氯化物源、柠檬酸根源和缓冲阴离子(例如乙酸根和/或乳酸根)源以最终提供每种如上所列的所需浓度的量与处理过的水一起混合。这些成分的适宜源在本领域中为众所周知。的确，用于本发明的这些化合物的化学特性，如分子量和溶解度，可从本领域中得到，这样本领域普通技术人员将知道如何制备本发明的组合物。参见例如来自Sigma-Aldrich的Sigma-Aldrich目录(Milwaukee，WI；http//www/sial.com)。
例如，氯化物源可以为任意的盐酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铵等。柠檬酸根源为任意的柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁等。乙酸根源可以是任意的乙酸、乙酸钠、乙酸钠三水合物、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钙一水合物、乙酸镁、乙酸镁四水合物等。乳酸根源可以是任意的乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸镁三水合物等。如果需要的话，任意或所有这些化学品都可以USP-级从例如包括Aldrich化学品公司，Milwaukee WI的许多化学供应商商购获得。处理的水可以通过例如包括以下的标准提纯技术获得蒸馏和反渗透。或者，处理过的水可以商购。在所有或者几乎所有特性诊所中都使用这种处理过的水，因此这种处理过的水对本领域普通技术人员来说为公知。
在一个实施方式中，本发明提供了一种透析液前体组合物的形成方法，包括步骤将水、氯化物、柠檬酸根、至少一种选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲阴离子、以及至少一种生理上可接受的阳离子混合，得到具有以下组分的组合物浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、以及总浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子。
在一个优选实施方式中，将水、氯化物、柠檬酸根、乙酸根和生理上可接受的阳离子的源混合，从而得到具有优选组分的组合物水、浓度范围在约2000-约5000mEq/L的氯化物、浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约2700g/L的葡萄糖，所述阳离子选自氢、浓度范围在约2000-约5000mEq/L的钠、浓度低于约250mEq/L的钾、浓度低于约250mEq/L的钙和浓度低于约100mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI-质量标准设置。
另一方面，本发明提供了一种透析液组合物。该透析液组合物优选由上述的透析液前体组合物通过向该前体组合物中加入处理过的水和碱，优选碳酸氢盐，制成。加入碱和水之后，透析液前体组合物提供了适宜进行透析的组合物。
例如，可以将碳酸氢盐浓缩物或者稀释过的碳酸氢盐浓缩物加入透析液前体组合物或者稀释过的前体组合物中，从而提供本发明的透析液组合物。典型地，1体积份的透析液前体组合物用33-45份稀释过的碱浓缩物稀释，得到该透析液组合物。该透析液前体将含有柠檬酸根(作为酸浓缩物的主要酸性成分)、碳酸氢根(作为碱浓缩物中的主要碱性成分)和优选选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲阴离子。
在一个实施方式中，透析液组合物含有如下成分处理过的水、浓度范围在约20-约200mEq/L的氯化物、浓度范围在约0.5-约30mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.01-约4.5mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子、碳酸氢根、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，透析液组合物包括一种或多种糖，它选自葡萄糖(优选右旋糖)、聚(葡萄糖)(优选聚(右旋糖)，例如icodextrin)和果糖，其浓度低于约45g/L。作为替代，或者除糖之外，透析液组合物可以含有一种或多种氨基酸。优选地，透析液组合物含有满足或超过AAMI对透析液制定的纯度要求的水，并且所有其它组分至少具有USP-级纯度。在另一优选实施方式中，透析组合物在约25-约40℃的温度下具有约5-约8.5的pH，在该温度范围内更典型地具有约6.4-7.6的pH，优选具有约7.2-约7.4的pH。
