一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物。
【背景技术】
[0002] 亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作 用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4)缺 乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时 亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的 抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF 是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4,而不需 要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱 氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲 酰四氢叶酸（CH2FH4)的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度 CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了 5-FU的抗肿瘤活性。
[0004] 亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30°C时不易 溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、pH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳 定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制 剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。 现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖 特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
[0005] 本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术稳定性 好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙 水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了 药效，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒 含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，所述组合物的组成为：亚叶酸钙1重量 份，氯化钠〇. 04-0. 08重量份；所述的亚叶酸|丐为晶体，使用Cu_Ka射线测量得到的X-射 线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 优选地，所述组合物的组成为：亚叶酸钙1重量份，氯化钠0. 05-0. 07重量份。
[0009] 优选地，所述组合物的组成为：亚叶酸钙1重量份，氯化钠0. 06重量份。
[0010] 优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述亚叶酸钙晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将亚叶酸钙溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克亚叶酸钙的需要溶剂用量为80ml， 丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得亚叶 酸钙晶体。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013] 本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定 性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸 f丐水溶性差、稳定性不好、有关物质含量尚的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提尚 了药效，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微 粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:亚叶酸钙晶体的制备 (1) 将亚叶酸钙溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克亚叶酸钙的需要溶剂用量为80ml， 丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得亚叶 酸钙晶体。
[0017] 制备得到的亚叶酸钙晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0018] 实施例2:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体1重量份，氯化钠0. 04重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体1重量份，氯化钠〇. 05重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体1重量份，氯化钠〇. 06重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例5:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体1重量份，氯化钠〇. 07重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例6:亚叶酸钙组合物的制备 组成为：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体1重量份，氯化钠〇. 08重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 试验例1:溶解性试验 将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测 对比例：市售亚叶酸钙(浙江大为药业有限公司）； 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量；实验结果如表1所示。
[0029] 表1溶解度对比试验结果
由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性好，给制剂制备带来了方便。
[0030] 试验例2:流动性试验 方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用 固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角0)。结果 见表2所示： 表2亚叶酸钙的流动性试验结果
试验例3:加速试验 将本发明实施例2-4在40°C、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果见表 3 ： 表3加速试验结果
由表3可以看出，实施例2-4所含水分、总杂、单杂、不溶性微粒含量低，且经加速试验 后无明显变化，对其他实施例进行了相同的试验，得到了相似的试验结果。
【主权项】
1. 一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，其特征在于：所述的组合物组成为亚 叶酸钙1重量份，氯化钠0. 04-0. 08重量份；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-K a射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，其特征在于：所述 的组合物的组成为亚叶酸钙1重量份，氯化钠0. 05-0. 07重量份。3. 根据权利要求2所述的治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，其特征在于：所述 的组合物的组成为亚叶酸钙1重量份，氯化钠0. 06重量份。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，其特征在 于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取亚叶酸钙晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，其特征在于，所述 亚叶酸钙的晶体制备方法为： (1) 将亚叶酸钙溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克亚叶酸钙的需要溶剂用量为80ml， 丙酮和水的体积比为1:5 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得亚叶 酸钙晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗白细胞贫血的药物亚叶酸钙组合物，属于医药技术领域。该组合物由亚叶酸钙和氯化钠组成；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的亚叶酸钙的新晶型不同于现有技术的晶型结构，本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术杂质含量低，稳定性更好，且该亚叶酸钙晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K33/14, C07D475/04, A61P35/00, A61K9/00, A61K31/519
【公开号】CN105055445
【申请号】CN201510613714
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月24日