专利名称：与Ⅰ族或Ⅱ族金属盐络合制造多晶型Ⅰ型和Ⅱ型非那甾胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及非那甾胺(finasteride，也称为“非那雄胺”)，它是一种具有睾甾酮5-α-还原酶抑制剂的药物活性的4-氮杂-甾类化合物，用于治疗前列腺癌。更具体说，本发明涉及一种特殊多晶型的非那甾胺的制备方法。
在化学上，非那甾胺是具有如下化学结构式的(5α，17β)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-雄甾-1-烯-17-甲酰胺 据报道，此化合物具有抑制睾甾酮5-α-还原酶活性的活性，此酶在人体中会将睾甾酮还原为二氢睾甾酮，即DHT，致使前列腺肥大，因此造成恶性病变，即前列腺癌。所以非那甾胺制剂作为缓解前列腺癌的药物。
非那甾胺可以以两种不同的多晶型存在，即I型和II型，它们的晶体的结构上互不相同。通过控制结晶条件可以制备不同的多晶型。I型多晶的非那甾胺是常用的形式，而且是作为非那甾胺药物制剂PROSCAR的活性成分在市场上销售的形式。按照Dolling等人的加拿大专利申请2,103,107(相当于欧洲专利申请0,599,376)，非那甾胺的I型多晶的特征在于，其粉末X射线粉末衍射图案的d间隔(d-spacing)为6.44、5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59和3.14。按照同一个加拿大专利，非那甾胺的II型多晶的特征在于，其粉末X射线粉末衍射图案的d间隔为14.09、10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.90、3.60和3.25。
在美国专利4,377,584中叙述了非那甾胺的制备方法，在美国专利4,760,071中做了进一步的叙述。另外一些有关非那甾胺制备的专利包括加拿大专利申请2,029,859、美国专利5,084,574和5,116,983，以及加拿大专利申请2,049,882和2,049,881。所有这些专利都公开了将最终的中间体转化为非那甾胺的方法，然后将其提纯和分离成为晶状固体。虽然在这些先有技术内没有专门提到非那甾胺的多晶型，使用这些方法得到的晶状固体的非那甾胺必定是已知的这两种晶型中的一种，或者是这两种的混合物。
前面提到的在1994年5月20日公布的Dolling等人的加拿大专利2,103,107叙述了非那甾胺的制备方法及其特殊的多晶型I和多晶型II。此专利还特别公开了可以从在有机溶剂和任选的水中的非那甾胺混合物制备多晶型I的非那甾胺，其中在混合物中有机溶剂和水的量足够使超量的和比混合物中其他非那甾胺的溶解度更低的不溶解形式(I型)的非那甾胺溶解。此专利还公开了，可以在水和有机溶剂中加热多晶型II的非那甾胺到至少25℃并持续足够的时间使其转化来制备多晶型I型的非那甾胺。同一个参考文献还公开，可以通过在有机溶剂和水中的非那甾胺混合物的结晶来制备多晶型II型的非那甾胺，其中混合物中有机溶剂和水的量要足以使过量的溶解形式的非那甾胺和比混合物中其他形式非那甾胺的溶解度更低的可溶形式的非那甾胺发生溶解，然后回收固体并从中除去溶剂，或者将多晶型I型的非那甾胺加热到至少150℃并持续足够时间，以完成此转化。
在英国专利2,094,795、美国专利4,452,994和美国专利4,529,811中都叙述了在非羟基溶剂中用I族和II族金属盐处理沉淀出金属盐络合物的方法来提纯有机化合物。提出一个假设就是，在离子半径很小的I族和II族金属阳离子和离子半径大得多的所选阴离子之间的晶格能倾向于促进将有机化合物包含在晶格中，此时这些化合物能够帮助小的阳离子溶剂化，但实际上对络合物分子来说，并不能可靠地预言此络合物的形成，必须通过实验来证实。