在其它实施方式中，透析液组合物含有以下成分水、浓度范围在约40-约150(更优选约60-约120)mEq/L的氯化物、浓度范围在约1.5-约4.5(更优选约2-约3)mEq/L的柠檬酸根、总浓度范围在约0.01-约4.0(更优选约0.2-0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、浓度范围在约25-约45mEq/L的碳酸氢根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约45(优选低于约8)g/L的葡萄糖(优选右旋糖)，所述阳离子选自氢、浓度范围在约60-约190(更优选约70-约150)mEq/L的钠、浓度低于约5mEq/L的钾、浓度低于约5mEq/L的钙和浓度低于约2mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI-质量标准设置。
另一方面，本发明提供了一种透析液组合物的形成方法。在一优选实施方式中，该方法包括将如上所述的透析液前体组合物与碱浓缩物，优选碳酸氢盐碱浓缩物，以及所需的处理过的水混合，以提供透析液中所述浓度的溶质。碱浓缩物含有水、碳酸氢盐，并且pH大于7。由于浓缩物中有一种或多种“碱”，所以其pH大于7。目前在大多数透析诊所中都使用碱浓缩物。典型碱浓缩物中的碱为碳酸氢盐，还称作碳酸氢盐，具有化学式HCO3。碳酸氢根带一个净负电荷，因此它将与一个带正电类一起。适宜的带正电类包括生理上可接受的金属阳离子如阳离子形式的钠、钾、钙和镁。
在几乎所有透析诊所中制备碱浓缩物所用的碱为碳酸氢钠，它是本组合物和方法中的优选碱。透析液中的碳酸氢根浓度优选为25-40mEq/L。乙酸根碱不是优选的碱。
任选地，碱浓缩物中的碳酸氢钠可以部分用生理上可接受的不同碱代替。适宜代替碳酸氢钠的阴离子部分可以为例如碳酸根、乳酸根、柠檬酸根和乙酸根。因此，用于碱浓缩物的碱可以选自任意碳酸氢根以及任选碳酸根、乳酸根、柠檬酸根和乙酸根的盐形式。以盐形式存在还将有一种或多种选自钠、钾、钙和镁的生理上可接受的阳离子。这些盐和酸为电中性，即正电数和负电数相等。
优选将透析液前体组合物和碱浓缩物混合，以便得到含有优选成分的透析液组合物水、浓度范围在约40-约150(更优选约60-约120)mEq/L的氯化物、浓度范围在约1.5-约4.5(更优选约2-约3)mEq/L的柠檬酸根、总浓度范围在约0.01-约4.0(更优选约0.2-0.5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根、浓度范围在约25-约45mEq/L的碳酸氢根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约45(优选低于约8)g/L的葡萄糖(优选右旋糖)，所述阳离子选自氢、浓度范围在约60-约190(更优选约70-约150)mEq/L的钠、浓度低于约5mEq/L的钾、浓度低于约5mEq/L的钙和浓度低于约2mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI-质量标准设置。当患者同时注入过量钙时，可以典型地使用较高浓度的柠檬酸根。
在本发明的透析液组合物中，将含有柠檬酸根的透析液前体组合物与碱浓缩物组合，以使最终透析液组合物的pH达到5-8.5，优选约7.2-约7.4的生理范围。
另一方面，本发明提供了一种用于血液透析的含水酸浓缩组合物，含有最小量的水、氯化物、柠檬酸根和阳离子，以提供中性(即没有净电荷)组合物，但不含任意的碳酸氢根、乙酸根或乳酸根。水为本文定义的“处理过的水”或者纯度更高的水，氯化物和柠檬酸根各自为USP-级质量或更好(例如试剂级，优选至少99％的纯度)。
含水酸-浓缩物组合物含有浓度在约1000-约7000，优选约2000-约5000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约200，优选约70-约150mEq/L的柠檬酸根、以及生理上可接受的阳离子，其量足以提供中性(即没有净电荷)组合物，其中该组合物的pH低于4，优选为约2-约3之间，更优选约2.2-2.8之间，不含任意的碳酸氢根、乙酸根或乳酸根。
尽管该含水酸浓缩物组合物不含任意的碳酸氢根、乙酸根或乳酸根，但是它仍然有用地被用于透析液加工中。例如，它提供了一种可以加入碱和/或盐的方便的原料溶液。由于它为液体，它被方便地用作使用三物流成比例泵送机制制备透析液的传统透析器中的酸浓缩物。然而，为了获得最终透析液的所需pH，当将碱(例如碳酸氢盐)与含水酸-浓缩组合物混合时应小心。
在相关实施方式中，本发明提供了一种制备透析液的方法，其中将含有水和至少一种碳酸氢根、碳酸根、乙酸根、乳酸根和柠檬酸根且pH大于7的碱性溶液与上述含水酸浓缩物组合物(即pH低于4且含有最小量的氯化物、柠檬酸根和阳离子的酸性溶液，这些阳离子提供电中性组合物，其中该酸性溶液不含任意的碳酸氢根、乙酸根或乳酸根)混合。根据该方法，组合的碱性和酸性溶液的相应量应仔细裁制，以便在透析处理过程的整个时间内达到所需透析液pH。典型地，所需透析液pH为6.8-7.8。
尽管在现有技术中已知有含有柠檬酸的血液透析液组合物(参见Ahmad等人的US5252213)，但是公开的这些组合物为溶于水中提供血液透析液组合物的干颗粒(或其它类似固体形式)。这些组合物提供了血液透析液组合物中所有组分的适当源，在用于血液透析处理之前需要与水组合，并且几乎没有其它成分。因此，每个颗粒既含有血液透析液组合物的酸性组分又含有血液透析液组合物的碱性组分，这样才能确保所得血液透析液的pH。
