一种基于改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含片的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种采用改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含 片的方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 口腔念珠菌病（oropharyngealcandidiasis，0PC)是念珠菌属感引起的口腔黏 膜急性、亚急性或慢性的真菌感染性疾病。其临床症状包括弥漫性红斑和白色凝乳状斑片 或表现为颊粘膜，咽喉，舌，和牙龈表面离散性病变的斑块。随着皮质激素、广谱抗生素和其 他免疫抑制剂在临床上的广泛使用，加之获得性免疫缺陷综合征的出现以及器官移植的发 展，发生菌群失调或免疫力降低，而使内脏、皮肤、黏膜被真菌感染者日益增多，口腔黏膜念 珠菌病的发生率也相应增高。
[0004] 吡咯环类抗真菌药物：吡咯环类药物包括咪唑类和三唑类抗真菌药物，其作用都 与抑制真菌体内麦角固醇的合成有关，进而破坏真菌细胞膜的完整性，达到抗真菌的作用。 克霉唑属吡咯类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对念珠菌属有较好的抑制作用。
[0005] 克霉唑口服可有胃肠道反应、肝功能异常及粒细胞减少等，故一般不采用。含片可 以局部给药，使药物由黏膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度，延长作用时 间，此外与一般片剂相比，含片还具有吸收快、作用迅速、不良反应少、患者依从性好、必要 时可移除等优点。
[0006] 克霉唑含片已在国外上市。处方中使用了葡萄糖结合物，目前国内尚没有进口和 生产，我公司采用了葡萄糖作为填充剂。克霉唑含片为小剂量药物，含量均匀度是一个重要 考察指标。但在处方过程中，发现制备片剂的均一性非常差，重现性也较不稳定，导致崩解 时限差异较大，同时导致溶出曲线的相对标准偏差较大。经过进一步的研究发现葡萄糖中 水分对处方的影响较为明显，其导致颗粒密度不均，压片均匀性差。在本发明中采用特别的 制剂工艺对葡萄糖进行改性，这种改性葡萄糖在理化性质，尤其适合克霉唑含片的制备，压 片后考察均一性和可压性良好，体外溶出均一度也符合要求，口感良好。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种基于改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含片的方法。 大量试验结果发现，采用改性葡萄糖作为填充剂全粉末压片后处方可压性好，克霉唑含片 的重现性及均一性得到很好改善，并且口感保持良好。
[0008] 本发明用于实现上述目的的技术方案如下：这种克霉唑含片，该含片中的改性葡 萄糖占片重的百分比为：60%~95%，优选为70%~90%，更优选为80%~90%。
[0009] 所述克霉唑含片还包括一种或多种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交 联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的崩解剂，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂占片 重的百分比为1%~1〇%，优选为2%~8%，更优选为2%~4%。
[0010] 所述克霉唑含片还可以包括另一种或多种选自淀粉、甘露醇、二水硫酸钙和微 晶纤维素的填充剂，优选为微晶纤维素；所述填充剂占片重的百分比为1%~10%，优选为 2%~8%，更优选为4%~6%。
[0011] 所述克霉唑含片采用改性葡萄糖是通过将一水葡萄糖和粘合剂制备成软材，将软 材整粒后，再烘干整粒的方法，其中的粘合剂还可以是一种或两种选自羟丙基甲基纤维素 和聚维酮的粘合剂，优选为聚维酮K30。所占改性葡萄糖的百分比为0. 10%~0. 15%，优选为 0? 1%~0. 5%，更优选为 0? 1~0. 3%。
[0012] 所述克霉唑含片还可以包括一种或多种选自氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、月桂醇硫酸钠、硬脂酸和硬脂酸镁的润滑剂，优选为硬脂酸镁；所述润滑剂占片重 的百分比为1%~1〇%，优选为1%~3%。
[0013] 本发明还提供了所述克霉唑含片的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1)原辅料前处理：葡萄糖粉碎过80目筛网，备用。微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂 酸镁过60目筛，备用。
[0014] (2)改性葡萄糖制备：将适量的一水葡萄糖，加入3%聚维酮K30的水溶液进行制 粒。制粒结束后，在40~60°C温度下进行干燥，干燥至水分小于1%。
[0015] 整粒：将干燥后的颗粒用16-24目筛网整粒。
[0016] (3)混合取处方量改性葡萄糖与处方量克霉唑、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素 均匀混合， (4)总混：再加入硬脂酸镁投入总混机混合lOmin。按照中间体质量标准计算压片片重 范围。
[0017] (5)压片：在DP30A型单冲压片机进行压片，转速20~30rpm，硬度约为10~ 18kgf〇