本发明的一个目的是提供一种制药方面需要的多晶型I型的非那甾胺的新制备方法。
本发明的另一个目的是提供用来制备多晶型I型非那甾胺和在制备非那甾胺的其他方面使用的新型中间体。
按照本发明的一个方面，提供多晶型I型非那甾胺的制备方法，此方法包括在非羟基溶剂存在下制备非那甾胺-I族或II族金属盐的络合物、向其中加入酸化的水使络合物离解，以及回收如此形成的I型非那甾胺晶体。
按照本发明的第二方面，提供非那甾胺和I族或II族金属盐的化学络合物，向其中加入酸化的水，使所述络合物离解，得到水不溶的多晶型I型非那甾胺。
按照本发明的再一个方面，提供非那甾胺和I族或II族金属盐的化学络合物的制备方法，此方法包括将粗的非那甾胺溶解于化学惰性的非羟基有机溶剂中，并在如此形成的溶液中加入I族或II族金属盐。
通过X射线粉末衍射发现，用本发明方法形成的非那甾胺-金属盐络合物是近于无定形的固体。在这些无定形的固体中，既没有I型非那甾胺的光谱谱线，也没有II型非那甾胺的光谱谱线。当按照本发明的方法，通过在其中加入酸化水使此络合物离解时，金属盐是溶解的，得到的固体在过滤时意外而非预期地转化成I型的非那甾胺。当然络合物前体和任何原先作为杂质而存在的任何非那甾胺溶剂化物都不显示出多晶型的结晶形式。
本发明的另一个方面是从非那甾胺在非羟基有机溶剂中的溶液里分离出基本纯的多晶型I型非那甾胺的方法，该方法包括在所述溶液中加入I族或II族金属盐，形成其与非那甾胺的稍溶的络合物，通过过滤分离此非那甾胺络合物和在其中加入酸化水，使络合物分解，形成基本纯的可分离的I型非那甾胺。
在此无定形固体络合物中加入酸化水，比如含有大约10vol％醋酸的水，通过将金属盐溶解于水溶液中而除去该金属盐，并且催化完全不溶的非那甾胺组分的转化为基本为纯条件的多晶型I型的非那甾胺，可以将其过滤、洗涤和干燥。
在本发明中优选使用的I族或II族金属盐是锂盐和钙盐，最优选的是带有比较大的阴离子的锂盐，比如溴化物、碘化物、四氟硼酸盐、高氯酸盐、六氟磷酸盐等。特别优选的是溴化锂。
在按照本发明制备非那甾胺-金属络合物时，将以任何形式存在的非那甾胺，比如混合多晶型的、与有机溶剂组成溶剂化物的或者在非羟基非活性有机溶剂的溶液的非纯形式，溶解于不含能与非那甾胺发生反应的可络合官能团的非羟基有机溶剂。在一个特别优选的实施方案中，非那甾胺的溶液是由化学合成非那甾胺时的反应混合物进行处理而得到的非那甾胺溶液，比如通过(5α，17β)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-睾甾烷-17甲酰胺与二氯二氰基醌和二(三甲基甲硅基)三氟乙酰胺在非羟基惰性有机溶剂中的溶液进行的反应。在此溶液中加入金属盐，微溶的非那甾胺-金属盐络合物就沉淀出来。此非那甾胺-金属盐络合物可以任选通过加热或不加热进行干燥。适当的溶剂包括己烷和其他脂肪族和脂环族、芳香族的烃类，比如苯、甲苯、二甲苯、卤代脂肪族烃类，比如二氯甲烷和其他卤代烃、醚类如二乙醚、二异丙基醚和甲基叔丁基醚，以及酮类如甲基异丁基酮，以及两种或几种互容的这些溶剂的混合物。溶剂的用量并不重要。
可以在所选的溶剂仍然是液体的任何适当的温度下制备此非那甾胺-金属盐络合物。选择的温度也是不重要的。室温是适当的和方便的。与此类似，非那甾胺和金属盐的化学当量也是不重要的，虽然在接近等化学当量时是经济的，而且避免浪费试剂。
在有机溶剂的溶液中存在有少量、能够催化量的水或低级(C1～C6)烷醇有利于形成络合物。这具有增加络合物形成速度的效果。应该选择的催化量，使得适合于发挥催化和加速的效果，但不足以明显地与金属盐竞争或者明显地提高络合物的低溶解度。不高于大约1％的水或低级烷醇是合适的。
