专利名称：利莫那班或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及含有利莫那班或其可药用盐的药物组合物以及该组合物的制备方法和药物应用。
背景技术：
利莫那班(Rimonabant)，化学名称为N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子结构式如下 利莫那班具有CB1中枢大麻素受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗和预防物品滥用或物质依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖以及减肥的作用，以及对心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况进行改善，以及预防2型糖尿病，等等。
欧洲专利申请EP656354及中国专利号94119030.7公开了利莫那班、其可药用酸加成盐及其制备方法和药物组合物；国际公布WO98/43636(其在中国专利公开号CN1251524，专利号98803791.2)涉及了利莫那班或其可药用盐的组合物，该组合物以烷基硫酸钠来改善利莫那班在口服固体制剂的可湿性，但该组合物的剂型单一，尤其是口服的硬胶囊剂型；国际公布WO2003/040105(其在中国专利公开号CN1582278，专利申请号02821968.6)公开了一种多晶型的利莫那班及其制备方法。
利莫那班或其可药用盐具有油溶性，是不溶于水或几乎不溶于水的，而且具有非常显著的疏水性，在水中是不可湿的或不能浸润的，这一性质导致含有利莫那班或其可药用盐的普通制剂组合物其活性成份在水中不湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出，极大地影响了药物的吸收和利用。
发明内容
本发明的目的是提供一种利莫那班或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，它很好地解决了含有利莫那班或其可药用盐的制剂在胃肠液中的疏水性和不能湿润性，使其易于溶出和扩散。
由于利莫那班或其可药用盐具有的疏水性和不可湿性，因此寻找适合于利莫那班或其可药用盐的组合物的配伍体系是十分重要的。经研究发现，利莫那班或其可药用盐对于聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油等具有很好的相容性和溶解性，而且聚乙二醇、甘油、丙二醇有良好的亲水性和水溶性，植物提取油、矿物油虽然与水的相容性差，但与利莫那班及其可药用盐的溶解性良好且易于被乳化和分散，所以，当聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油或它们的混合物存在时，可显著改良利莫那班或其可药用盐的疏水性，使它能很好的在组合物体系中溶出和扩散。因此，本发明提供一种组合物，含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的物质聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油，其中利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.3～5000)，即1质量份的利莫那班或其可药用盐与0.3至5000质量份的上述物质中的一种或几种混合物配比。
优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.5～1000)；更优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(1～500)；特别优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(2～200)。以上配比的比例实例，例如可以是但绝不限于下例的比例1∶5、1∶8、1∶10、1∶15、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶85、1∶90、1∶95、1∶100、1∶110、1∶120、1∶30、1∶140、1∶150、1∶180、1∶200、1∶300、1∶400、1∶500、1∶600、1∶800、1∶1000、1∶2000、1∶3000、1∶4000、1∶4500，等等。
本发明利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的药物组合物，其中“几种混合物”是指聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油之中任意两种或两种以上的混合物。
应当明确，本发明所述“利莫那班”包括利莫那班及其溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如欧洲专利EP656345提供的)、晶型II(例如国际专利公布WO2003/040105提供的)的利莫那班化合物；本发明所述“利莫那班的可药用盐”，指具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的衍生物盐，例如但不限于利莫那班的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐)，及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物盐类物质，等等。以上所描述的这些都是利莫那班作为活性成份的存在形式。
