氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物新用途技术领域，涉及氯化锂的药物用途，具体涉及氯化锂在治 疗假体周围骨溶解药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 人工关节置换术（Total joint arthroplasty, TJA)是公认的治疗各种终末期关 节疾病的有效方法。据统计，全球每年施行TJA的患者约为180?200万例，而我国大陆仅 6万例左右。以台湾地区为参照，大陆潜在的人工关节置换患者约为174万。尽管人工关节 置换术早期效果良好，但随着置换病例数的增加和时间的延长，假体后期松动问题日益突 出。在假体置换15?20年后，10?15%的假体将失效。引起假体失效的主要原因是假体 松动，而人工假体长期磨损产生微小颗粒引起的假体周围骨溶解是导致假体松动的最重要 因素。近年来，众多学者对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解形成的病理过程进行了大量的基 础和临床研究，但其确切发生机制至今仍未完全清楚。
[0003] 假体周围骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis, ΡΡ0)是多因素作用的复杂病 变，其中磨损颗粒引起的炎症反应、破骨细胞性骨吸收增强和成骨细胞性骨形成减少是其 显著特征。迄今为止，人工关节假体周围骨溶解尚无有效的预防手段，唯一的治疗方法是晚 期的翻修手术。但翻修手术相对于初次手术，手术操作更加困难，术后假体使用寿命更短， 术后病人康复时间更长，医疗费用也更高。有学者采用破骨细胞的抑制药物二膦酸盐或肿 瘤坏死因子-α的抑制剂伊那西普来预防和治疗假体周围骨溶解，但临床效果均不理想。 由于磨损颗粒诱导的假体周围骨溶解是多因素、多种机制综合作用的结果，因而防治的关 键在于能够同时针对不同的机制逆转其发生和发展的过程。现阶段亟需一种能够控制人工 假体置换术后磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的治疗手段来减轻骨溶解的影响。
[0004] 氯化锂（Lithium chloride),分子式为 LiCl,分子量为 42. 39，CAS No. 7447-41-8,是一种经典的情绪稳定剂，用于双相情感障碍和其他精神疾病的临床治疗已有 50年的历史。近几年动物实验研究表明LiCl对慢性青光眼、急性肝损伤、缺血再灌注心 肌损伤、缺血再灌注脊髓损伤、肝癌、卵巢癌、骨质疏松等均有治疗作用。研究证实LiCl的 生物学作用主要是通过多种途径抑制GSK-30实现的。此外，锂离子还可以调节STAT3、 β -catenin、P53和NF- κ B等信号通路发挥生物学作用。
[0005] 目前，对于TJA术后磨损颗粒引起的ΡΡ0,还缺乏有效的药物治疗，也没有LiCl对 PPO进行治疗的报道，本发明由此而来。
【发明内容】
[0006] 要解决的技术问题：本发明的目的在于提供一种氯化锂的新药物用途，特别是治 疗TJA后PPO的药物用途，为预防和治疗假体周围骨溶解提供了一种新途径。
[0007] 技术方案：针对上述问题，本发明公开了氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的 用途，所述的假体周围骨溶解为人工关节置换术后发生的假体周围骨溶解。
[0008] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物包含药 学上有效剂量的氯化锂和药学上可接受的载体。
[0009] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物为片剂、 胶囊或缓释剂。
[0010] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物用于静 脉注射。
[0011] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，将氯化锂制备成适 用于胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。
[0012] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，将氯化锂制备成适 用于胃肠道的药物制剂，其制剂形式为常规片剂或胶囊剂或控释、缓释制剂。
[0013] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物制剂中， 氯化锂在制剂中的含量为lwt%?99wt%。
