加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0074] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，氯化轴，甘露醇，揽拌溶解；
[0075] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分揽拌分散；
[007引 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[0077] 5)加入5 %氨氧化轴溶液或10 %稀盐酸溶液调节体系抑至5~6 ;
[007引 6)定容；
[0079] 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0080] 实施例4处方及工艺
[0081] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 卡波姆 oT^ 依地酸二袖 oTTo 甘露醇 r〇〇 泰洛沙泊 n 苯扎氯镇 0.001 注射用水 加至lOOmL
[0082] 制备工艺：
[0083] 1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。继续 加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0084] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，甘露醇，揽拌溶解；
[0085] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入卡波姆粉末，充分揽拌分散；
[008引 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[0087] 5)加入5 %氨氧化轴溶液或10 %稀盐酸溶液调节体系抑至5~6 ;
[008引 6)定容；
[0089] 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0090] 实施例5处方及工艺
[0091] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 马来酸睡吗洛尔节 聚卡波非AA-1 〇0 依地酸二袖 〇0 氯化袖 ^ 甘露醇 r〇〇 泰洛沙泊 〇 苯扎氯镇 0. 002 注射用水 加至lOOmL
[009引制备工艺：
[0093] 1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。继续 加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0094] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，氯化轴，甘露醇，揽拌溶解；
[0095] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分揽拌分散；
[009引 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[0097] W加入5 %氨氧化轴溶液调节体系pH至5~6 ;
[0098] 6)定容；
[0099] 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0100] 实施例6处方及工艺
[0101] 物料名称 I处方比例（％) 他氣前列素 0.0015 布林佐胺 r〇 聚卡波非AA-1 〇7^ 依地酸二袖 〇0 甘露醇 0. 5 泰洛沙泊 n 苯扎氯镇 |〇. 002 注射用水 加至lOOmL
[0102] 制备工艺：
[0103] 1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯馈，配制量5%注射用水，4(TC下揽拌溶解。继续 加入45%配制量注射用水4(TC下揽拌溶解；
[0104] 2)称取10%配制量注射用水，加入依地酸二轴，甘露醇，揽拌溶解；
[0105] 3)称取30%配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分揽拌分散；
[0106] 4)将1)和。液体加入至如中，揽拌分散；
[0107] 5)加入5%氨氧化轴溶液调节体系抑至5~6 ;
[010引 6)定容；
[0109] 7)将6)液体放入高压灭菌锅中，12rC灭菌lOmin。
[0110] 实施例7对比处方
[0111] 物料名称 I处方比例（％ ) 他氣前列素 0.0015 甘油 2.00 二水合憐酸二氨袖~oT^ 吐温80 ^ 苯扎氯镇 0.001 注射用水 加至100
[011引实施例8质量检测
[0113] 分别取实施例1~4中制备的他氣前列素滴眼液进行下列项目的质量检测试验， 实验方法及质量标准如下，结果如表1。
[0114] 1)粘度实验方法；取本品，采用化ookfield 5XLVDVII+转子型旋转式黏度计测 定，转子型号为S63,转速为每分钟50转，照黏度测定法测定，应为1000~5000CPS。
[0115] 2)渗透压实验方法；精密称定本品适量（相当于与渗透压校正用标准液相同的体 积，供试品密度W 1. Olg/mL计），依法测定（中国药典2010年版二部附录IX G)，毫渗透压 摩尔浓度应为255~320m0smol/kg。
[0116] 3)抑测定；取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录VI H)，抑值应为 6. 0 ~7. 0。
[0117] 4)无菌；取本品，照无菌检查法（中国药典2010年版二部附录XI H)中的直接接 种法，每支取ImL，分别接种于lOOmL含4%吐温80的硫己醇酸盐流体培养基中；每支另取 ImL，分别接种于lOOmL含4%吐温80的大豆酪蛋白液体培养基中，应符合规定。
[0118] 5)装量；取本品5支，依法测定（中国药典2010年版二部附录X G重量法），应 符合规定（供试品密度W 1. Olg/mL计）
[0119] 6)其他；除另有规定外，应符合滴眼剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版 二部附录IG)。
[0120] 7)总杂（稳定性）实验方法；他氣前列素滴眼液；他氣前列酸限度0. 2% ;5, 6-反 式异构体限度0.5%，总杂限度1.0%。
