一种地黄饮子颗粒的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种地黄饮子颗粒。
【背景技术】
[0002] 地黄饮子出自《宣明论方》，由生地三两，巴戟天、山茱萸、肉苁蓉、石斛、炮附子、 茯苳、石菖蒲、远志、肉桂、麦门冬各一两，五味子五钱，为末，每服三钱，加生姜、大赛、薄荷， 水煎服。功能补肾益精，滋心开窍。治中风失语，两足萎弱，也用于脑动脉硬化，中风后遗症 等肾阴肾阳两虚者。
[0003] 该方多直接抓取后，自行水煎服用，服用不方便，且煎煮用水量较少，时间较短，不 能充分利用其中有效成分。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种方便服用的地黄饮子 颗粒剂。
[0005] 为了达到上述目的，本发明提供了一种地黄饮子颗粒，采用以下重量配比的原料 制备：熟地黄15份、肉灰蓉15份、石斛15份、远志15份、巴戟天15份、茯苳15份、麦冬15 份、大赛5份、生姜5份、薄荷5份、山茱萸15份、五味子15份、石菖莆15份、肉桂15份、炮 附子15份；该地黄饮子颗粒通过以下步骤制备： (1) 按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混 合，进行水提，收集水提液，浓缩，备用； (2) 按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用； (3) 取步骤（1)中制备的浓缩液和步骤（2)中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉 末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒。
[0006] 其中，80%乙醇的用量与所述地黄饮子粉末的比例为0. 4ml: lg。
[0007] 步骤（1)中水提液浓缩成稠膏（60°C，相对密度L 34±0· 03)，，与步骤（2)中的细 粉混合后再进行干燥，干燥效率更高。也可将步骤（1)中得到的水提液直接浓缩干燥粉碎 后，再与步骤（2)中的细粉混合。
[0008] 为了改善药物苦味，步骤（3)中制粒前还需加入乳糖；所述乳糖的加入量为地黄 饮子粉末重量的1.5倍。
[0009] 步骤（1)中的优选水提方法如下：将原料充分浸泡lh，第一次以20倍重量的水煮 沸回流提取lh，过滤，收集提取液，滤渣再次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集 提取液，合并两次提取液即得所述水提液。
[0010] 本发明相比现有技术具有以下优点：本发明将地黄饮子制备成颗粒剂，方便服用。 通过对主要有效成分为水溶性的药材与具有挥发性有效成分的药材分别处理，既能最大限 度的保留药效，同时石菖蒲等具有挥发性成分的药材以原粉形式加入能有效改善药粉的流 动性和引湿性，在进行制粒过程中无需另行加入赋形剂。且通过对成型率、粒度、吸湿率、 流动性、溶化性等指标进行考察，确定了最佳制粒方案，同时考虑糖尿病患者，制备了一种 不添加乳糖的颗粒剂。本发明还对药材提取工艺进行了优化，综合考虑提取有效成分的含 量及出膏率，得到最佳水提方案。本发明制备得到的地黄饮子颗粒具有滋肾阴，补肾阳，化 痰开窍的功效，适用于肾精不足、髓海空虚所引起的腰膝酸软、语言不利、足废不用、心神不 宁、记忆力减退等症，对老年痴呆(AD)具有显著的疗效。
【具体实施方式】
[0011] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0012] 工艺筛选实施例一(水提工艺研宄） 1实验材料 1. 1仪器 Waters2695-2996型高效液相色谱仪 美国Waters公司 KQ-250DE数控超声波清洗器 昆山市超声仪器有限公司 CPA22?电子分析天平 赛多利斯科学仪器有限公司 AL204电子天平 梅特勒-托利多仪器有限公司 98-I-B电子控温电热套 天津市泰斯特仪器有限公司 DZF-6050真空干燥箱 上海一恒科技有限公司 DK-98-1电热恒温水浴锅 天津市泰斯特有限公司 1. 2药品与试剂 1. 2. 1药品 远志皂苷对照品 批号：MUST-12042801 由中国药品生物制品检定所提供 所用药材均符合中华人们共和国药典规定 由哈药集团世一堂中药饮片有限责任公司提供 1. 2. 2试剂 甲醇(色谱纯） 美国DIKMA公司 磷酸(分析纯） 天津市富宇精细化工有限公司 水(纯净水） 杭州娃哈哈集团有限公司 正丁醇(分析纯） 天津大象化工销售有限公司 氢氧化钠(分析纯） 天津大象化工销售有限公司 盐酸(分析纯） 天津大象化工销售有限公司 2处方 熟地15g肉灰蓉15g石斛15g远志15g巴戟天15g茯苳15g麦冬15g大赛 5g生姜5g薄荷5g山茱萸15g五味子15g石菖莆15g肉桂15g炮附子15g 3正交试验设计选择最佳水提取条件 对本方中主要有效成分为水溶性的药材远志等与具有挥发性有效成分的药材进行分 别处理。由于主要有效成分为水溶性的药材远志等主要含有皂苷类成分和黄酮类成分，这 些皂苷类和黄酮类通过水煎煮提取可获得满意的转移率，进行水煎煮提取；同时为保证挥 发性成分对药效的贡献，改善药粉的流动性和引湿性，石菖蒲等以原粉形式加入。因此将本 方远志等采用水煎煮的提取工艺，通过正交试验设计对提取工艺参数进行优化。
