一种利鲁唑片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种利鲁唑的片剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 利鲁唑为谷氨酸盐拮抗剂，可抑制脑内神经递质的释放，对谷氨酸能神经突触传 递有抑制作用，并抑制T氨基丁酸（GABA)、多巴胺、谷氨酸的再摄取；还可明显抑制兴奋性 氨基酸的活性；可稳定电压依赖性钠通道的失活状态，具有明显的神经保护作用，其主要用 于运动神经元疾病的治疗，利鲁唑是一种难溶性的化合物，其溶出是药物在体内吸收和利 用的限速步骤，常用的提高溶出的方法主要有：改进处方中粘合剂、崩解剂等的选择、改进 原辅料混合工艺、固体分散体技术及环糊精包合技术。关于如何提高利鲁唑的溶出度，中国 专利有所提及，比如。
[0003] 中国专利CN1780620中公开了利鲁唑在治疗和/或预防神经或脑疾病和/或损伤 的局部药物方面的用途，其中利鲁唑的乳剂含有利鲁唑、单硬脂酸甘油酯60,十六醇，中碳 链甘油三酯，白凡士林，聚乙二醇-20-单硬脂酸甘油酯，丙二醇，纯净水，但是在专利中没 有提及利鲁唑乳剂的溶出度测定，制剂的稳定性没有解决。
[0004] 中国专利CN101390854A公开了一种含有利鲁唑的药用组合物，其中公开了使用 内加和外加崩解剂的方法以及改进填充剂的选择，使得利鲁唑的溶出增加，起到了一定的 技术效果，但是对于利鲁唑片剂的稳定性没有提出好的方法。
[0005]目前国内现有的技术，没有提供一种稳定性好、溶出度高制备工艺简单的利鲁唑 片剂。
【发明内容】
[0006] 鉴于以上现有技术缺陷，本发明通过对辅料的选择以及制备工艺的优化，提供一 种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单得到的利鲁唑片剂。
[0007] 具体而言，本发明是通过以下技术实现的。
[0008] -种利鲁唑片剂，所述的片剂由利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的 辅料组成，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。
[0009] 如上所述的利鲁唑片剂，各组成成分按重量比计算如下：
[0012] 优选地，如上所述的利鲁唑片剂，利鲁唑与聚乙二醇的重量用量比为1:1。
[0013] 优选地，如上所述的利鲁唑片剂，利鲁唑与共聚维酮的重量用量比为1:7。
[0014] 如上所述的利鲁唑片剂，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、 糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素 的一种或几种，优选为微晶纤维素。
[0015] 如上所述的利鲁唑片剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、醋 酸纤维素酞酸酯、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选为交联聚维 酮。
[0016] 如上所述的利鲁唑片剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂 酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
[0017] 本发明还提供了制备上述利鲁唑片的制备工艺，该工艺方法的具体步骤如下：
[0018] 1)将利鲁唑、聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮的的乙醇 溶液中，搅拌均匀备用，其中熔融温度为80°C;
[0019] 2)将填充剂、崩解剂过80目筛，备用；
[0020] 3)将步骤1)的混悬液与步骤2)中的填充剂、崩解剂混合，搅拌均勾，在50°C以下 干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片。
[0021] 与现有技术相比，本发明涉及的利鲁唑片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进 步性：
[0022] (1)本发明制备的利鲁唑片剂，利鲁唑和聚乙二醇加热熔融，加入到分撒载体的乙 醇溶液中，溶出效果显著性提高。
[0023] (2)利用本发明处方制备的利鲁唑片剂，稳定性较高，适合长期储存。
[0024] (3)本发明提供的制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0025] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护 范围并不局限于以下实施例。
[0026] 实施例1:
[0027]1000片的处方：
[0028]
[0029] 制备工艺：
[0030] (1)将利鲁唑、聚乙二醇80°C下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮 的乙醇溶液中，搅拌均匀备用；
[0031] (2)将交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
[0032] (3)将处方量的辅料步骤⑵的辅料加入步骤⑴中，搅拌均勾，在50°C以下干 燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0033] 实施例2 :
[0034] 1000片的处方：
[0035]
[0036] 制备工艺同实施例1。
[0037] 实施例3 :
[0038] 1000片的处方：
[0039]
[0040]
[0053]
[0062] 制备工艺：
[0063] (1)将利鲁唑加热120°C熔融，加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液中，搅拌均 匀备用；
[0064] (2)将交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
[0065] (3)将处方量的辅料步骤⑵的辅料加入步骤⑴中，搅拌均勾，在50°C以下干 燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0066] 对比实施例4 :
[0067] 处方组成如下：
[0068]
[0069] 制备方法：
[0070] 称取处方量的利鲁唑、甘露醇、微晶纤维素、L-HPC混合均匀，称取聚乙烯吡咯烷酮 配成水溶液作为粘合剂制粒，外加剩余部分的L-HPC，加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。对比 实施例5 :
[0071] 1000片的处方：
[0072]
[0073] (1)将利鲁唑、交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
[0074] (2)将步骤（1)的混合物以及聚乙二醇加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液 中，搅拌均匀备用，在50°C以下干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0075] 验证实施例：