本发明所述的“聚乙二醇”包括各种不同分子量的聚乙二醇，或者两种或两种以上不同分子量的聚乙二醇的混合物。应当了解，聚乙二醇为乙二醇与环氧乙烷的聚合物，有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下，分子量为100-700的聚乙二醇为液体，分子量为1000以上的聚乙二醇为固体，聚乙二醇具有十分优良的亲水性，是药剂学上常用的一种药用辅料，安全无毒。例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、以及上述的任意两种或两种以上的混合物。而且因为不同分子量的聚乙二醇在常温下呈现液体、半固态(无定型的软、粘态)、固体，为制备各种不同的药物剂型提供了方便和可能，优选聚乙二醇的分子量为100-20000。
本发明所述的“植物提取油”是指从植物种籽、果实中提取或进行深加工而得到的可药用或可食用的油脂，例如可选自以下物质中的一种或几种大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油。本发明所述的“矿物油”是指通过石油加工或人工合成或深加工得到的油类物质，如白矿油、液体石蜡、二甲基硅油等。
本发明的药物组合物，视需要还可以含有乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂等，其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类，如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类，如司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种，乳化剂和助乳化剂可使组合物成份在水或胃肠液中形成亲水性的乳化态；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种，抗氧剂和稳定剂可使药物组合物的性能稳定，质量保存期延长；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、月桂醇硫酸钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，分散剂的作用可促使组合物的活性成份在水或胃肠液中崩解、扩散和溶出。当然，也可以含有口服剂型允许的其它药物载体，如淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、甲基纤维素、糖粉等。当制剂为口服液体剂型(如溶液、混悬液)和颗粒剂时，还可以含有甜味剂和口味改良剂，如阿司巴甜、蔗糖、糖精、香兰素、柠檬酸。
聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油或它们的混合物作为利莫那班或其可药用盐在药物制剂中的溶剂、增溶剂或潜溶剂使用，也可以作为利莫那班或其可药用盐的载体或赋形剂使用；另外视需要还可以选用其它的药用辅料，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，而且因为不同分子量的聚乙二醇在常温常压下呈现液体、半固态/软粘态、固体，为制备各种不同的药物剂型提供了方便，特别是口服制剂，例如口服的片剂、胶囊剂(包括软胶囊和硬胶囊)、颗粒剂、溶液剂、粉末剂、丸剂、微囊剂、微丸剂，等等；也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的丸剂、软胶囊、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、颗粒剂、片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)等，以满足临床使用上的各种需要。
本发明药物组合物的制备方法，该方法包括使利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选制成胶囊剂(包括软胶囊和硬胶囊)、丸剂(包括滴丸剂)、口服溶液剂、颗粒剂、片剂(包括分散片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片)等。当然，视需要还可以选用或添加其它的药用辅料，以满足制备各种剂型的需要和要求，如药用载体或赋形剂或稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、矫味剂等等。应当说明，本发明组合物的制备方法中，将利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合的目的是为了形成分散均匀的混合物，相混合的过程通常需要进行机械搅拌、加热等处理；混合的顺序可以将利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种混合，也可以是与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种混合后再加入其它药用载体或分散介质，也可以是将聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的几种物质混合后再加入利莫那班或其可药用盐，将它们混合均匀。
利莫那班或其可药用盐可溶于常温下为液体的聚乙二醇(分子量为1000以下)、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油或它们的混合物中，也可溶解于熔融态的聚乙二醇(分子量为1000以上)，因此，视需要可以在混合过程中对它们进行加热、机械搅拌或/和机械乳化处理，例如，对常温下为固体的聚乙二醇加热使其熔化为液态，再与利莫那班或其可药用盐充分混合，也可以使利莫那班或其可药用盐溶解于熔融态的聚乙二醇中达到充分混合的目的，当然，也可以使聚乙二醇固体粉末与利莫那班或其可药用盐的粉末充分混合均匀。
