g、炮附子15g混合干 燥粉碎的细粉；干燥，粉碎成细粉为地黄饮子粉末，制粒。
[0024] 2. 1成型率 称定制成的颗粒的重量，并按下式计算成型率： 成型率（％)=实际成型颗粒重量/理论应成型的颗粒重量X100% 2. 2粒度 按《中国药典》粒度测定法（2010年版一部附录XI E第二法，双筛分法）下规定，将一 号（10目）筛置于五号（80目）筛之上，并于五号筛下配以密合的接受仪器。取上述制备的 颗粒剂，精密称定，置于一号筛内，盖好上盖；保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打 3分钟；取不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒，精密称定重量，按下式计算粒度： 粒度（％)=(未通过一号筛重量+通过五号筛颗粒重量）/筛前重量X100%。除另有规 定外，这一比例不能超过15%。
[0025] 2. 3吸湿率 照《中国药典》水分测定法（2010年版一部附录IX H)测定，除另有规定外，不得过 6. 0%〇
[0026] 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器在室温下放置48h，干燥器达到平衡， 干燥器内的相对湿度为75%。将称量瓶与颗粒，分别烘干至恒重，在已恒重的称量瓶底部放 入厚约2_的颗粒，并精准称定。将上述称量瓶放入干燥器内（称量瓶盖打开)，密闭放置， 分别在0h、6h、12h、24h、48h、72h各时间点取出，精密称定。按下式计算吸湿百分率： 吸湿率（％)=(吸湿后颗粒重量-吸湿前颗粒重量）X100%/吸湿前颗粒重量 2. 4流动性 本实验考察颗粒的流动性，用所测得的颗粒的休止角来表示，休止角指颗粒堆积的自 由斜面与水平面所形成的最大角。采用固定漏斗法，将3只漏斗上下串联并错开位置，固 定于水平放置的坐标纸上Icm的高度处，小心的将可通过一号筛不通过五号筛混合均匀的 颗粒沿漏斗壁缓缓倒入最上的漏斗中，直到通过最下面的漏斗形成的药品圆锥体的尖端接 触到漏斗口为止，测出圆锥底部直径（R)。按下式计算休止角，平行测定5次，计算平均值。 一般认为当休止角小于30度时流动性好，同时认为当休止角大于等于30度小于等于40度 时，流动性即可满足生产需求，否则即为不合格。
[0027] 休止角（a) =arctan (H/R) 2. 5溶化性 照《中国药典》（2010年版一部附录I C)下规定，精密称定供试品1袋(多剂量包装取 l〇g)，加热水（70摄氏度)200ml，搅拌5分钟，立即观察。可溶颗粒应全部融化，允许有轻微 浑浊。符合规定为合格，否则即为不合格。
[0028] 3辅料及润湿剂的选择 中药颗粒常用辅料有蔗糖、糊精、淀粉、乳糖等，结合参考文献，从实验的简便考虑，处 方有原粉加入，所以不需要加赋形剂，为改善药物苦味需加矫味剂乳糖作为辅料，本复方药 材成分多数可溶于水，不能选择水为润湿剂，可选择药用的乙醇为润湿剂。选择乙醇为润湿 剂也可以减少颗粒剂干燥的时间，并降低干燥温度。
[0029] 4混合辅料比例的筛选 地黄饮子颗粒考虑了糖尿病患者，所以制成两种，一种是加乳糖辅料，一种是不加乳糖 辅料的。进行颗粒剂的正交性实验：加乳糖的有主药与辅料的比例、乙醇浓度、润湿剂用量 三个影响因素，每个因素设三个水平，共9组实验，以"手握成团，轻压即散"的原则，过12 目筛制粒，于60度烘箱中干燥3小时，再过12目筛整粒。综合考察成型率、粒度、吸湿率、 流动性、溶化性等指标，确定最佳方案。制定了 L9 (34)9组实验，含糖颗粒的因素水平见表 8, L9 (34)见表9,正交性实验数据表见表10。
[0030] 表8因素水平
注：因素 A为所得地黄饮子粉末与乳糖的比例，因素 C乙醇用量为与地黄饮子粉末的比 例。
[0031] 表9 L9 (34)颗粒剂成型工艺正交实验方案及结果
从表10可以看出，A、B两因素为主要因素，存在显著性差异。根据结果(极差、平均值)， A选A3, B选B2, C因素对实验结果不显著，根据实际情况，从节约成本的角度和计算的方便 C定为0. 4ml/g，所以含糖颗粒最佳方案为A3B2C1，即乳糖与药粉的加入比例为1:1. 5,加 80%的酒精0. 4ml/g成型率最佳。
[0032] 不含糖颗粒的因素水平见表11，L9 (34)见表12,正交实验数据表见表13。
[0033] 表11因素水平表
注：因素 B乙醇用量为与地黄饮子粉末的比例。
[0034] 表12 L9 (34)颗粒剂成型工艺正交实验方案及结果
从表13可知A为主要因素，存在显著性差异。根据结果(极差、平均值)，A选A2, B因 素对实验结果不显著，根据实际情况，为了方便计算，且与添加乳糖制粒中的乙醇加入量进 行统一，生产过程中不易混淆，B定为0. 4ml/g，所以不含糖颗粒的最佳方案为加80%酒精 0. 4ml/g成型率最佳。
[0035] 制备实施例一 按如下处方称取药材： 熟地54g 肉灰蓉54g 石斛54g 远志54g 巴戟天54g 茯苓54g 麦冬54g 生姜18g 大赛18g 薄荷18g 山茱萸54g 五味子54g 石菖蒲54g 肉桂54g 炮附子54g 取熟地、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、生姜、大枣、薄荷，加20倍重量的水浸 泡Ih后，回流提取Ih，收集药液，第二次将药渣加20倍重量水，回流提取Ih，收集药液，合 并两次药液，浓缩，加山茱萸、五味子、石菖蒲、肉桂、炮附子干燥粉碎的细粉；混合干燥粉碎 成地黄饮子粉末，按照药粉：乳糖（1:1. 5)向药粉中加入辅料乳糖，最后加入80%乙醇，80% 乙醇用量为地黄饮子粉末每克加入〇. 4ml，制成颗粒，60度烘箱干燥，制得颗粒1000g。