[0018] 本发明所述的克霉唑规格为10mg，采用本方法对葡萄糖进行改性，通过对处方的 进一步筛选和优化，使得产品的质量更加稳定、可控，制得克霉唑颗粒可压性提高，片剂的 溶出度和均一性也得到很好改善。临床试验结果表明：克霉唑含片IOmg/片，口中缓慢溶 解，一天5次，一次1片，是治疗口腔念珠菌病有效且安全的方法。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0020] 实施例1 克霉唑 10 g 改性葡萄糖 830g 微晶纤维素 50g 交联羧甲基纤维素钠100g聚维酮K30 I. 3g 硬脂酸镁 1〇g 称取处方量克霉唑与整粒后的改性葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混 合均匀后，再加入硬脂酸镁总混机混合lOmin。压片：按片重范围在DP30A型单冲压片机进 行压片，转速10~12rpm，硬度约为8~15kgf。
[0021] 实施例2 克霉唑 10g 葡萄糖 830 g 微晶纤维素 50g 交联羧甲基纤维素钠 1〇〇 g 聚维酮K30 I. 3 g 硬脂酸镁 20 g 称取处方量克霉唑与整粒后的改性葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混 合均匀后，再加入硬脂酸镁总混机混合lOmin。压片：按片重范围在DP30A型单冲压片机进 行压片，转速10~12rpm，硬度约为8~15kgf。
[0022] 实施例3 克霉唑 10g 改性葡萄糖 830g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素钠 50g 聚维酮K30 2. 5g 硬脂酸镁 10g 称取处方量克霉唑与整粒后的改性葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混 合均匀后，再加入硬脂酸镁总混机混合lOmin。压片：按片重范围在DP30A型单冲压片机进 行压片，转速10~12rpm，硬度约为8~15kgf。
[0023] 实施例4 处方的进一步优化：为了进一步调整释放速度，拟在处方1的基础上调整崩解剂和填 充剂的用量。
[0024] 克霉唑 10g 改性葡萄糖 780 g 微晶纤维素 100 g 交联羧甲基纤维素钠 1〇〇g 聚维酮K30 5 g 硬脂酸镁 20 g 称取处方量克霉唑与整粒后的改性葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混 合均匀后，再加入硬脂酸镁总混机混合lOmin。压片：按片重范围在DP30A型单冲压片机进 行压片，转速30~40rpm，硬度约为8~15kgf。
[0025] 实施例5 克霉唑 10g 改性葡萄糖 880 g 微晶纤维素 50 g 交联羧甲基纤维素钠 1〇〇g 聚维酮K30 5 g 硬脂酸镁 15g 实施例6 称取处方量克霉唑与整粒后的改性葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混 合均匀后，再加入硬脂酸镁总混机混合lOmin。压片：按片重范围在DP30A型单冲压片机进 行压片，转速10~12rpm，硬度约为8~15kgf。
[0026] 按照实施例2中记载的方法进行放大试验，每个规格各三批（150501、150502、 150503)，每批 5000 片。
[0027] 表1小试放大样品检验结果
将各样品分别在高温（60°C和40°C)、高湿（RH92. 5%和75% )、光照（4500±500LX) 条件下放置10天，于第5天、第10天取样，考察样品外观性状、含量及溶出度的变化，并与 〇天样品结果进行比较。结果如表2所示。在影响因素试验条件下，克霉唑含片的性状、含 量、溶出度均主要指标无明显变化。
【主权项】
1. 一种克霉唑含片，由改性葡萄糖、填充剂、润滑剂和崩解剂组成，采用全粉末直接压 片制备。2. 根据权利要求1所述克霉唑含片中所包含改性葡萄糖是由一水葡萄糖和粘合剂制 备而成。3. 根据权利要求2所述的粘合剂，特征在于所述粘合剂为聚维酮K30。4. 根据权利要求3所述的聚维酮K30,聚维酮K30的用量为改性葡萄糖的重量百分比 为 0. l°/〇~0. 1%，优选为 0. 1%~0. 5%，更优选为 0. 1%~0. 3%。5. 权利要求2所述改性葡萄糖，由粘合剂采用水和乙醇作为聚维酮K30的溶剂，和一水 葡萄糖制粒、烘干和整粒后，改性葡萄糖含水量为〇. 5%~3%。6. 权利要求1，2中所述的克霉唑含片，每单个剂量含有活性成分为克霉唑为10mg。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种采用改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含片的方法，由改性葡萄糖、填充剂、润滑剂和崩解剂组成。其中改性葡萄糖是由一水葡萄糖和粘合剂制备而成，述粘合剂为聚维酮K30。聚维酮K30的用量为改性葡萄糖的重量百分比为0.1%~0.1%，优选为0.1%~0.5%，更优选为0.1%~0.3%。采用水和乙醇作为聚维酮K30的溶剂，和一水葡萄糖制粒、烘干和整粒后，改性葡萄糖含水量为0.5%~3%。单个剂量含有活性成分为克霉唑为10mg。
【IPC分类】A61K47/26, A61P31/10, A61P1/02, A61K31/4174, A61K9/20
【公开号】CN105030707
【申请号】CN201510401211
【发明人】张自强, 郑娣, 曲国威
【申请人】南京泽恒医药技术开发有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月10日