下面的具体实施例说明本发明。实施例1—制备非那甾胺-溴化锂络合物在一个装有磁力搅拌器和惰性气体氮气的100mL r.b.烧杯中称量3.71gm的非那甾胺。加入二氯甲烷(20mL)，搅动浆液使此物质溶解。在浅黄色的溶液里加入0.87g无水溴化锂。用5mL二氯甲烷将此固体冲洗到反应液中。搅拌此浆液。在1min内从一次性滴管中加入一滴正丙醇。在惰性气体氮气下隔绝水分搅拌此浆液过夜。在布氏漏斗中过滤此浆液，并用10mL二氯甲烷洗涤烧瓶和固体。在50℃下真空干燥固体后，称量此固体络合物为4.17g。二氯甲烷溶液中含有0.35g不挥发残留物。实施例2—制备I型非那甾胺在一个装有磁力搅拌器和固定氮气吹扫的25mL r.b.烧瓶中放入0.53g非那甾胺-溴化锂络合物。在其中加入10mL的9∶1 v/v的水/醋酸，在50℃下搅拌此浆液2hr。将浆液冷却到20～25℃并过滤。用水洗涤在过滤器上的固体，在40～45℃下真空干燥。称量固体重0.37g。
按照此实施例2在三次个别的实验中制备三个不同的非那甾胺试样，用X射线粉末衍射分析，后面单一的附图
显示出这三个X射线粉末衍射图样。它们彼此是相同的，表明此产物是I型的非那甾胺。由差热扫描热量计得到进一步的确认，证明此产物是I型非那甾胺。
权利要求
1.一种制备多晶型I型非那甾胺的方法，该方法包括在非羟基溶剂存在下制备非那甾胺-I族或II族金属盐络合物，向其中加入酸化水将此络合物离解，以及回收形成的I型非那甾胺晶体。
2.如权利要求1的方法，其中该络合物的金属盐是具有比较大阴离子的锂盐。
3.如权利要求2的方法，其中的锂盐是溴化锂。
4.如权利要求1、2或3的方法，其中该酸化水是水-醋酸混合物。
5.如权利要求1的方法，其中的非羟基溶剂是脂肪族烃类、脂环族烃类、卤代脂肪族烃类、芳香族烃类、醚类、酮类或者两种或几种相容的这些溶剂的混合物。
6.如权利要求5的方法，其中的溶剂是二氯甲烷。
7.一种非那甾胺和I族或II族金属盐的化学络合物，所述络合物在向其中加入酸化水时离解，产生水不溶的多晶型I型非那甾胺。
8.如权利要求7的络合物，其中的金属盐是带有比较大阴离子的锂盐。
9.如权利要求8的络合物，其中的金属盐是溴化锂。
10.一种制备非那甾胺和I族或II族金属盐的化学络合物的方法，该方法包括在化学惰性非羟基有机溶剂中溶解粗非那甾胺以及在形成的溶液中加入I族或II族金属盐。
11.如权利要求10的方法，其中的盐是带有比较大阴离子的锂盐。
12.如权利要求11的方法，其中的盐是溴化锂。
13.如权利要求10、11或12的方法，由反应介质中催化量的水或者低级(C1～C6)烷醇催化。
14.一种由非那甾胺在非羟基有机溶剂中的溶液分离基本纯的I型非那甾胺的方法，该方法包括在所述溶液中加入I族或II族金属盐，形成其与非那甾胺的微溶络合物；过滤分离非那甾胺的络合物；以及在其中加入酸化水以分解络合物，形成基本纯的、可分离的多晶型I型非那甾胺。
15.如权利要求14的方法，其中的盐是带有比较大阴离子的锂盐。
16.如权利要求15的方法，其中的盐是溴化锂。
17.如权利要求14、15或16的方法，其中在催化量的水或者低级(C1～C6)烷醇存在下形成不溶的络合物。
全文摘要
本发明公开了一种而制备多晶型的(I)型非那甾胺的方法,其包括首先形成非那甾胺与(I)族或(II)族金属盐,比如溴化锂的基本不溶络合物,然后通过用水溶解掉此盐组分使该络合物离解,从而得到基本纯的(I)型多晶型非那甾胺结晶。
文档编号A61P35/00GK1379784SQ99816983
公开日2002年11月13日 申请日期1999年11月1日 优先权日1999年11月1日
发明者C·斯利蒙 申请人:多坎化学有限公司