[0036] 制备实施例二 按如下处方称取药材： 熟地120g 肉苁蓉120g 石斛120g 远志120g 巴戟天120g 茯苓120g 麦冬120g 生姜40g 大赛40g 薄荷40g 山茱萸120g 五味子120g 石菖蒲120g 肉桂120g 炮附子120g 取熟地、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、生姜、大枣、薄荷，加20倍重量的水浸 泡Ih后，回流提取Ih，收集药液，第二次将药渣加20倍重量水，回流提取Ih，收集药液，合 并两次药液，浓缩，加山茱萸、五味子、石菖蒲、肉桂、炮附子干燥粉碎的细粉；混合干燥粉碎 成地黄饮子粉末，按照地黄饮子粉末每克加入〇. 4ml的80%乙醇，制成颗粒，60度烘箱干燥， 制得颗粒l〇〇〇g。
[0037] 效果实施例一 对AD患者52例进行治疗，年龄最大70岁，最小39岁；病程平均6个月。临床主要症 状为神情呆滞、表情淡漠、智力下降、记忆力减退、沉默少言、舌强语謇、行动迟缓、失眠等， 取制备实施例一制备得到的地黄饮子颗粒1袋（15g)，水冲服成悬浮液口服治疗，每日3 次，治愈16例（30%)，显效20例（38%)，好转10例（20%)，无效2例（4%)，总有效率为96. 2% ，地黄饮子通过改善AD患者临床症状、降低血脂、改善血液粘度、调节自由基失衡、降低血 浆中NO含量和NOS活性、加快脑血流速度，说明地黄饮子在改善AD相关症状方面是有效 的.有较为确切的临床疗效。
[0038] 效果实施例二 对68例具有糖尿病的AD患者进行治疗，其中男性患者36例，女性患者32例；年龄 最小者62岁，年龄最大69岁，病程最短者半年，最长者4年。采用制备实施例二制备得 到的地黄饮子颗粒1袋（6g)，水冲服成悬浮液口服，每日3次，显效（智力、记忆力明显 恢复，回答问题准确，活动较灵活，生活自理）22例；有效（智力、记忆力较前恢复， 反应较前灵敏，呆滞症状减轻）38例；无效（主要症状无变化，或呈进行性加重）8例， 总有效率为88 .15 %，且均未加重病患的糖尿病症状。地黄饮子能有效地提高患者的智力 和记忆力，改善痴呆状态，提高其日常生活能力，说明本方对该病有滋肾阴、补肾阳、开 窍醒脑的功效，对治疗AD有较好的临床疗效。
【主权项】
1. 一种地黄饮子颗粒，该地黄饮子颗粒采用以下重量配比的原料制备：熟地黄15份、 肉灰蓉15份、石斛15份、远志15份、巴戟天15份、茯苳15份、麦冬15份、大赛5份、生姜 5份、薄荷5份、山茱萸15份、五味子15份、石菖莆15份、肉桂15份、炮附子15份；其特征 在于，所述地黄饮子颗粒通过以下步骤制备： (1) 按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混 合，进行水提，收集水提液，浓缩，备用； (2) 按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用； (3) 取步骤（1)中制备的浓缩液和步骤（2)中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉 末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒。2. 根据权利要求1所述的地黄饮子颗粒，其特征在于，所述80%乙醇的用量与所述地黄 饮子粉末的比例为〇. 4ml:lg。3. 根据权利要求1所述的地黄饮子颗粒，其特征在于，所述步骤（3)中制粒前还需加入 乳糖；所述乳糖的加入量为地黄饮子粉末重量的1. 5倍。4. 根据权利要求1所述的地黄饮子颗粒，其特征在于，所述步骤（1)中的水提方法如 下：将原料充分浸泡lh，第一次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集提取液，滤渣 再次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集提取液，合并两次提取液即得所述水提 液。
【专利摘要】本发明公开了一种地黄饮子颗粒，该地黄饮子颗粒通过以下步骤制备：（1）按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混合，进行水提，收集水提液，浓缩备用；（2）按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用；（3）取步骤（1）中制备的浓缩液和步骤（2）中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒。即得所述地黄饮子颗粒。本发明制备的颗粒剂方便服用，且有效成分含量高。
【IPC分类】A61P25/28, A61K9/16, A61P25/00, A61K36/9068
【公开号】CN104922636
【申请号】CN201510331835
【发明人】张晓燕, 谢宁, 徐红英, 张喜武, 吴伦
【申请人】黑龙江中医药大学
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月16日