本发明制备了可用于制备血液透析液或腹膜透析液的含水酸浓缩物。作为目前透析诊所中的实践，将柠檬酸浓缩物与处理过的水和碱浓缩物组合，从而提供透析液组合物。在临床中，典型地含有碳酸氢钠的碱浓缩物的pH可以在很大范围内变化并影响所得透析液pH。因此，当以本发明的方式使用含柠檬酸的酸浓缩物时，为了在整个透析处理过程中使所得透析液的pH保持在预定的生理上可接受的范围内，浓缩物应含有缓冲剂。需要缓冲是由于降低透析液pH的这些柠檬酸可能导致血清钙浓度大大降低。用柠檬酸浓缩物缓冲的这种需要与本领域的实践相背离。
如今使用的大多数透析液是使用乙酸作为酸化剂，从而将最终透析液的pH保持在可接受的生理范围内。如上所述，用于当今大多数血液透析处理的“酸浓缩物”是以液体运输的。浓缩物为液体形式是由于乙酸为液体酸。尽管该溶液比实际用于提纯患者血液的最终透析液浓得多(可能浓45倍)，但是其3/4的重量和体积仍然为水。本发明利用柠檬酸，而不是乙酸作为酸浓缩物中的主要酸性材料。
在含有柠檬酸根的酸浓缩物中，柠檬酸根主要为柠檬酸的形式。将柠檬酸用于透析液的酸浓缩物存在某些分歧。例如，柠檬酸在血液中与自由镁和钙形成柠檬酸盐。事实上，血库利用钙与柠檬酸根的强结合防止捐赠的血液凝固。尽管本发明透析液中所用的柠檬酸的水平仅为达到可测定抗凝所需量的一部分(低于1/4)，但是医学证明，为了使血液中不希望的钙结合最小化，在透析液中尽可能使用最少量的柠檬酸。当将前体透析液稀释45倍制备透析液，并且前体透析液中的柠檬酸根浓度为200-900mEq/L时，前体优选具有升高水平的钙和/或镁，以补偿柠檬酸根将结合血清钙和镁的范围。
在本发明酸浓缩物中的柠檬酸根的量应是使最终透析液pH达到7.2-7.4所需的最小量。我们发现，在酸浓缩物中每升水使用约7g柠檬酸(使浓度等于2.4mEq/L)将使钙结合最小化，并且达到可接受的透析液pH。
然而，在酸浓缩物中使用柠檬酸根，当在临床装置中使用这种透析液时，将引起间断问题。一般在透析过程的后期(经常在治疗的最后1小时)，一些透析机因pH高将发出警报。这种问题应追溯到碱溶液。
碳酸氢盐为大多数碱溶液中的碱性材料。在大多数透析诊所中，由诊所工作人员就在使用前制备该碳酸氢盐溶液。步骤经常可以包括将预定量的碳酸氢钠(典型地1包)倒入一壶中，加入测定量的水并经人工混合(经常是摇动该容器)。任意、一些或所有以下因素可以引起碳酸氢盐的pH偏离所希望的标准水的加入量可能比特定量或多或少，混合可能不足以将所有碳酸氢钠完全溶入溶液中，容器在使用前可能静置了一段时间，或者患者进行长时间的透析治疗。
当仔细测定并适度混合碳酸氢盐时，浓溶液的pH为7.85(±0.05)。但是，事实上诊所工作人员制备的碳酸氢盐浓缩物样品的pH值范围为7.78-8.13。而且，发现刚用于血液透析治疗的残余碳酸氢盐浓缩物的pH为7.9-8.24。我们推测，pH的这种变化，最明显地在“消耗”透析液中观察到的，可能由于以下因素任意之一或其组合·加到碱浓缩物中的水不够，致使碳酸氢盐的所需浓度偏高。
·粉末与水混合不充分，致使一些粉末沉淀，因此在透析治疗后期(此时粉末完全溶解)碳酸氢盐溶液较浓并且pH上升。
·碳酸氢盐浓缩物一直释放二氧化碳，由此导致pH增加缓慢。
一种确保透析治疗过程中防止pH上升到警戒阈值的方法是增加所用酸的量，这将导致酸性更大的透析液。然而，增加柠檬酸的量还将使由此结合的钙的量增加，这种方式必需小心使用。本发明采用的另一方式通过在酸浓缩物中包含缓冲剂，将使因碳酸氢盐浓缩物的pH上升引起的透析液pH增加的影响减轻。
选择乙酸根和/或乳酸根作为本发明的优选缓冲剂。发现这些阴离子每个都天然地存在于透析患者的血液中。由于乙酸钠含有事实上所有目前透析液(由氯化钠和乙酸提供)中存在的相同成分-钠和乙酸根，因此乙酸钠为优选的缓冲剂。
出人意料地，在酸浓缩物中的乙酸钠缓冲剂的量与最终透析液的pH之间没有线性关系。可以预料到，向酸浓缩物中加入增加量的该酸性缓冲剂将导致最终溶液中的pH线性降低。然而，事实不是如此。在窄范围内，乙酸钠导致透析液中的pH明显降低。然而，当碳酸氢盐浓缩物的pH超过8.0时，仅观察到乙酸钠的缓冲作用。当碳酸氢盐浓缩物的pH值越高时，乙酸根的缓冲作用越明显。
在图中示出了这种效果。图表显示了使用pH为8.14的相对高浓度的碳酸氢盐与处理过的水一起和使用2.4mEq/L柠檬酸根并将乙酸钠浓度从0增加到3.5g/L的本发明透析液前体所获得的最终透析液pH。正如图中所示，将乙酸钠的浓度增加到某一点以上，乙酸钠的缓冲作用不再增加，在碳酸氢盐pH的较低值时缓冲作用也不明显。尽管不希望受理论约束，但是以下建议解释了在本发明的酸浓缩物中使用乙酸根的出人意料的效果。
柠檬酸为多元酸。它含有使溶液呈酸性的三个不稳定氢原子。伴随每个氢离子释放，存在一分离平衡
其中，A代表柠檬酸根阴离子。当pH大于7时，几乎所有柠檬酸分离，主要为H+和A3-。
乙酸为一元酸，即它仅有一个不稳定氢原子分散到溶液中，并且仅有一个如下平衡的平衡常数
其中，Ac代表乙酸根阴离子。当将乙酸钠(NaAc)加入水溶液时，它完全溶解为钠离子(Na+)和乙酸根离子(Ac-)。该钠被认为是“旁观”离子它不参与任何平衡。乙酸根(Ac-)阴离子经过水解