特别的，由于利莫那班或其可药用盐具有很强的不可湿润性，如果所提供的药物制剂已经湿润或者具备能够湿润的条件，则可以很好的解决这一问题，而软胶囊由于其内容物在常温下呈液态或软粘态，使得这一问题得以解决。因此，特别地，本发明提供一种利莫那班或其可药用盐作为活性成份的软胶囊和制备方法。软胶囊是由软质囊材包埋液态或软粘态(软粘态是指介于液态与固态之间的一种软性的、有粘性的物态或半固态形式)的内容物而形成密封的球形、椭球形或其它形状的剂型，软质囊材通常以明胶、阿拉伯胶等为基础材料添加助剂而制成(胶片或胶液)，本发明利莫那班或其可药用盐的软胶囊，含有活性成份利莫那班或其可药用盐和适合于制成软胶囊的药用辅料。
优选的，软胶囊内容物通常为含有利莫那班或其可药用盐的液态或软粘态，本发明软胶囊的内容物含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的物质聚乙二醇100-20000的一种或多种、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油，其中利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.3～5000)，即1质量份的利莫那班或其可药用盐与0.3至5000质量份的上述物质中的一种或几种混合物配比。优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.5～1000)；更优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(1～500)；特别优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(2～200)。
本发明利莫那班或其可药用盐的软胶囊，软胶囊的内容物视需要还可以含有乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂等，其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类，如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类，如司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
本发明所述利莫那班或其可药用盐的软胶囊的制备方法，可采用两种不同的制备方法，即压制法和滴制法。
压制法是指采用压制机将含有利莫那班或其可药用盐的内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法，内容物通常为含有利莫那班或其可药用盐的液态或软粘态，用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量，通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备；滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法，在一定温度下，一般保持在45℃以上，利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入另一种不相混溶的冷凝液中，囊材胶液接触冷凝液后，由于表面张力作用而使之形成球形，并逐渐凝固成丸剂。冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种。本领域内的技术人员应当熟知，软胶囊囊材的组成主要是胶料、增塑剂、附加剂和水，胶料一般为明胶、阿拉伯胶。囊材胶片的制备，例如可参照实施例7中的方法制备，但并不限于此法。囊材胶液的制备，例如可参照实施例8中的方法制备，但并不限于此法。
采用本发明的上述技术将利莫那班或其可药用盐制备成软胶囊，以聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油或它们的混合物作载体，液态或半固态内容物更易于与胃肠液接触和可湿，能更好地促进利莫那班或其可药用盐的溶出和扩散，而且制备简单，成本低。
特别的，本发明提供一种利莫那班或其可药用盐作为活性成份的滴丸剂和制备方法。利莫那班或其可药用盐的滴丸剂，含有利莫那班或其可药用盐和适合制成滴丸的基质。优选的，本发明所述滴丸的基质为聚乙二醇100-20000的一种或多种、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚醚、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、蜂蜡、泊洛沙姆中的一种或几种混合物，其中利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(0.5～1000)；即1质量份的利莫那班或其可药用盐与0.5至1000质量份的滴丸基质配比。优选利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(1～500)；更优选利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(2～200)。
本发明提供一种利莫那班或其可药用盐作为活性成份的滴丸剂，还可以含有乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂等，其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