[0121] 8)防腐剂含量测定；苯扎氯馈照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。按外标法W苯扎氯馈C12和C14同系物峰面积之和的平均值计算供试品中苯扎氯 馈的含量，含苯扎氯馈应为其标示量的80. 0%~120. 0% (标示量W每Ig供试品中含苯扎 氯馈1. Omg计）。
[012引 9)含量；依法测定，主药含量应为标示量的90%~110%。
[0123] 表1.质量检测结果
[0124] ~mm~I实施例1 I实施例2 实施例3 实施例4 可接受标准 供试品溶液主峰保留时问 鉴别 供试品溶液主峰保留时间与对照品溶液主峰保留时间一致与对照品溶液主峰巧留时 间-致 P扫值 5^ 視 5J6 5^ 5.0-7.0 本品每mL含苯扎氯按应 苯扎氯较（％) 99.6 94.8 >^8.6 99.9 _ 为其标示最的80%-120% 粘度（巧S) 20^ iul 1000-5000cps 後透压 289 )70 280 295 255-320 mOSmol/kg mOSmol/kg) 他氣前列素 本品含他氣前列塞应为标 98.7 99.9 98 7 100.5 含量（％) 示量的 90.0〇/〇~110.0% 他氣前列素：他氣前列酸限 有关物质 符合规定 度0.2%; 5,6-巧式异构体限 度化5%,总杂限巧1.0% 每瓶装量不低于标示量的 装量 符合规定 93%，平均装量不低于标示 装量 不得检出金属谓.玻璃屑， 可化异物 符合规定 纤维，色块等明显曰r见异物 无閣 符合规定 应符含规定
[0125] 实施例9体外释放
[0126] 分别取实施例1~4和实施例7中的对比例进行滴眼液进行体外释放度考察，测 试方法如下，体外释放曲线见图1。
[0127] 体外释放度实验方法：
[012引溶出介质：人工巧液（氯化轴0. 67%，碳酸氨轴0. 2%，二水氯化巧0. 008% )
[0129] 介质体积；250血，转速；150巧m,介质温度；37±0. 5°C
[0130] 取样时间点；15min、30min、45min、60min、90min
[0131] 取液补液体积；5血
[0132] 装置；改良小杯法（小杯+转蓝）
[0133] 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
【发明内容】
、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明 技术。本领域技术人员可W借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明 内。
【主权项】
1. 一种含有他氟前列素的滴眼液，包含他氟前列素和亲水性聚合物，其中亲水性聚合 物选自聚卡波菲或卡波姆，所述的亲水性聚合物的含量为0. 4~1.0 % (w/w)。
2. 根据权利要求1的滴眼液，按照重量百分数计算，还包含渗透压调节剂0. 05~
1. 〇%、缓冲剂0~0. 6%、生物粘附剂0. 05~0. 50%、防腐剂0. 001~0. 005%、增溶剂 0. 01~0. 2%、其余为注射用水。
3. 根据权利要求1的滴眼液，还可以进一步包含第二种活性成分，所述的第二种活性 成分是马来酸噻吗洛尔或布林佐胺。
4. 根据权利要求1的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0. 0015 %、聚卡 波菲AA-KX 80 %、依地酸二钠 (λ 10 %、氯化钠 (λ 55 %、甘露醇(λ 80 %、泊洛沙姆(λ 1 %、苯扎 氯铵0. 01 %、其余为注射用水。
5. 根据权利要求1的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0. 0015 %、聚卡 波菲AA-KX 90%、依地酸二钠 (λ 10%、氯化钠 (λ 45%、甘露醇L 00%、柠檬酸(λ 20%、柠檬 酸钠0. 20%、泊洛沙姆0. 1% %、苯扎氯铵0. 003%、其余为注射用水。
6. 根据权利要求1的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0. 0015 %、聚卡 波菲ΑΑ-10. 80 %、依地酸二钠0. 10 %、氯化钠0. 5 %、甘露醇0. 5 %、泰洛沙泊0. 3 %、苯扎氯 铵0. 001 %、其余为注射用水。
7. 根据权利要求1的滴眼液，包含他氟前列素0. 0015%、卡波姆0. 50%、依地酸二钠 0. 10%、甘露醇1. 00%、泰洛沙泊0. 2%、苯扎氯铵0. 003%、其余为注射用水。
8. 根据权利要求1或2的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0. 0015%、 马来酸噻吗洛尔0. 5 %、聚卡波非0.80 %、依地酸二钠0. 10 %、氯化钠0. 5 %、甘露醇 1. 00%、泰洛沙泊0. 3%、苯扎氯铵0. 002%、其余为注射用水。
9. 根据权利要求1或2的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0. 0015%、 布林佐胺1. 〇 %、聚卡波非〇. 90 %、依地酸二钠0. 10 %、甘露醇0. 5 %、泰洛沙泊0. 2 %、苯扎 氯铵0. 002%、其余为注射用水。
10. 制备如权利要求1-9任一的滴眼液的方法，包括以下步骤： 1) 将活性成分和生物粘附剂，防腐剂加入配制量5%注射用水，40°C下搅拌溶解，继续 加入45%配制量注射用水40°C下搅拌溶解； 2) 称取10%配制量注射用水，加入其他的辅料，搅拌溶解； 3) 称取30%配制量注射用水，加入亲水性聚合物，充分搅拌分散； 4) 将步骤1)和2)中的液体加入至3)中，搅拌分散； 5) 加入5 %氢氧化钠溶液或10 %稀盐酸溶液调节体系pH至5~6 ; 6) 定容； 7) 将6)液体放入高压灭菌锅中，121°C灭菌lOmin。
【专利摘要】本发明提供了一种含有他氟前列素的滴眼液，包含他氟前列素和亲水性聚合物，其中亲水性聚合物选自聚卡波菲或卡波姆，且亲水性聚合物的含量为0.4～1.0％。本发明的滴眼液可形成的药库具有缓慢释放药物的作用，避免药物的快速消除，提高生物利用度；所述滴眼液的制备方法简单易行，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P27-06, A61K31-216, A61K9-08
【公开号】CN104622798
【申请号】CN201410736197
【发明人】赵玉姣
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2014年12月5日