缓冲剂为组成经设计以耐pH变化的溶液。可以向缓冲剂加入少量酸或碱，而pH变化非常小。这些叙述意味着缓冲剂既能与H+(还常写成H3O+)又能与OH-离子反应。两类常见的缓冲剂是它们含有(1)弱酸＋这种弱酸的盐，和(2)弱碱＋这种弱碱的盐。一种少见的缓冲剂含有弱酸(例如柠檬酸)和另一种弱酸的盐(例如得自乙酸的乙酸钠)。
就简单水溶液而言，经常可以可获得的数据为基础计算其缓冲作用，这些数据具体地是酸的浓度、盐的浓度、温度和适宜的平衡常数Ki。具有酸浓缩物和本发明的透析液的情况较复杂。通过向透析液中加入钙(Ca)和镁(Mg)引入了其它平衡。这些金属离子与碳酸根、乙酸根和柠檬酸根离子具有其自身的平衡。由于这些平衡中一些不能获得并且它们对透析液制品的pH的影响也不能得到，因此平衡常数Ki不能绝对预测。在该透析液制品中可以使用滴定分析法对溶液pH直接测定。溶液中的主要平衡如下(非穷举)
其中，A代表柠檬酸根阴离子。
其中，Ac代表乙酸根阴离子。
由于A3-类的pH主要在7.0以上，因此不考虑具有较低柠檬酸根离子的钙和镁平衡(HA2-和H2A-)。
如果所有常数和浓度在37℃下都为已知，那么上面等式可以设置成一模型，并且通过计算可以获得pH和缓冲作用。这种情况还受将pH保持在生理范围的要求的限制(特别是当碳酸氢盐浓缩物的pH趋于上升的透析将近结束时)。通常，这种情况可以通过添加较多的(柠檬酸)酸来实现，然而，由于需要将柠檬酸根离子(来自柠檬酸的)的浓度保持得尽可能低，因此排除了这一点。正如下面讨论的，由于钙和镁趋于与柠檬酸根离子组合，从而使血清中的钙和镁水平降低到临床上不能接受的水平，因此这一点又是需要的。申请人通过选择这种缓冲剂找到了这种问题的解决方案。
由于前述需要将柠檬酸根离子的总浓度保持在可接受的低水平，因此在该缓冲剂中不使用柠檬酸钠。由于乙酸根或乳酸根的(1)适宜的缓冲作用，(2)成本、(3)已将(来自乙酸的)乙酸根离子(优选)用于透析液制品并因此不会给透析液的化学过程带来新的变化，因此可以使用乙酸根或乳酸根。
缓冲作用本身证实当不正确混合或混合时间段引起碳酸氢盐的pH升高时，透析液的pH降到生理的非警戒水平。当碳酸氢盐pH适当时，存在缓冲，但是透析液的操作易行。当所用的碳酸氢盐浓缩液的pH＜8.0时，缓冲作用不明显。当使用8.1＜pH＜8.3的碳酸氢盐浓缩液时，缓冲作用明显(见图)。当乙酸钠浓度在0.5-3.0g/l酸浓缩物时缓冲作用特别明显，该范围为本发明酸浓缩物的优选范围。
另一方面，本发明提供了特别适宜腹膜透析(PD)的含柠檬酸根的组合物。这些组合物可以为固体形式或者可以为液体形式，即或者为腹膜透析液前体的干燥成分混合物，或者为本身就是腹膜透析液的不同溶质的溶液。该干燥成分混合物含有最小量的氯化物、柠檬酸根、碳酸氢根和右旋糖，以及一种或多种提供中性(即没有净电荷)组合物的阳离子类。PD组合物的溶液形式含有最小量的水和干燥组合物所需的上述最小量成分。无论为固体还是液体形式，适宜腹膜透析的含柠檬酸根酸组合物应无菌。
本发明的腹膜透析液(即PD透析液)含有水和所述量的以下成分(其量是以mEq/1PD液计)柠檬酸根(0.5-6，优选1.5-4.5，更优选2-3)、氯化物(20-200，优选40-150，更优选60-120)和碳酸氢根(5-100，优选10-70，更优选30-40)。此外，溶液形式的PD组合物含有以g/l溶液形式计浓度为10-100，优选20-80，更优选40-60的葡萄糖。此外，溶液形式的PD组合物含有足量的生理上可接受的阳离子，以中和所有柠檬酸根、氯化物、碳酸氢根以及可能存在于组合物的任意其它阴离子类。正如美国食品和药品管理局批准用于腹膜透析的所有透析液所要求的，该PD溶液透析液无菌。
在一优选实施方式中，溶液形式的PD组合物含有乙酸根和/或乳酸根，其中这两种阴离子的总量以mEq/1PD液计为0.01-10，优选0.1-1，更优选0.25-0.75。PD液中的阳离子类主要是本文前面所列相同浓度范围内的血液透析组合物中的阳离子类。
本发明提供了干燥组合物，它与无菌水组合后将产生上述的PD液透析液。该干燥组合物本身无菌。根据一种方案，这种干燥组合物可以特定成分的g/g柠檬酸根描述。使用这些术语，该干燥组合物含有5-50，优选10-40，更优选20-30的氯化物；1-50，优选5-30，更优选10-20的碳酸氢根以及100-600、优选150-500，更优选200-350的葡萄糖，其中这些值都是g/g柠檬酸根。计算这些量时，柠檬酸根、氯化物和碳酸氢根的分子量分别为189.1g/mol、35.5g/mol和61.0g/mol。其中氯化物和碳酸氢根各带一个电荷，而柠檬酸根带三个电荷。该干燥PD组合物含有足够提供中性(没有净电荷)组合物的阳离子类。此外，所得溶液的pH在生理上可以耐受的范围，优选在6.4-7.6。
根据另一方案，干燥PD组合物的内含物可以存在于该组合物中的特定带电类毫克当量数/组合物中的柠檬酸根的毫克当量描述。以这些术语，干燥组合物含有1-200，优选10-100，更优选30-50mEq的氯化物；以及1-50，优选5-30，更优选10-20mEq的碳酸氢根。此外，该干燥PD组合物含有100-600，优选150-400，更优选200-300的葡萄糖，其中这些值是以g/g柠檬酸根计的。