[0013] 3. 1因素与水平 对影响药材提取的主要因素：浸泡时间、加水量、提取次数及提取时间，每个因素选择 三个水平进行试验，用L9 (34)正交设计法对复方药材的水提取工艺进行优化，因素水平表 见表1 表1水提取工艺因素与水平表
3. 2实验方法 根据表2拟定L9 (34) 9组实验，见表1-2.每次实验称取熟地15g、肉苁蓉15g、石斛 15g、远志15g、巴戟天15g、茯苳15g、麦冬15g、生姜5g、大赛5g、薄荷5g。按表1-2添加适应 倍水量，侵泡对应时间，进行分次提取，过滤，收集每次的滤液，合并滤液，滤过，浓缩，干燥。 以上含有水溶性有效成分的药材中以远志药材在处方中起主要作用，因此以远志皂苷的含 量以及处方浓缩液出膏率为考察指标，测定方法为高效液相色谱法(参照中国药典2010年 版一部"远志"药材项下含量测定方法)。
[0014] 表2 L9 (34)水提正交实验方案
3. 3出膏率测定方法 按照3. 2的实验方法进行9组实验，将9组储备液分别滤过，浓缩，水浴干燥，并在80 度干燥3小时后置干燥器中，冷却0. 5小时，取出，迅速称重，分别计算出膏率。
[0015] 3. 4含量测定 3. 4. 1远志皂苷对照品溶液的制备 精密称取远志皂苷对照品适量，加甲醇制成浓度为lmg/ml的溶液，以微孔滤膜 (0· 45um)滤过，作为对照品溶液。
[0016] 3. 4. 2供试品溶液的制备 取3. 3项下方法提取的9组干膏细粉的l/15g，精密称定，放入具塞锥形瓶中，加70%甲 醇50ml，称重后超声（4000W，40KHZ) 1小时，放冷后再称定重量，加先前配好的70%甲醇补 足减失的重量，振摇，混匀，过滤，精密吸取续滤液25ml，置恒重的干燥的蒸发皿中，水浴蒸 干后，残渣用10%Na 〇H溶液50ml转移至圆底烧瓶中加热回流2小时，放冷，用Hcl调P H值 为4~5，再用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次5 Q m 1，合并正丁醇，蒸干，残渣用甲醇 溶，移置I Oml量瓶中，加甲醇至线，摇匀即可。
[0017] 3 · 4. 3色谱条件与系统适应性 色谱柱：Thermo Quest Hypersil BDS C18 (250x4. 6mm, 5u) 流动相：甲醇-〇. 05%磷酸（70:30 ) 流速：1· 〇ml/min 检测波长：210nm 柱温：25 理论塔板数按远志皂苷峰计算不低于2500 3. 4. 4线性范围及标准曲线制备 精密吸取3. 4. 1项下的远志皂苷对照品溶液2、4、6、8、10,分别注入液相色谱仪，按 3. 4. 3项下的色谱条件进行测定，结果见表3 表3标准曲线数据表
将上述数据以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，得回归方程为： Y=395587x-118164 (R*R=0. 9997)，结果表明皂苷进样量在2ug至IOug之间具有良好的线 性关系 3. 4. 5精密度试验 精密吸取对照品溶液8ul，进样，按3. 4. 3项下的色谱条件测定，连续测定5次，结果见 表4。
[0018] 表4对照品溶液精密度数据
从表中看出，对照品峰面积积分值相对偏差为0. 5,说明精密度较好，测定可靠。
[0019] 3. 4. 6稳定性实验 取3. 4. 2项下制备的第九组供试品溶液，每次精密进样20ul，按设定时间进样5次，结 果见表5。
[0020] 表5稳定性测定数据表
从表中看出，12小时内样品测定方法的供试品溶液时稳定的。
[0021] 3. 4. 7供试品测定 将按3. 2供试品溶液的制备方法处理后的9份样品，用3. 4项下的含量测定方法进行 测定，实验结果见表6。
[0022] 表6 L9 (34)水提正交实验方案及结果
注：综合评分分值=出膏率/最高出膏率xlOOxO. 3+远志皂苷含量/最高远志皂苷含 量 xlOOxO.7 直观分析结果表明，A1>A3>A2，B2>B1>B3，C2>C1>C3，D2>D3>D1 表7正交性实验数据表
从表7可以看出，四个因素均无显著性差异，根据直观分析结果浸泡时间选A1，加水量 选B2,提取时间选C2,提取次数选D2,根据实际情况为节省试验时间，提取时间选C1，所以 最优水平组合为A1B2C1D2,，即浸泡1小时，加20倍量的水，1小时提取一次，一共提取2次。
[0023] 工艺筛选实施例二(成型工艺研宄） 1仪器与试药 CPA2225D电子分析天平 北京赛多利斯科学仪器有限公司 AL204电子天平 上海梅特勒-托利多仪器有限公司 DZF-6050真空干燥箱 上海-恒科技有限公司 筛网 浙江上虞市实验仪器厂 乳糖 天津市永大化学试剂有限公司 乙醇 天津市富宇精细化工有限公司 2颗粒剂考察指标 取熟地15g、肉苁蓉15g、石斛15g、远志15g、巴戟天15g、茯苓15g、麦冬15g、生姜5g、 大枣5g、薄荷5g混合，浸泡1小时，加20倍量的水，1小时提取一次，一共提取2次，合并两 次提取液，浓缩，浓缩液加山茱萸15g、五味子15g、石菖蒲15g、肉桂15