特咖宁促进脂肪燃烧的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物特咖宁（Theacrine)的新用途，尤其涉及特咖宁在制备促 进线粒体能量代谢发挥降脂减肥的药物、饮食品或者保健品中的应用。
【背景技术】
[0002] 高血脂和肥胖是现代社会中常见的代谢性障碍性疾病，严重危害人们健康，同时 带来很多社会和心理问题。据WHO统计，全球肥胖症人群自1980年以来明显增加，在2008 年的全球人口中以有近5亿的肥胖患者，该人群中并显著伴随着高血压、胰岛素抵抗和高 脂血症等相关疾病。由于肥胖症在现代社会中已成为影响人类健康的因素之一，并引起人 们的广泛关注。在降脂减肥药物的开发过程中，人们通过脂肪酶抑制、食欲抑制等方式成功 筛选到一些具有降脂减肥效果的药物。但是，不良反应的出现让新上市的Contrave、Qnexa 和Lorcaserin等部分减肥药物相继退出市场。因此，研制不厌食、不腹泻、减低体重且不降 低体力的毒副作用小的减肥保健药物，以成为人们关注和急待解决的课题。然而，至今为 止，人们在促进中性脂肪分解中并没有筛选到理想的降脂和减肥药物，其原因在于脂解生 成的游离脂肪酸不能得到有效利用，会再度循环合成甘油三酯，结果形成一种无效循环而 减弱药物效果。因此，促进脂肪酸进行线粒体脂肪酸氧化，才可能是促进脂肪彻底分解的有 效方法。
[0003] 线粒体脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FA0)经过 0 -氧化（0-oxidation) 与呼吸链氧化磷酸化（0XPH0S)两个步骤，在线粒体内将脂肪酸彻底氧化分解成H20和C02， 并产生能量ATP。因此，有效的提高P -oxidation与0XPH0S功能水平，无疑会从根本上促 进脂肪利用，增进机体能量代谢水平。近年来，人们发现去乙酰化酶Sirtuin-3(SirT3)能 够对乙酰化的线粒体蛋白脱乙酰基，维持和调节线粒体的正常生理功能。长链酰基辅酶A 脱氢酶（LCAD)是长链脂肪酸进入线粒体后进行(6-氧化过程-oxidation)的关健酶， Hirschey等人的研究证明了 SirT3能通过其去乙酰化活性作用于小鼠肝脏中乙酰化长链 酰基辅酶A脱氢酶（LCAD)，提高LCAD活性，增强脂肪酸的氧化作用，进而减少脂肪酸氧化中 间产物蓄积。另外，SirT3能通过其去乙酰化活性作用于三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)中的琥珀酸脱氢酶（Sdh)，异柠檬酸脱氢酶2 (Idh2)以及线粒体呼吸链 (Mitochondrial respiratory chain，MRC)中的复合体 I 亚基 NDUFA9，ATP 合成酶等关键 酶活性，进而增强线粒体氧化呼吸作用，促进线粒体能量代谢。因此，上述理由提示寻找新 型的SirT3激活剂，是有效地提高0氧化（0-oxidation)与氧化磷酸化（0XPH0S)功能， 从根本上促进脂肪利用，增进机体能量代谢水平的新办法。这对于降脂和减肥应该是一种 更为合适的选择。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明所要解决的问题在于揭示了特咖宁在降脂、减肥的药品、饮食品 或者保健品中应用；同时，本发明所要解决的问题还在于给出了一种有效成分为特咖宁在 降脂、减肥的药品、饮食品或者保健品中应用。
[0005] 为了解决上述技术问题，一方面，本发明揭示了一种具有式（I)结构的化合物特 咖宁，
[0006]
[0007] 在降脂、减肥的药品、饮食品或者保健品中应用。
[0008] 具体而言，所述促进脂肪燃烧为促进细胞内能量的代谢。更进一步地，所述促进细 胞内能量的代谢可以促进脂肪燃烧用于减肥。在本发明的优选实施方式中，肥胖具体是指 以下方面：营养性肥胖、病理性肥胖及特殊性肥胖或伴有高脂血症，脂肪肝。特咖宁在制备 促进脂肪燃烧的药物中的应用，表现为在制备促进脂肪酸代谢的药物中的应用，还表现为 在制备激活线粒体去乙酰化酶SirT3的药物中的应用。
[0009] 另一方面，本发明还提供了一种脂肪燃烧促进剂，所述脂肪燃烧促进剂中含有式 (I)结构的化合物特咖宁，
[0010]
[0011] 优选地，该药物中特咖宁的的质量百分比含量为〇. 001~1〇〇%。
[0012] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为滴丸剂，滴丸剂中还含有聚乙二醇，所 述聚乙二醇的含量为特咖宁重量的1~60倍。
[0013] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为软胶囊剂，软胶囊剂由胶囊包覆溶于 植物油的特咖宁作为有效成分，所述植物油的含量为特咖宁重量的1~60倍。
[0014] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为片剂，片剂中包含有重量为特咖宁重 量1~60倍的淀粉。
[0015] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为胶囊，胶囊中包含有重量为特咖宁重 量1~60倍的淀粉。
[0016] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为复方制剂，复方制剂中包含有特咖宁 重量百分比为〇. 001~100%。