[0076] 溶出度测定：溶出度取本品，照溶出度测定法2010 (附录XC第二法），以0?Imol/ L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别经10min、20min、30min 时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用0.lmol/L盐酸溶液稀释至刻 度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)，在254mn的波长处测定吸光度；计算每片 的溶出量。另取利鲁唑对照品适量，精密称定，加〇.lmol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成 每Iml中约含10yg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合 规定。结果如表1。
[0077] 有关物质测定：有关物质取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每Iml中约 含利鲁唑〇. 5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取lml，置100mL量瓶中， 用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录VD)试验，用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水（70 :30)为流动相，检测波长为221mn，理论板数按 利鲁唑峰计算不低于2000。取对照溶液IOy1注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成 分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10y1，分别注 入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质 峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的〇. 5倍（0. 5% )，各杂质峰面积的和不得 大于对照溶液主峰面积（1. 0% )。结果如表1。
[0078] 加速试验条件为：将实施例和对比例的样品置于温度40°C±2°C、相对湿度75% ±5%的稳定性试验箱中，考察3个月的加速稳定性，采用上述方法对溶出度和有关物质进 行测定。结果如表2。
[0079] 表1各组溶出度和有关物质
[0080]
[0081] 从表1可以看出：实施例组在IOmin内就溶出80%以上，特别是实施例1在IOmin 时的溶出度为99. 5%。
[0082] 对比实施例1增溶剂含量较低，溶出效果差。
[0083] 对比实施例2增溶剂含量较高，比如聚乙二醇，在压片过程中发现具有粘冲问题。
[0084] 对比实施例3没有使用聚乙二醇，对利鲁唑片的溶出有很大的影响。
[0085] 对比实施例4采用不同的方法也达不到本发明的技术效果。
[0086] 对比实施例5处方与制备方法均不同于本发明，利鲁唑片剂的溶出度显著降低。
[0087] 表2加速试验之后各组溶出度和有关物质
[0088]
[0089] 从表2可以看出，加速试验之后，实施例组的溶出度和有关物质的含量均无明显 变化，有关物质增加缓慢。
[0090]对比实施例有关物质含量明显升高，且溶出度也明显下降，尤其是对比实施例2、 3、4总杂的含量超过1%。
【主权项】
1. 一种利鲁唑片剂，其特征在于，所述的片剂由利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮以及药学 上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。2. 根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，各组成成分按重量比计算如下：3. 根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑与聚乙二醇的重量 用量比为1 :〇. 5-1。4. 根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑与共聚维酮的重量 用量比为1 :6-7。5. 根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑、聚乙二醇、共聚维 酮的重量用量比为1 :1 :7。6. 根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤 维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷 酸钙、羟丙基甲基纤维素的一种或几种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、醋酸纤维素酞酸酯、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑 剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。7. 根据权利要求7所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素，所述 的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。8. 根据权利要求1所述的的利鲁唑片的制备方法，该方法的具体步骤如下： 1) 将利鲁唑、聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液 中，搅拌均匀备用； 2) 将填充剂、崩解剂过80目筛，备用； 3) 将步骤1)的混悬液与步骤2)中的填充剂、崩解剂混合，搅拌均匀，在50°C以下干 燥，加入润滑剂，混合均匀，压片。9. 根据权利要求8所述的的利鲁唑片的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的熔融时 的温度为80 °C。
【专利摘要】本发明提供一种利鲁唑片剂及其制备方法，处方中含有利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂、润滑剂。本发明先将利鲁唑和聚乙二醇熔融，然后在加入到共聚维酮的乙醇溶液中，然后再加入相应的填充剂、崩解剂、润滑剂压片，制备得到的利鲁唑片溶出效果显著性提高，10min时溶出可以达到80％以上，长期储存稳定性好，制备工艺简单，不需要复杂的设备，易于工业化大生产。
【IPC分类】A61K31/428, A61K47/34, A61P25/14, A61K9/20
【公开号】CN105030708
【申请号】CN201510404859
【发明人】张贵民
【申请人】鲁南贝特制药有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月11日