本发明所述利莫那班或其可药用盐的滴丸剂采用滴制法制备，是将莫那班或其可药用盐溶解、混悬或乳化在适宜的已熔融的基质中，通过一定大小直径的滴头使滴液在不相混溶的冷凝液中成型为球状，主要包括以下几个步骤
(1)取利莫那班或其可药用盐与适量聚乙二醇100-20000中的一种或多种、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚醚、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、蜂蜡、泊洛沙姆中的一种或多种相混合，视需要还可以加入乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂等，其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
(2)采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，视需要还可以加入其它药物成份；(3)将以上熔融的液体置于滴丸机的滴制漏斗中，选择合适的滴头滴入冷凝液中，使滴液在冷凝液中凝固，其中冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种；(4)滴液在冷凝液中凝固成型后，取出滴丸，去除滴丸表面的冷凝液，干燥，即得。
为了服用方便，可通过调节滴头管径将滴丸制成不同大小直径的形状，也可以将滴丸装入空心硬胶囊中作为胶囊剂使用，例如可制成直径小于1mm的滴丸，按载药量大小将滴丸颗粒装入空心的明胶胶囊，作为硬胶囊剂使用。
采用本发明的上述技术将利莫那班或其可药用盐制备成滴丸，选择适当的基质成份，丸剂具有较大的比表面积，崩解快，能更好地促进利莫那班或其可药用盐的溶出和扩散，而且制备简单，成本低。
本发明还提供利莫那班或其可药用盐的硬胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。
硬胶囊剂是将含有利莫那班或其可药用盐的颗粒装入硬质空心胶囊中制成的剂型，本发明含有利莫那班或其可药用盐的颗粒中，含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的物质聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油，其中利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.3～5000)，优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.5～1000)；更优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(1～500)；特别优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(2～200)。视需要可以包括药剂学上适合的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，还可以包含助流剂、乳化剂以及视具体情况而存在的着色剂、矫味剂等等，它们通过湿法制粒、干燥、整粒后即可装入空心胶囊。亦可将颗粒进行压片，即制得片剂。湿法制粒时可以将利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇溶解于乙醇中，视需要可以进行加热，形成混合溶液对其它辅料进行湿润或制成软材，用以确保利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇和其它辅料充分混合。
利莫那班或其可药用盐的口服液剂型，可以用低分子量聚乙二醇(例如聚乙二醇300，聚乙二醇400)和水作溶剂，还可以包含丙二醇或甘油，视需要还可以包括甜味剂或口味调节剂。为制得稳定澄明的溶液，可以先将利莫那班或其可药用盐溶解于适量液体的聚乙二醇中，再加入适当量的纯净水进行稀释，并且充分混合均匀，但应当注意，水的含量不能过多，否则会使利莫那班或其可药用盐产生沉淀而析出。
本发明以聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物油、矿物油做药物载体或助剂，对利莫那班或其可药用盐有良好相容性的，改善了利莫那班或其可药用盐的疏水性和不可湿性，使利莫那班或其可药用盐作为活性成份的制剂能很好的在组合物体系中溶出和扩散，有利于药物的吸收和利用。
以下面的实验来说明本发明组合物在改善利莫那班疏水性、不可湿性和水溶解性方面的显著效果。于35±1℃下，在类似于胃液介质的pH＝3的磷酸盐缓冲溶液中，观察利莫那班溶解的动力学变化1.取10mg利莫那班粉末加入到100ml上述溶液中，观察到利莫那班粉末漂浮于液上，即使剧热振荡和搅拌6min也不能使它润湿，更没有观察到溶解的发生，一直漂浮于液面，未发生润湿，表现出显著的不可湿性和不溶解性。
2.取10mg利莫那班粉末加入到100ml、含有1ml聚乙二醇400的pH＝3的磷酸盐缓冲溶液中，观察到利莫那班粉末会在2min内完全湿润，并有大部份利莫那班发生溶解，经轻缓振荡或搅拌能观察到未溶解的利莫那班会形成乳白色的乳浊液，显示本发明组合物良好的可湿性、溶解性。
3.用甘油和丙二醇分别代替实验2中的聚乙二醇400，均可以观察到与实验2相同的可湿性、溶解性的结果。
4.在实验2和实验3中，当聚乙二醇、甘油、丙二醇中含有0.6％的月桂醇硫酸钠时，显示出比实验2和实验3更加良好的的可湿性、溶解性，利莫那班粉末会在1min内完全湿润，形成均一度良好的悬浊液；当聚乙二醇、甘油、丙二醇中含有1.1％的吐温-80时，同样显示出比实验2和实验3更加良好的的可湿性、溶解性，利莫那班粉末会在1min内完全湿润，形成均一度良好的乳浊液。
