一种具有高溶解速度的糖-铁复合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，涉及一种具有高溶解速度的糖-铁复合物及其制备方法
【背景技术】
[0002]铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足、利用受限或其他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养缺乏病。铁糖-铁复合物是目前广泛应用的抗缺铁性贫血的补铁剂，特别是应用于肾脏疾病血液透析所导致的缺铁性贫血，具有快速高效、定位准确、危险性低的优点。
[0003]专利W02007/081744对糖-铁复合物，如羧基麦芽糖铁的制备方法和相关药学和化学特性进行了阐述，并没有涉及其溶解特性，如溶解速度。
[0004]但事实上，糖-铁复合物的水溶解速度特性对于其制剂的生产放大相当重要。在注射液生产过程中，溶解速度慢的原料药，不仅料液配制时间会被拉长；而且部分原料药可能在配料罐底部团聚，从而更难溶解，而很难获得均一的料液；此外，没有溶解的原料药还会堵塞除菌滤膜，造成过滤困难。为解决以上问题，必须对糖-铁复合物的溶解速度进行研究，开发出溶解速度更快的原料药，从而解决这类产品注射液生产放大的上述问题。
[0005]Filtterer, S 在其论文〈〈Nanoparticular Iron Complex Drugs for ParenteralAdministrat1n-Physicochemical Characterizat1n, B1logical Distribut1n andPharmacological Safety))对这类化合物，如羧基麦芽糖铁的溶解速度的其中一个方面的影响因素进行了分析，指出其溶解速度主要影响因素是其比表面积。比表面积越大，相应地其溶解速度就越大。
[0006]而且，实际应用中，增加比表面积的有效方式是增加物料的粉碎强度，做成更细的糖-铁复合物粉体。这无疑会加大粉体粉碎的难度和能量投入，增加生产成本。更重要的是，经我们研究发现，将粉体粉碎其比表面积增加到一定程度，糖-铁复合物的分子量将发生剧烈变化，这可能与粉碎过程中的机械碰撞产热，以及机械能量转移作用于糖-铁复合物分子，造成其分子结构变化有关。
[0007]应该认识到:糖-铁复合物的溶解速度除了于上述物理因素有关外，复合物本身的性质其实更加关键。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种具有高溶解速度的糖-铁复合物。
[0009]本发明的另一目的是提供其制备方法。
[0010]本发明惊奇地发现，糖-铁复合物的pH (相关定义参见糖-铁复合物pH测定方法)是影响其溶解速度的主要因素。研究发现:控制糖-铁复合物的PH在合适范围内，可以保证其完全溶解时间不大于30min，具有这个溶解速度的糖-铁复合物，在注射液生产放大中具有显著的优势。具体地说，控制其PH不大于5，糖-铁复合物具有优越的溶解速度；但是糖-铁复合物的PH太低时，配制的溶液中氢离子浓度较高，可能会影响到以上所述糖-铁结合键强度，从而会引起糖-铁复合物的分子量变化。
[0011]本发明基于以上发现而完成。
[0012]—种具有高溶解速度的糖-铁复合物，为氢氧化铁和糖复合形成的大分子化合物，溶解完全时间不大于30min ;且所述的糖-铁复合物的(I)重均分子量为110，OOODa?230，OOODa ；⑵糖含量25 %?50 % ； (3)铁含量24 %?32 % ；⑷pH2?5。
[0013]其中上述的糖-铁复合物，糖优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、鹿糖、葡萄糖的一种或多种，进一步优选的糖为羧基麦芽糊精。
[0014]所述的糖-铁复合物，优选具有适当的比表面积:0.2?2m2/g。
[0015]—种优选的高溶解速度的糖-铁复合物，为氢氧化铁和糖复合物形成的大分子化合物，其溶解时间不大于30min，且(I)重均分子量为110，OOODa?230，OOODa ； (2)糖含量为25%?50% ; (3)铁含量为24%?32% (4)pH2?5 ; (5)比表面积0.2?2m2/g。
[0016]—种更优选地具有高溶解速度的糖-铁复合物，溶解完全时间不大于15min，且