为了用于腹膜透析，腹膜透析液及其干燥前体都必需无菌。因此，其制备都必需在无菌条件下进行，和/或通过适当杀菌处理使所得组合物无菌。根据一个实施方式，将氯化钠(5.67g)、氯化钙二水合物(0.26g)、氯化镁六水合物(0.10g)、碳酸氢钠(2.94g)、无水柠檬酸(0.15g)、乙酸钠三水合物(0.041g)和右旋糖(42.5g)混合制备该干燥PD组合物，其中所列化学物质都为无菌形式，并且在无菌环境下进行混合步骤。该干燥组合物含有0.15g柠檬酸根、3.6g氯化物、2.1g碳酸氢根和42.5g葡萄糖，以每g柠檬酸根计为24g氯化物、14g碳酸氢根和283g右旋糖，以每毫克当量柠檬酸根计为42mEq氯化物和14.5mEq碳酸氢根。
由于每种阴离子可以生理上可接受且含有感兴趣的阴离子类的任意干燥形式加入组合物中，因此该干燥PD组合物及其制备的腹膜透析液以阴离子类描述。因此，例如“柠檬酸根”可以含有柠檬酸根的任意干燥形式加入干燥组合物。例子有柠檬酸(无水)、柠檬酸一水合物、柠檬酸三钠、柠檬酸二钠盐倍半水合物、柠檬酸一钠盐、柠檬酸三钾盐一水合物等。类似地，碳酸氢根和氯化物都可以与选自钠、钾、镁和钙的阳离子同时加入，并且可以为无水或水合形式。因此，干燥组合物以术语“氯化物”、“柠檬酸根”和“碳酸氢根”描述，而不是特指任意具体的盐或其质子化形式。
氯化物以盐形式存在于干燥组合物中。适宜的氯化物盐包括，但不限于，氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。优选的氯化物盐为氯化钠。
柠檬酸根以酸和/或盐形式存在于干燥组合物中。柠檬酸为柠檬酸根的适宜酸形式。柠檬酸三钠、柠檬酸三钾和柠檬酸钙(即二柠檬酸三钙)都是柠檬酸根的适宜盐形式。柠檬酸根可以为酸/盐混合形式，即同时与一个或多个质子以及一个或多个金属阳离子复合。酸/盐混合形式的柠檬酸根的典型例子包括，但不限于，柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾和柠檬酸氢二钠。优选柠檬酸根为柠檬酸。
碳酸氢根以盐形式存在于干燥组合物中。适宜的碳酸氢盐包括，但不限于，碳酸氢钠和碳酸氢钾。优选的碳酸氢盐为碳酸氢钠。
葡萄糖为目前大多数使用的腹膜透析液中的一种组分，将其加入本发明的腹膜透析液(及其前体)中，以便提供已知葡萄糖对腹膜透析液提供的益处。例如，如上所述，葡萄糖主要用作渗透剂，还认为它减轻腹膜透析时一些不希望的副作用。葡萄糖还可以向经透析处理的受治疗者提供一些营养补充。目前用于腹膜透析液的最典型的葡萄糖异构体为右旋糖，即α-D-葡萄糖。它是商业上公知的物质，并可以水合和无水形式获得。两种形式都可用于本发明的PD组合物中。
尽管该干燥组合物接触时是干的，但是它可以含有一些水。例如，作为干燥PD组合物的适宜成分的上述几种盐和酸一般可以水合形式获得。这些水合形式适宜用于制备本文提供的干燥PD组合物。上述干燥PD组合物的各种成分可从许多供应商获得。例如参见，Sigma-Aldrich(http//www.sail.com)。优选这些成分为美国药典(USP)-级纯度或更高，通常认为其纯度至少约95％。
任选成分可存在于该干燥PD组合物中。适宜的任选成分包括，但不限于，氨基酸。
在无菌条件下将已称重的各种干燥无菌成分简单地混合在一起，易于制备该干燥PD组合物。将混合成分搅拌直至均匀混合，可以容易地实现混合。为了便于运输，并使技术人员更容易地制备干燥组合物的溶液形式，预称重的干燥混合物可以包装在密封包装中。
本发明的透析液干燥粉末技术允许制备粉末透析液。本发明在这方面开发了一种独一无二的腹膜透析液，在一优选实施方式中，它使用柠檬酸作酸化剂，右旋糖浓度超过2.5％，并使用碳酸氢根作为碱性阴离子。其它成分包括水以及氯化物、钠、钾、镁和钙，它们都可以血液透析透析液规定的浓度范围包含其中。由于每次处理所用的透析液的体积仅为血液透析所用量的一小部分，因此腹膜透析液不需要前体(不同于干燥粉末)。仅在使用前制备粉末透析液(即向无菌干PD粉末中加入无菌水)允许使用碳酸氢根作碱性阴离子。通常，由于碳酸氢根与柠檬酸的溶液不能长期稳定地贮藏，因此碳酸氢根不能用于PD。为了克服这种稳定性问题，目前使用的PD组合物典型地含有乳酸根(不同于碳酸氢根)作为碱性阴离子。然而，一些治疗专业机构优选碳酸氢根作为碱性阴离子，并且本发明满足这种要求。
无菌水和干燥成分混合的准确顺序不重要。作为一种选择，可以将无菌水加入上述干燥PD组合物中。作为另一选择，可以提供所需体积的无菌水，并且可以向其中加入PD组合物溶液中各种不同的其它(无菌)成分。典型地，应将最终溶液搅拌或其它形式的搅拌如摇动，从而形成均匀组合物。“透析手则”第2版，Dangirdas，J.T.和Ing T.S.编辑(Little，Brown，Boston，1994)对腹膜透析(以及血液透析)进行了深入探讨。生理效果由于柠檬酸为廉价的生理性酸，因此它被认为是透析液的潜在酸化剂。此外，它在血液中使用具有悠久历史，并且在血液透析中还成功地用于区域抗凝。这些现有用途都是以柠檬酸的钙结合效应为基础的。据经验观察，如果自由钙在血液中的浓度高于某一临界浓度，那么血液将凝固。当将柠檬酸加入血液时，柠檬酸根与自由钙结合并降低其浓度。当自由钙浓度降低至某一点时，血液不再凝固。