5.在同样条件下，将上述实验2中的含有1ml聚乙二醇400的溶液改为含1.1g聚乙二醇4000的溶液，也观察到了与实验2类似的现象，说明低份子量液态的聚乙二醇与高分子量固态的聚乙二醇在改善利莫那班的疏水性和水溶性方面是相同的。
6.取10mg利莫那班粉末加入到2ml大豆油中，观察到利莫那班粉末完全溶解，将该油溶液加入至100mlpH＝3的磷酸盐缓冲溶液中，观察到油水分成两相，没有利莫那班沉淀析出，搅拌可使其乳化，能够使利莫那班粉与磷酸盐缓冲溶液充分润湿和相溶。
7.取10mg利莫那班粉末加入到2ml含0.8％司盘-60(或吐温-80)的大豆油中，观察到利莫那班粉末完全溶解，将该油溶液加入至100mlpH＝3的磷酸盐缓冲溶液中，观察到该油溶液可在磷酸盐缓冲溶液中形成乳浊液，而且增加吐温-80(或司盘-60)在大豆油中的含量，形成乳浊液的速度会更快，乳化程度会更高。
8.在同样条件下，用白矿油代替实验6和实验7中的大豆油，同样观察到利莫那班粉与磷酸盐缓冲溶液充分润湿和相溶。
由于利莫那班或其可药用盐具有CB1中枢大麻素受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗/预防涉及CB1大麻素受体的疾病，与此药理作用相对应的，本发明含有利莫那班或其可药用盐的组合物的药物用途的适应症也比较多。本发明含有利莫那班或其可药用盐的组合物在制备治疗和预防物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；在制备治疗食欲紊乱和肥胖的药物中的应用；在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。
具体实施例方式
在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明利莫那班或其可药用盐的药物组合物及其制备方法做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.取1g聚乙二醇4000水浴加热至70±2℃使完全熔化后加入100mg利莫那班，保温搅拌使利莫那班完全溶解于熔融态的聚乙二醇4000中，呈澄明液，降至室温，即凝固为白色固体。
实施例2.取利莫那班(盐酸盐)103mg，加3.5ml(约4.1g)聚乙二醇400使溶解成澄明液，再加入0.3ml的丙二醇搅拌混合均匀成澄明溶液。该混合溶液对水有良好的亲和性，向其中加2ml水仍可保持澄明溶液状态，加入5ml水可形成稳定分散的混悬液，可湿性、扩散性优良。
实施例3.由实施例2制成的溶液或混悬液加入适量甜味剂或矫味剂可作为口服液使用。
实施例4.由实施例2制成的溶液选用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠进行湿法制粒，干燥，整粒，可得颗粒剂。
实施例5.由实施例2制成的溶液选用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠进行湿法制粒，干燥，整粒，得颗粒剂，将颗粒装入空心的硬质明胶胶囊中，即制得硬胶囊剂。
实施例6.由实施例2制成的溶液选用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠进行湿法制粒，干燥，整粒，得颗粒剂，向颗粒中加入适量硬脂酸镁，混匀后压片，即制得片剂。
实施例7.利莫那班软胶囊处方利莫那班30g聚乙二醇400 200g丙二醇5g共制成1000粒。
制备方法取处方量的利莫那班、聚乙二醇400和丙二醇水浴加热至40℃并搅拌使利莫那班完全溶解，得到澄明溶液，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用压制法被包埋在明胶囊材胶片中。(附囊材胶片的制备，取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)将所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班30mg。
实施例8.利莫那班软胶囊处方利莫那班(甲磺酸盐) 15g聚乙二醇400 150ml甘油 5ml吐温-80 1.5ml共制成1000粒。
制备方法取处方量的甲磺酸利莫那班、聚乙二醇400和甘油水浴加热40℃并搅拌使利莫那班完全溶解后加入吐温-80，得到澄明溶液，备用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用滴制法被包埋在明胶囊材中。
调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50～70℃，调整机头大小以控制软胶囊内容物的含量，以10℃的液体石蜡为冷凝液，采用滴制法用明胶囊胶液材将内容物包埋而制得。(附囊材胶液的制备，取明胶100g、甘油30g、水130g，取明胶加入适量水使其膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，保温1～2小时，静置，除去上浮的泡沫，以药用洁净白布滤过，保温待用。)实施例9.利莫那班软胶囊处方利莫那班20g聚乙二醇400 170ml聚乙二醇6000 3g吐温-80 1.5ml羧甲基纤维素钠2g共制成1000粒。
制备方法将处方量的聚乙二醇6000加入聚乙二醇400水浴加热55℃至完全溶解后再依次加入处方量羧甲基纤维素钠和利莫那班，搅拌，后加入处方量的吐温-80并充分混合均匀，形成一种粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物采用压制法制成1000粒明胶软胶囊，每粒含利莫那班20mg。
