一种治疗高磷酸盐血症药物的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症药物的制备方法，更具体涉及一种治疗高磷酸 盐血症药物通过干法制粒的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 高磷酸盐血症是患有慢性肾功能不全或慢性肾脏病（CKD)患者的一个特有问题。 约70%患有晚期肾病（ESRD)进行肾透析治疗的患者需要治疗高磷酸盐血症。该病症可 以导致严重的骨问题以及皮肤和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相 关。常规透析无法降低血液中磷酸盐水平，因此水平随时间升高。升高的磷酸盐水平是应 用饮食限制和磷酸盐结合剂联合进行治疗的。
[0003] W096/30029公开了经选择的碳酸镧水合物可以经胃肠道施用，治疗肾衰竭病人 的血磷酸盐过多症。W02005/018651公开了一种可咀嚼的镧制剂，其包括药学有效量的镧 化合物和至少一种可咀嚼的可药用赋形剂，还涉及一种包含药学有效量的镧化合物的片剂 或粉末药物制剂包含镧化合物的药物制剂的组合物及其制备方法，即采用粉末直压的方法 得到片剂。
[0004] 碳酸镧咀嚼片中的镧化合物为碳酸镧水合物，具有下式：La2(CO3) 3 ·ηΗ20,其中η值 为3至6。
[0005] 碳酸镧咀嚼片是目前已经上市的一种药物，但其配方和制备方法没有公开，本发 明人在使用碳酸镧水合物制备咀嚼片过程中，发现碳酸镧水合物流动性差，同时，每片镧含 量为250-500mg，采用粉末直压的方法，碎片较多、收率低、不易运输和保存，而粉末经制粒 再压片的方法可减少碎片的产生，提高收率，由于碳酸镧水合物是具有特定水合状态的药 物，采用湿法制粒的方法，即碳酸镧水合物需经与辅料混合、水润湿、制粒，经过高温干燥， 碳酸镧水合物会降解为碱式碳酸镧，对药物的稳定性有较大影响。干法制粒可以避免这方 面的缺陷，即将药品在较强压力下干法制得结构紧密的颗粒。并且颗粒空气含量低，流动性 好易于压片。但实验发现，干法制粒对于碳酸镧水合物而言，因其中的水分子含量较大，而 且晶体结构松软，片剂硬度不高，同时放置一定时间后容易出现麻面。
[0006] 本发明经过研究，提出了一种解决问题的方法。
[0007] 本发明通过在配方的辅料中加入聚乳酸，将药物细粉与辅料混合后挤压成片，经 震荡破碎为颗粒，再进行压片。该方法工艺过程简单，不必经过制粒干燥的过程，省时且可 保证药物稳定性。
【发明内容】
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[0008] 本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症的药物组合物及其制备方法，其中所述治疗高 磷酸盐血症的药物为碳酸镧水合物。
[0009] 本发明的药物组合物，是咀嚼片剂，其中各组分的组成如下：
[0010] CN 10blz：bb7b A ^ "n \J 贝
[0015] 其中所述葡萄糖可以使用葡萄糖结合剂如：果糖、麦牙糖、甘露醇等替代。
[0016] 其中所述二氧化硅可以是胶态二氧化硅，
[0017] 其中碳酸镧水合物具有下式=La2(CO3)3 · ηΗ20,其中η值为3至6,优选4 - 5.