[0017] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为咀嚼糖，咀嚼糖中包含有特咖宁重量 百分比为〇? 001~100%。
[0018] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为复合饮料，复合饮料中包含有特咖宁 重量百分比为〇. 001~100%。
[0019] 特咖宁（Theacrine)是采用天然植物提取或者化学合成而得。现有技术中已公 开了的特咖宁（Theacrine)的化学合成方法和采用天然植物提取的工艺，在本发明的实 施例中所采用的特咖宁（Theacrine)采用天然植物提取而制得，该提取方法在中国专利 ZL200410077327. 6已有公开。需要说明的是，本发明提供的特咖宁（Theacrine)的使用量 一般以纯品粉末计，可以与其他成分组合形成复方制剂，在药物等各种成品中占0.001~ 100%的重量比。另外，特咖宁（Theacrine)也可以添加常用的赋形剂等医药用载体后制成 制齐II。必要时也可以添加一些防腐剂、抗氧化剂（antioxidant)、着色剂、甜味剂等制剂添加 物。比较适宜的赋形剂，可考虑用乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素等。润滑剂可用 硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。溶剂可用精制水、乙醇、丙二醇等。防腐剂可用氯丁醇、苄 醇、二羟基乙酸等。抗氧化剂通常以亚硫酸盐、抗坏血酸等比较适宜。
[0020] 本发明对特咖宁在减肥降脂的应用研究，是建立在特咖宁激活线粒体SirT3酶活 性，促进3氧化和氧化磷酸化中关键蛋白的功能，增强线粒体能量代谢，促进脂肪燃烧而 达到降脂减肥的整体实验而得以构建的科学、合理的研究体系。本发明充分说明化合物特 咖宁以及含有化合物特咖宁有效成分的药物组合物能够有效地促进线粒体SirT3酶活性， 上调3氧化及氧化磷酸化作用，促进能量代谢。特别地，特咖宁能增强线粒体对脂肪酸的 代谢能力，从而有效地促进甘油三酯的分解产物脂肪酸进行代谢，从而从根本上促进脂肪 燃烧。此外，特咖宁也能通过激活SirT3/AMPK/ACC信号通路减少脂肪酸的合成水平，抑制 了甘油三酯及胆固醇的合成。以上说明，特咖宁能激活SirT3促进脂肪酸代谢及减少脂肪 酸合成发挥从而达到减肥降脂的目标。
【附图说明】
[0021] 图1是特咖宁对食源性肥胖小鼠的减肥作用的结果图。
[0022] 图2是特咖宁特咖宁对食源性肥胖小鼠肝脏及棕色脂肪的相关基因及蛋白表达 的结果图。
[0023] 图3是特咖宁对小鼠能量代谢的影响的结果图。
[0024] 图4是特咖宁对线粒体去乙酰化酶SirT3的激活作用结果图。
[0025] 图5是特咖宁促进脂肪酸代谢及其对SirT3激活的作用途径研究。
【具体实施方式】
[0026] 以下结合具体实施例对本发明进行进一步的描述。
[0027] 实施例1
[0028] 特咖宁滴丸的制备：取实化合物特咖宁（Theacrine) 5. 0g，与聚乙二醇60009. 5g 充分混匀后，80°C下熔融，在二甲基硅油中冷却，滴制成丸，得到滴丸剂100粒。
[0029] 实施例2
[0030] 特咖宁软胶囊的制备：取实化合物特咖宁（Theacrine) 5.0g，与植物油45. Og充分 混匀后，送入软胶囊包装机，得到软胶囊100粒。
[0031] 实施例3
[0032] 特咖宁片的制备：取实化合物特咖宁（Theacrine) 5. 0g，加淀粉溶液，制粒，压片、 分装，得到片剂1〇〇片。
[0033]实施例4
[0034] 特咖宁胶囊的软胶囊：取实化合物特咖宁（Theacrine) 5.0g，与淀粉15. Og混匀， 加入10%淀粉浆101^，拌和制成软材，压过80~100目筛制粒，于601：~701：干燥，整粒， 加入硬脂酸镁〇. 2g，混合均匀，装胶囊100个。
[0035] 实施例5
[0036] 特咖宁复方胶囊的制备：取实化合物特咖宁（Theacrine)5. Og,单唾液酸四己糖 神经节苷脂钠2.0g，与淀粉15. Og混匀，加入10%淀粉浆10mL，拌和制成软材，压过80~ 100目筛制粒，于60°C~70°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁0. 2g，混合均匀，装胶囊100个，得 特咖宁复方胶囊。
[0037] 实施例6
[0038] 特咖宁咀嚼糖的制备：物特咖宁（Theacrine) 5. 0g，咖啡因5. 0g，姜提取物10. 0g， 优质白砂糖400. 0g，甲级葡萄糖80. 0g，制成特咖宁润喉糖500粒。
[0039] 实施例7
[0040] 特咖宁复合饮料的制备：物特咖宁（Theacrine) 10.0 mg,咖啡因10.0 mg,和绿茶 1.0 g混合，加天然矿泉水1000 mL,加鹿糖配制而成。
[0041] 实施例8
[0042] 以下实骀例中的特咖宁剂量为实施例1-7中的特咖宁钝品量计算（不含辅料等）。
[0043] 试验例1特咖宁对食源性肥胖小鼠的减肥作用：通过对C57BL/6小鼠高脂饮食喂 养17周建立了肥胖小鼠模型，并在高脂喂养的第11周进行特咖宁20mg/kg灌胃干预。通过 进食量、体重监测，体内脂肪含量，血浆甘油三酯及总胆固醇含量的测定，以及组织学观察， 评价了特咖宁对食源性肥胖的改善作用。如图1及表1所示，特咖宁在不影响小鼠食欲的 情况下，能缓解高脂饮食喂养导致小鼠体重的增加，减少肥