实施例10.利莫那班软胶囊处方利莫那班30g甘油 170ml丙二醇8ml大豆油40ml吐温-80 1.5ml
羧甲基纤维素钠6g共制成1000粒。
制备方法将处方量的甘油、丙二醇和利莫那班混合均匀，搅拌下依次加入处方量的大豆油、吐温-80和羧甲基纤维素钠，使之混悬均匀，并在乳化机上充分混合，形成一种稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物采用压制法制成1000粒明胶软胶囊，每粒含利莫那班30mg。
实施例11.利莫那班软胶囊处方利莫那班20g聚乙二醇300 180g甘油 15g月桂醇硫酸钠 1.2g维生素E 0.7g共制成1000粒。
制备方法取处方量的利莫那班、聚乙二醇300和甘油水浴加热至45℃并搅拌使利莫那班完全溶解，得到澄明的混合溶液后加入月桂醇硫酸钠和维生素E搅拌均匀，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用压制法被包埋在明胶囊材中。
将所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班20mg。
实施例12.利莫那班软胶囊处方利莫那班(盐酸盐)20g花生油380ml吐温-80 1.2g司盘-60 1.0gTBHQ 0.7g共制成1000粒。
制备方法取处方量的盐酸利莫那班、花生油水浴加热至50℃并搅拌使利莫那班溶解，得到澄明的混合溶液后加入吐温-80、司盘-60和TBHQ，搅拌均匀，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用压制法被包埋在明胶囊材中。
将所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班20mg。
实施例13.利莫那班软胶囊处方利莫那班 15g白矿油(食品医药级) 210ml吐温-800.8g司盘-800.7g乙二胺四乙酸钙二钠 0.1g共制成1000粒。
制备方法取处方量的盐酸利莫那班、白矿油水浴加热至40℃并搅拌使利莫那班溶解，得到澄明的混合溶液后加入吐温-80、司盘-80、乙二胺四乙酸钙二钠，搅拌均匀，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用压制法被包埋在明胶囊材中。
将所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班15mg。
实施例14.利莫那班滴丸处方利莫那班(盐酸盐) 4g聚乙二醇400010g聚乙二醇600026g共制成1000粒。
制备方法取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000处方量，水浴加热至75℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量盐酸利莫那班并充分搅拌混匀呈半透明的混合熔融液态，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约40mg，含利莫那班约4mg。
实施例15.利莫那班滴丸处方利莫那班 2g聚乙二醇400023g羧甲基淀粉钠3g共制成1000粒。
制备方法取处方量的聚乙二醇4000水浴加热至73℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班并充分搅拌使利莫那班溶解于熔融态的聚乙二醇中，呈澄明的混合液，再加入处方量的羧甲基淀粉钠搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约30mg，含利莫那班约2mg。
实施例16.含利莫那班滴丸的硬胶囊剂处方利莫那班 2g聚乙二醇400025g月桂醇硫酸钠0.5g吐温-80 0.3ml制备方法取处方量的聚乙二醇4000水浴加热至73℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班并充分搅拌使利莫那班溶解于熔融态的聚乙二醇中，呈澄明的混合液，再加入处方量的羧甲基淀粉钠和吐温-80，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，使滴丸直径小于1mm，滴入7℃的液体石蜡中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，将所得滴丸将入100粒空心的硬质明胶胶囊中，即得含利莫那班滴丸的硬胶囊剂，每粒胶囊含利莫那班20mg。
实施例17.利莫那班滴丸处方利莫那班 2.5g
聚乙二醇6000 20g聚乙二醇1000 05g甘油 2ml聚维酮0.9g共制成1000粒。
制备方法取处方量的聚乙二醇6000和聚乙二醇10000水浴加热至73℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班和甘油并充分搅拌使利莫那班溶解于液态的混合物中，呈澄明的混合液，再加入处方量的聚维酮，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约30mg，含利莫那班约2.5mg。
实施例18.利莫那班滴丸处方利莫那班 3g聚乙二醇600025g泊洛沙姆6g吐温-80 0.6ml共制成1000粒。
制备方法取处方量的聚乙二醇6000水浴加热至75℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班并搅拌使利莫那班溶解，再加入处方量的泊浴沙姆和吐温-80，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约35mg，含利莫那班约3mg。