在本发明中，柠檬酸在透析液中被用作酸化剂，以降低透析液的pH。然而，在透析液中使用约2.4mEq/L以上的柠檬酸可能导致血清中的钙浓度明显降低，这可能是临床上不希望的。当柠檬酸在透析液中的含量为2.4mEq/L时，血液中柠檬酸根浓度增加通常很小，而不足以对血液的凝固行为产生任何明显的有害影响。事实上，通常在超过已用其正常可能药物‘肝素’达到的患者凝固时间内测不出增加。
肾衰竭患者通常患有慢性酸中毒。它们的肾不能清除身体在正常代谢过程中产生的H+离子。结果，它们的身体使用过量的碳酸氢根缓冲过量的H+离子。由于一直使用碳酸氢根中和酸，当这些患者进行透析处理时，它们具有比正常水平低的碳酸氢根(二氧化碳)。按惯例，使用含有比正常血清中浓度高的碳酸氢根的透析液进行透析处理以校正酸中毒问题。因此，处理过程中，由于一些过量的碳酸氢根扩散到帮助恢复身体总碳酸氢根的血液中，因此血液碳酸氢根增加。常规透析使用碳酸氢根浓度约37mEq/L的透析液，然而这通常不足以保持两次透析之间的正常血液碳酸氢根。因此，当患者进行下一次透析时，血液碳酸氢根再次异常。本发明的缓冲柠檬酸根透析液已显示出一定的重新补充身体碳酸氢根水平的效果，由此有利于治疗慢性酸中毒。
提供以下实施例进行说明，但不限于此。
实施例实施例1酸浓缩制品仔细称重以下量且标示USP级的化学物质262.0g氯化钠(FW58.45)、9.70g氯化钙(二水合物，FW 147.02)、3.40g氯化镁(六水合物，FW203.3)、90.0g右旋糖(FW 180.16)、7.0g柠檬酸(无水，FW192.12)和1.75g乙酸钠(三水合物，FW136.08)。将这些化学物质放入一大的校准烧杯中并将AAMI质量的水加到900ml标记。将该烧杯放在搅拌盘上并使用搅拌棒搅拌这些化学物质和水。搅拌约10分钟之后，这些化学物质完全溶解并且溶液为“透明澄清”。移去搅拌棒并用另外的AAMI质量的水加到烧杯的1升标记“结束”该溶解。再引入搅拌棒，并将该溶液搅拌另外3分钟。
实施例2血液透析将如实施例1制备的溶液烧杯放入准备用于测定(旁路)模式的Fresenius血液透析机中。在这种构思下，该机器以患者进行透析治疗时的相同方式制备透析液。处理过的水供应管线与该机器相连并仔细制备碳酸氢根浓缩物的容器。然后将所有溶液与机器相连并开动机器。
在800ml/分钟的透析流速下使机器运转10分钟，以保证制得的溶液通过机器完全地填充其适宜路径。此外，监测已与透析液流出管线相连的机器的电导计以及其它电导监测器，读数发现处于可接受的范围(1310-1330毫西门子(millisiemens))。通过平均间隔10分钟的间隔抽样排放管流出物测定机器混合的透析液的pH。pH为7.4，它在目标范围7.3-7.4之间。在华盛顿医科大学中心实验室分析流出物样品，证实最终透析液的浓度都在血液透析的可接受范围内。
最后，在获得适当批准之后，将血液透析机生产的透析液前体和所得透析液在临床试验新透析液过程中在真实患者治疗中重复测定。整个试验，甚至进行透析时共持续5小时，没有出现pH警报。
实施例3透析液组合物除碳酸氢钠之外，1升透析液组合物，以mEq/L计含有钠100.3、氯化物104.25、钙2.5、钾1.0、镁0.75、乙酸根0.3、柠檬酸2.4；以g/l计含有右旋糖2.0。该透析液组合物中总化学物质组成(不含碳酸氢钠)为(以g计)NaCl(5.822)、CaCl22H2O(0.139)、KCl(0.074)、MgCl26H2O(0.036)、NaC2H3O2(0.039)、C6H8O7(0.155)和C6H12O6H2O (2)。
如上所述，很显然，尽管为了说明起见本文已描述了本发明的特定实施方式，但是可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变。因此，除了附加的权利要求书之外，本发明不受任意限制。
权利要求
1.用于制备缓冲透析液的前体组合物，所述前体组合物含有浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、缓冲剂、水、浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
2.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂含有选自乙酸根和乳酸根的缓冲阴离子。
3.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂包括选自乙酸根和乳酸根且浓度范围在约0.01-约150mEq/L的缓冲阴离子。
4.用于制备缓冲透析液的前体组合物，所述前体组合物含有水、浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
5.权利要求1-4的前体组合物，含有浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根。