(I)重均分子量为110，OOODa?230，OOODa ； (2)糖含量为25%?50%; (3)铁含量24%?32% ； (4)pH2 ?4 ; (5)比表面积 0.2 ?2m2/g。
[0017]本文还提供了一种用于制备此类糖-铁复合物的方法，其制备方法包括以下几个步骤:将糖与水溶性铁盐或氢氧化铁在水溶液中混合；向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6.5?12 ;加热得到的溶液至45°C?130°C，直至所述溶液变成黑色或深棕色胶体溶液，以将氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物；糖-铁复合物溶液用盐酸调节料液pH至2?4，经醇析纯化得到相应的糖-铁复合物，再经常规的干燥方法得到固体；干燥后的固体经流化床气流粉碎机粉碎得到符合要求的糖-铁复合物的粉末。
[0018]上述制备方法中所述的糖为羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种；水溶性铁盐为氯化铁；其中糖与铁的投料重量比为1:1至2:1。
[0019]上述步骤方法中的纯化步骤，其中醇析溶剂为乙醇或甲醇，醇析溶剂的使用量为所得料液中水量的0.4?1.0倍(重量比)。以上步骤中所述的粉碎方法，采用流化床气流粉碎机，其特征在于气流粉碎的气体压力为0.6?0.8Mpa，分级轮的频率为10?35Hz。
[0020]本发明所述的高溶解速度指溶解完全时间不大于30min。
[0021]有益效果:
[0022]本发明通过研究发现，当糖-铁复合物的糖含量、铁含量、比表面积、pH控制在一定范围时，制备出的糖-铁复合物原料药具有溶解速度快的特点，并且在制剂生产过程中可以有效避免溶解过程中部分原料药在配料罐底部团聚、料液堵塞滤膜、料液堵塞注射器等技术难点。
[0023]按照上述制备方法制备的糖-铁复合物，用于注射剂生产中，糖-铁复合物具有溶解速度快等特点，并且在生产制剂过程中可有效避免溶解过程中部分原料药在配料罐底部团聚、料液堵塞滤膜等技术难点。
具体实施例
[0024]实施例1
[0025]羧基麦芽糊精1.88kg，氯化铁5.43kg，纯化水5.67kg，反应釜中混合，控温20-25°C，搅拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液调节pH至6.5，调碱过后的水溶液55°C继续加热5h，得到氢氧化铁和多糖形成的黑色胶体溶液；胶体溶液用盐酸溶液调节pH至1.30，加入10.37kg乙醇得到糖-铁复合物，干燥得到固体粉末；干燥后的固体用气流粉碎机粉碎，粉碎压力为0.7-0.75Mpa，粉碎轮的频率为20Hz。
[0026]粉碎后产品质量检查结果如下:铁含量:31.9 %，糖含量30.1 %，重均分子量:281256，pHl.49，比表面积:1.00，溶解时间8.0min0可见pH小于2，溶解速度更高，但分子量会超过权利要求1中的分子量范围上限，故选择PH下限为2。
[0027]实施例2
[0028]羧基麦芽糊精2.06kg，氯化铁5.43kg，纯化水5.67kg，反应釜中混合，控温20-25°C，搅拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液调节pH至6.6 ;调碱过后的水溶液55°C继续加热5h，得到氢氧化铁和多糖形成的黑色胶体溶液；胶体溶液用盐酸溶液调节pH至2.0，加入9.68kg乙醇得到糖-铁复合物，干燥得到固体粉末；干燥后的固体用气流粉碎机粉碎，粉碎压力为0.6-0.65Mpa，粉碎轮的频率为11Hz。
[0029]粉碎后产品质量检查结果如下:铁含量:30.1 %，糖含量32.5%，重均分子量:118023，ρΗ2.01，比表面积:0.18m2/g，溶解时间 9.3min。
[0030]实施例3
[0031 ] 羧基麦芽糊精2.06kg，氯化铁5.43kg，纯化水5.67kg，反应釜中混合，控温20-25°C，搅拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液调节pH至6.8 ;调碱过后的水溶液55°C继续加热5h，得到氢氧化铁和多糖形成的黑色胶体溶液；胶体溶液用盐酸溶液调节pH至2.1，加入13.56kg乙醇得到糖-铁复合物，干燥得到固体粉末；干燥后的固体用气流粉