[0018] 本发明还包括本发明的药物组合物的制备方法，步骤如下：
[0019] 将碳酸镧水合物与聚乳酸、葡萄糖、二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机，经震荡 破碎为中间体颗粒，将中间体颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压1000片即得。
[0020] 本发明的碳酸镧咀嚼片的制备方法中，其中所述挤压压力2MPa至8MPa，碳酸镧颗 粒堆密度为0.68/1111至0.98/1111;经震荡破碎为颗粒，药物颗粒粒径60目以下20%至30%; 60目以上筛分截留70 %至80%。
[0021] 本发明通过干法制粒：①选择特定的挤出压力②对破碎后颗粒粒径的选择等综合 技术手段使得制备的碳酸镧咀嚼片易于压片，而且同样药量情况下，在技术上防止了因水 分与热影响碳酸镧水合物部分降解为碱式碳酸镧的倾向，所制产品通过X射线粉末衍射分 析，未检出碱式碳酸镧多晶型I和碱式碳酸镧多晶型II的产生，而且生产过程中药物填充 顺利，提高生产可控程度，同时片剂硬度提高，放置一定时间后没有麻面产生。
【具体实施方式】：
[0022] 以下通过实施例对本发明做更细致的描述。但是，这些实施例仅限于说明本发明， 并不对本发明构成任何形式的限制。
[0023] 实施例1
[0024] a.按比例称量如下原料：
[0026] 其中碳酸镧水合物，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
[0027] b.将954g碳酸镧水合物与IOg聚乳酸，1000 g葡萄糖结合剂、40g胶态二氧化硅混 合均匀，投入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0. 8g/ml ;经震荡 破碎为颗粒，选择颗粒粒径60目以下30% ;60目以上筛分截留70% ;
[0028] c.将药物颗粒和20g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。
[0029] 实施例2
[0030] a.按比例称量如下原料：
[0032] 其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
[0033] b.将477g碳酸镧与5g聚乳酸，500g葡萄糖、20g胶态二氧化娃混合均勾，投入干 法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0. 8g/ml ;经震荡破碎为颗粒，选 择颗粒粒径60目以下30% ;60目以上筛分截留70% ;
[0034] c.将药物颗粒和IOg硬脂酸镁混合均勾，压片，即得碳酸镧咀嚼片。
[0035] 实施例3
[0036] a.按比例称量如下原料：
[0038] 其中碳酸镧水合物，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
[0039] b.将954g碳酸镧水合物与1000 g葡萄糖结合剂、40g胶态二氧化硅混合均匀，投 入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0. 8g/ml ;经震荡破碎为颗 粒，选择颗粒粒径60目以下30% ;60目以上筛分截留70% ;
[0040] c.将药物颗粒和20g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。
[0041] 实例 4
[0042] a.按比例称量如下原料：
[0044] 其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
[0045] b.将477g碳酸镧与500g葡萄糖、20g胶态二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机制 得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0. 8g/ml ;经震荡破碎为颗粒，选择颗粒粒径 60目以下30% ;60目以上筛分截留70% ;
[0046] c.将药物颗粒和IOg硬脂酸镁混合均勾，压片，即得碳酸镧咀嚼片。
[0047] 下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果，对实施例1、2以及对 照实施例3、4所制备的碳酸镧咀嚼片进行质量检测，同时安排实施例1、2、3、4产品在 40°C /75% RH条件下加速试验和在25°C /60% RH条件下长期试验，考察各检验项目的变 化，所得数据如表1-3所示：
[0048] 表1实施例1-4碳酸镧咀嚼片的0天检验结果
[0050] 表2实施例1-4碳酸镧咀嚼片500mg在40°C、75 % RH条件下加速试验6个月
[0051] CN 105125575 A 说明书 5/5 页
[0052] 表3实施例1-4碳酸镧咀嚼片500mg在25°C、60 % RH条件下长期试验6个月
[0055] 由以上检验数据可知，本发明制得碳酸镧咀嚼片中镧含量和碳酸盐含量均符合标 准，碱式碳酸镧多晶型I和碱式碳酸镧多晶型II均未检出。经过40°C /75% RH条件下加速 试验和25°C /60% RH条件长期试验6个月后，各项检验指标无显著变化，均符合质量标准， 说明本发明制备的样品质量很好，稳定性良好。与对比实施例3,4相比，硬度减少小，未出 现麻点。
[0056] 根据上述的实施例对本发明做了详细描述，需要说明的是，以上的实施例仅仅为 了举例说明本发明而已。在不偏离发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计 出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种治疗高磷酸盐血症药物组合物，是咀嚼片剂，其中各组分的组成如下：其中碳酸镧水合物具有下式Ia2(CO3)3 ?nH20,其中n值为3至6。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，是咀嚼片剂，其中250mg规格的咀嚼片处方如 下：3. 根据权利要求1所述的药物组合物，是咀嚼片剂，其中500mg规格的咀嚼片处方如 下：4. 权利要求1的药物组合物的制备方法，步骤如下：将碳酸镧水合物与聚乳酸，葡萄 糖、二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机，经震荡破碎为中间体颗粒，将中间体颗粒和硬脂 酸镁混合均匀，压1000片即得。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物，是咀嚼片剂，其中各组分的组成如下：碳酸镧水合物477-954g；聚乳酸5-10g；葡萄糖结合剂500-1000g；胶态二氧化硅20-40g；硬脂酸镁10-20g。
【IPC分类】A61K33/24, A61K9/20, A61K47/34, A61P7/08, A61P3/12
【公开号】CN105125575
【申请号】CN201510487315
【发明人】曹晴, 葛志敏, 郑兆广, 陈建红
【申请人】康臣药业(内蒙古)有限责任公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月7日