6.权利要求2-5的前体组合物，其中缓冲阴离子为浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根。
7.权利要求2-5的前体组合物，其中缓冲阴离子为浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乳酸根。
8.权利要求1-7的前体组合物，其中生理上可接受的阳离子选自氢、钠、钾、钙、镁及其组合。
9.权利要求1-8的前体组合物，还含有浓度低于约2700g/L且选自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
10.权利要求1-9的前体组合物，其中所述柠檬酸根的形式为柠檬酸及其盐中至少一种，其盐选自柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙和柠檬酸镁；所述缓冲阴离子乙酸根的形式为乙酸及其盐中至少一种，其盐选自乙酸钠、乙酸钠三水合物、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钙一水合物、乙酸镁和乙酸镁四水合物；其中所述缓冲阴离子乳酸根的形式为乳酸及其盐中至少一种，其盐选自乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙和乳酸镁三水合物。
11.权利要求1-10的前体组合物，其中所述水满足或超过高级药疗器械协会(AAMI)对透析液制定的纯度要求，并且所有其它组分至少具有美国药典(USP)-级纯度。
12.权利要求1-11的前体组合物，其在约15-约40℃的温度下具有约1-约6.5的pH。
13.权利要求1-12的前体组合物，其含有浓度范围在约2000-约5000mEq/L的氯化物、浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约2700g/L的葡萄糖，所述阳离子选自氢、浓度范围在约2000-约5000mEq/L的钠、浓度范围低于约250mEq/L的钾、浓度低于约250mEq/L的钙和浓度低于约100mEq/L的镁，其中该组合物至少满足透析液的AAMI标准设置。
14.一种缓冲透析液组合物，其含有处理过的水、浓度范围在约20-约200mEq/L的氯化物、浓度范围在约0.5-约30mEq/L的柠檬酸根、缓冲剂、包括碳酸氢盐的碱、以及至少一种生理上可接受的阳离子。
15.权利要求14的透析液组合物，其中所述缓冲剂含有选自乙酸根和乳酸根且浓度范围在约0.01-约4.5mEq/L的缓冲阴离子。
16.权利要求14-15的透析液组合物，其中所述碱还包括碳酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐中至少一种，其浓度范围在约25-约45mEq/L。
17.权利要求14-16的透析液组合物，其中生理上可接受的阳离子选自氢、钠、钾、钙、镁及其组合。
18.权利要求14-1 7的透析液组合物，还含有浓度低于约45g/L且选自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
19.权利要求14-18的透析液组合物，其中所述水满足或超过AAMI对透析液制定的纯度要求，并且所有其它组分至少具有USP-级纯度。
20.权利要求14-19的透析液组合物，在约25-约40℃的温度下具有约5-约8.5的pH。
21.如权利要求14-20的透析液组合物，其含有浓度范围在约60-约120mEq/L的氯化物、浓度范围在约2-约3mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.2-0.5mEq/L的乙酸根、浓度范围在约25-约45mEq/L的碳酸氢根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约45g/L的葡萄糖，所述阳离子选自氢、浓度范围在约70-约150mEq/L的钠、浓度低于约5mEq/L的钾、浓度低于约5mEq/L的钙和浓度低于约2mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI-质量标准设置。
22.一种形成透析液前体组合物的方法，其包括将处理过的水、氯化物、柠檬酸根、选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子以及至少一种生理上可接受的阳离子混合，从而提供了组合物，它含有浓度范围在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.01-约150mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子。
23.权利要求22的方法，含有浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根。
24.权利要求22的方法，其中缓冲阴离子为浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根。
