一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑钠为质子栗抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共 价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分 泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠 是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子栗抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯 并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力 学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。
[0003] 现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究： 专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物（±)5_二氟甲氧基-[[(3, 4-二甲氧 基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋（-)和右旋（+)对映体的盐，即S(-) 泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和 R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手 性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。
[0004] ZL201110228921. X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在20为12.5°、12. 6°、 13. 2。、16. 2。、17. 3。显示。
[0005] ZL201210306449. 1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图 谱以2 0角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、 15.3。、15.9。、16.5。、17.5。、18.0。和18.2°。
[0006] ZL201310093503. 3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法，本发明提 供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，本 发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于 药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障，但是其泮托拉唑钠结晶化合物的流动 性及其制备的肠溶胶囊制剂的溶出度、稳定性并不理想。
[0007] 为了进一步提高泮托拉唑钠的性能，本发明研制出一种泮托拉唑钠新化合物，经 试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用 安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性 微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，所述的组合物的组成为：泮托拉唑钠1重 量份，氯化钠〇. 04-0. 08重量份；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 优选地，所述的泮托拉唑钠组合物的组成为：泮托拉唑钠1重量份，氯化钠 0. 05-0. 07 重量份。
[0011] 优选地，所述的泮托拉唑钠组合物的组成为：泮托拉唑钠1重量份，氯化钠0. 06重 量份。
[0012] 优选地，所述的泮托拉唑钠组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包 括以下步骤： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 所述组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将乙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，乙醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 2:1 ; (2) 取泮托拉唑钠原料药，溶于步骤（1)的体积为泮托拉唑钠重量的6倍的乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35°C，搅拌至全部溶解，得泮托拉唑钠溶液； (3) 在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2)的泮托拉唑钠溶液加入到体积为泮托 拉唑钠重量的5倍的异戊醇中，混合，形成混悬液，以10°C/min的速度降温至-10°C; (4) 进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的泮托拉唑 钠化合物。
[0014] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0015] 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠 新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有 性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临 床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好， 不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0016]图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0018] 实施例1:泮托拉唑钠晶体的制备 (1)将乙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，乙醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 2:1 ; (2) 取泮托拉唑钠原料药，溶于步骤（1)的体积为泮托拉唑钠重量的6倍的乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35°C，搅拌至全部溶解，得泮托拉唑钠溶液； (3) 在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2)的泮托拉唑钠溶液加入到体积为泮托 拉唑钠重量的5倍的异戊醇中，混合，形成混悬液，以10°C/min的速度降温至-10°C; (4) 进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的泮托拉唑 钠化合物。
[0019] 制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示。
[0020] 实施例2:泮托拉唑钠组合物的制备 组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，氯化钠0. 04重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例3:泮托拉唑钠组合物的制备 组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，氯化钠〇. 05重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例4:泮托拉唑钠组合物的制备 组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，氯化钠〇. 06重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例5:泮托拉唑钠组合物的制备 组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，氯化钠〇. 07重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 实施例6:泮托拉唑钠组合物的制备 组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，氯化钠〇. 08重量份。
[0029] 制备方法为： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0030]实验例1:流动性实验 对照例1 :ZL201310093503. 3实施例1制备的泮托拉唑钠结晶化合物 本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物及对照例1化合物的流动性进行检 测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由 流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平 线的夹角(休止角9)，实验结果如下表所示。
[0031] 表1流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性明显优于对 照例1。
[0032] 试验例2:稳定性试验 取实施例2-4制得的泮托拉唑钠，在高温40°C、相对湿度75% ±5%条件下6个月，进 行加速试验考察，结果如下表： 表2加速试验考察结果
由以上结果可知，本发明杂质含量低，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各 项指标和有关物质没有发生明显变化，说明本发明制得的泮托拉唑钠粉针剂的稳定性好。 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似的试验结果。
【主权项】
1. 一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组合物由泮托拉唑钠 1重量份，氯化钠〇.04-0. 08重量份组成；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-K a射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组 合物由泮托拉唑钠1重量份，氯化钠〇. 05-0. 07重量份组成。3. 根据权利要求2所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组 合物由泮托拉唑钠1重量份，氯化钠〇. 06重量份组成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于， 所述的泮托拉唑钠组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取泮托拉唑钠晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所述泮托 拉唑钠的晶体制备方法为： (1) 将乙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，乙醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 2:1 ; (2) 取泮托拉唑钠原料药，溶于步骤（1)的体积为泮托拉唑钠重量的6倍的乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35°C，搅拌至全部溶解，得泮托拉唑钠溶液； (3) 在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2)的泮托拉唑钠溶液加入到体积为泮托 拉唑钠重量的5倍的异戊醇中，混合，形成混悬液，以10°C /min的速度降温至-KTC ; (4) 进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的泮托拉唑 钠化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠组合物，属于医药技术领域。该组合物由泮托拉唑钠和氯化钠制成，所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的泮托拉唑钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K9/00, A61K31/4439, A61P1/04, A61K33/14, C07D401/12
【公开号】CN105055444
【申请号】CN201510607767
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月23日