[0014] 进一步优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的氯化 锂的药物制剂中，氯化锂在制剂中的含量为l〇wt%?90wt%。
[0015] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物制剂的 制备方法为将氯化锂直接做成制剂，或将氯化锂和辅料混合后按照本领域常规的方式进行 包装后与其它辅料混合制成制剂。
[0016] 优选的，所述的氯化锂在治疗假体周围骨溶解药物中的用途，所述的药物的给药 剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同进行变化，但以保证该药物组合物在 哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
[0017] 有益效果：本发明通过动物实验证实氯化锂对TJA后磨损颗粒诱导的骨溶解有显 著的抑制效果，可以用来改善TJA后的假体周围骨溶解。具体的，动物实验证实LiCl能够激 活 pSer9-GSK-3 β 和 β -catenin，促进 OPG 的释放，减少 RANKUTNF- α 和 IL-I β 的表达， 同时减轻了骨溶解的程度。其具体机制可能为pSer9-GSK-3i3在TJA后骨溶解局部表达减 少，β-catenin信号通路被抑制，应用LiCl治疗后，pSer9-GSK_3 0表达增加，β-catenin 信号通路被活化，骨溶解减轻。
[0018] 该动物实验证实氯化锂对人工假体置换术后假体周围骨溶解有一定的防治作用， 可使磨损颗粒诱导的炎症性破骨细胞活化得到抑制，可作为人工假体置换术后假体周围骨 溶解的药物干预的一种新手段。
[0019] 相对于现有技术中的方案，本发明的优点是： 氯化锂作为临床用药，已被证明毒性小、安全；本发明采用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶 解模型，通过对小鼠颅骨进行μ CT三维重建分析，并应用H&E染色、TRAP染色、定量逆转录 聚合酶链式反应（RT-PCR)、ELISA和免疫组织化学染色等方法证实氯化锂对TJA术后PPO 的影响，从而提供了一种新的防治TJA后假体周围骨溶解的手段。
[0020]
【附图说明】
[0021] 图1为micro-CT扫描各实验组小鼠颅骨的二维图像（A)和各实验组小鼠颅骨骨 密度（BMD )、骨体积（BV)、骨体积分数（BV/TV)的检测值（B )。
[0022] 图2为各实验组小鼠颅骨H&E染色结果（A)和各实验组小鼠颅骨厚度（BT)、颅骨 骨溶解面积（ESR)的检测值（B&C)。
[0023] 图3为各实验组小鼠颅骨TRAP染色结果（A)和各实验组小鼠颅骨TRAP染色阳性 细胞计数（B)及Ocs/BS结果（C)。
[0024] 图4为各实验组破骨细胞活化关键基因 TRAP、CTR、CK和OSCAR的RT-PCR检测结 果。
[0025] 图5为各实验组GSK-3 β，pSer9-GSK-3 β，β -catenin免疫组织化学检测结果和 各实验组阳性细胞计数结果。
[0026] 图6为各实验组新鲜颅骨体外培养ELISA检测结果。
[0027]
【具体实施方式】
[0028] 一、材料与方法 1、材料 1. 1试剂及实验设备 1. 1. 1主要药品及试剂 氯化锂（Lithium chloride, LiCl), TRAP染色试剂盒，乙二胺四乙酸（EDTA)，购自 Sigma,美国；多聚甲醒、PBS、DAB显色剂、苏木素、伊红、无水乙醇、蒸馈水、10%水合氯 醒。RT-PCR试剂盒，购自Invitrogen,美国；钛颗粒（titanium particle, Ti)购自美国 Johnson Matthey chemicals 公司(catalog #00681; Ward Hill, Massachusetts )； RANKL、0PG、TNF-a、IL-I β酶联免疫吸附试验检测试剂盒，购自Biosource ;GSK-33、 pSer9_GSK_3i3 和 β-catenin 抗体购自 Abeam，美国。
[0029] I. L 2主要仪器 μ CT (SkyScan 1176,比利时)、石蜡切片机（Leica 2135,德国）、烤片机（Leica 1120， 德国)、石蜡包埋机（BMJ- II，中国，常州)、Axiovert 40C光学显微镜（Zeiss，德国)、酶标仪 (Biotec，美国)、手术器械一套。
[0030] 1. 2实验动物 健康C57BL/J6小鼠84只，雄性，体重19?22g，8?10周龄，清洁级，由苏州大学动物 实验中心提供。喂养条件如下：7只1笼，室温18?20°C，湿度50?60%，通风良好，自由摄 食进水。所有程序是根据动物护理委员会和美国国立卫生院的关怀和使用动物指南进行。
[0