25.权利要求22的方法，其中缓冲阴离子为浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乳酸根。
26.权利要求22的方法，其中生理上可接受的阳离子选自氢、钠、钾、钙、镁及其组合。
27.权利要求22的方法，还含有浓度低于约2700g/L且选自葡萄糖、聚(葡萄糖)和果糖的糖。
28.权利要求22的方法，其中所述柠檬酸根的形式为柠檬酸或其盐中至少一种，其盐选自柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙和柠檬酸镁。
29.权利要求22的方法，其中所述缓冲阴离子乙酸根的形式为乙酸或其盐中至少一种，其盐选自乙酸钠、乙酸钠三水合物、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钙一水合物、乙酸镁和乙酸镁四水合物。
30.权利要求22的方法，其中所述缓冲阴离子乳酸根的形式为乳酸或其盐中至少一种，其盐选自乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙和乳酸镁三水合物。
31.权利要求22的方法，还包括将该透析液前体组合物与处理过的水混合，其中所述处理果的水满足或超过AAMI对透析液制定的纯度要求，并且所有其它组分至少具有USP-级纯度。
32.权利要求22的方法，含有浓度范围在约2000-约5000mEq/L的氯化物、浓度范围在约70-约150mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.3-约125mEq/L的乙酸根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约2700g/L的葡萄糖，所述阳离子选自氢、浓度范围在约2000-约5000mEq/L的钠、浓度范围低于约250mEq/L的钾、浓度低于约250mEq/L的钙和浓度低于约100mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI质量标准设置。
33.一种形成缓冲透析液组合物的方法，包括将透析液前体组合物与含碳酸氢盐的水溶液混合，所述透析液前体组合物含有处理过的水、氯化物、柠檬酸根、选自乙酸根和乳酸根的至少一种缓冲阴离子以及至少一种生理上可接受的阳离子，从而提供了透析液组合物，它含有浓度范围在约44-约143mEq/L的氯化物、浓度范围在约1.5-约30mEq/L的柠檬酸根、以及浓度范围在约0.01-约3.6mEq/L的选自乙酸根和/或乳酸根的至少一种缓冲阴离子。
34.权利要求33的方法，其中所述含碳酸氢盐的溶液还包括选自碳酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐中的碱，其浓度范围在约25-约45mEq/L。
35.权利要求33的方法，其中生理上可接受的阳离子选自氢、钠、钾、钙、镁及其组合。
36.权利要求33的方法，还含有浓度低于约45g/L且选自右旋糖、icodextrin和果糖的糖。
37.权利要求33的方法，其中所述透析液组合物含有浓度范围在约44-约143mEq/L的氯化物、浓度范围在约1.5-约4.5mEq/L的柠檬酸根、浓度范围在约0.01-约3.6mEq/L的缓冲阴离子乙酸根、浓度范围在约25-约45mEq/L的碳酸氢根、至少一种生理上可接受的阳离子以及浓度低于约45g/L的葡萄糖，所述阳离子选自氢、浓度范围在约69-约188mEq/L的钠、浓度低于约5mEq/L的钾、浓度低于约5mEq/L的钙和浓度低于约2mEq/L的镁，其中该组合物满足或超过透析液的AAMI-质量标准设置。
38.根据权利要求22的方法制备的组合物。
39.根据权利要求33的方法制备的组合物。
40.一种含水酸浓缩物组合物，其含有水、浓度在约1000-约7000mEq/L的氯化物、浓度范围在约20-约900mEq/L的柠檬酸根、以及生理上可接受的阳离子，其量足以提供中性组合物，其中该组合物的pH低于4，不含任意乙酸根、碳酸氢根或乳酸根。
41.一种腹膜透析液组合物，其含有无菌水、浓度范围在约0.5-约6mEq/L的柠檬酸根、浓度在约20-约200mEq/L的氯化物、浓度在约5-100mEq/L的碳酸氢根，以保证所有含有碳酸根类为碳酸氢根形式，浓度在约10-100mEq/L的葡萄糖、以及生理上可接受的阳离子，其量足够中和所有柠檬酸根、氯化物、碳酸氢根和可能存在于该组合物中的任意其它阴离子类。
42.一种进行透析的方法，包括将第一溶液与第二溶液混合形成透析液，用该透析液进行血液透析，所述第一溶液含有柠檬酸盐、缓冲剂和水，第二溶液含有碳酸氢盐和水。
全文摘要
本发明提供了酸浓缩物,和由其制备的透析液组合物,该酸浓缩物含有柠檬酸和有效量的选自乙酸根和/或乳酸根的缓冲剂。该缓冲剂使得生理上可接受量的柠檬酸根保持透析液所需的pH。
文档编号A61K33/14GK1328467SQ99813565
公开日2001年12月26日 申请日期1999年10月19日 优先权日1998年10月20日
发明者R·卡兰, W·A·范沙尔科维克 申请人:高级肾脏技术公司