实施例19.利莫那班滴丸处方利莫那班 3g硬脂酸聚烃氧40酯23交联聚维酮 1g
共制成1000粒。
制备方法取处方量利莫那班、硬脂酸聚烃氧40酯水浴加热使完全熔融，后加入交联聚维酮，充分搅拌混合均匀，80℃保温，选择适合口径的滴头，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒含利莫那班约3mg。
实施例20.利莫那班硬胶囊处方利莫那班 30g聚乙二醇400020g微晶纤维素 51g甘露醇 40g预胶化淀粉 40g羧甲基纤维素钠 5g硬脂酸镁1.8g乙醇适量共制成1000粒。
制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将处方量的利莫那班和聚乙二醇4000用适量乙醇于40℃完全溶解，得到澄明的混合溶液，待用。
将处方量的微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠充分混合均匀，用上述溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，整粒后加入硬脂酸镁混匀，将颗粒装入1000粒空心胶囊中，得到每粒含利莫那班30mg的硬胶囊。
实施例21.利莫那班片剂处方利莫那班(盐酸盐) 15g聚乙二醇60007g乳糖80g羧甲基淀粉钠2g吐温-80 0.5g
硬脂酸镁0.7g乙醇适量共制成1000粒。
制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将处方量的利莫那班、聚乙二醇6000和吐温-80用适量乙醇于40℃完全溶解，得到澄明的混合溶液，待用。
将处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，用上述溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，整粒后加入硬脂酸镁混匀，压片机压制为1000片，即得到每片含利莫那班15mg的片剂。
实施例22.
由本发明实施例1至实施例21所述的组合物或制剂，用于以下方面的应用(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；(3)在制备治疗食欲紊乱和肥胖的药物中的应用；(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；(6)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。
权利要求
1.一种药物组合物，含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的物质聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油，其中利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.3～5000)。
2.根据权利要求1所述，利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.5～1000)。
3.根据权利要求1所述，利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(1～500)。
4.根据权利要求1所述，利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(2～200)。
5.权利要求1至4中任何一项所述，聚乙二醇包括各种不同分子量的聚乙二醇，或者两种或两种以上不同分子量的聚乙二醇的混合物，优选聚乙二醇的分子量为100-20000。
6.权利要求1所述的药物组合物，还可以含有乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂；其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚、叔丁基对羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、月桂醇硫酸钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
7.制备权利要求1至4所述的组合物的方法，该方法包括使利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选制成胶囊剂、丸剂、口服溶液剂、颗粒剂、片剂。
8.一种利莫那班或其可药用盐的软胶囊，含有活性成份利莫那班或其可药用盐和适合于制成软胶囊的药用辅料，其中软胶囊的内容物在常温下呈液态或软粘态。
9.根据权利要求8所述的软胶囊，其中软胶囊的内容物含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的物质聚乙二醇100-20000的一种或多种、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油。
10.根据权利要求9所述，其中利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.3～5000)；优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(0.5～1000)；更优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(1～500)；特别优选利莫那班或其可药用盐与聚乙二醇、甘油、丙二醇、植物提取油、矿物油中的一种或几种混合物的质量配比为1∶(2～200)。
11.权利要求8至10所述软胶囊的制备方法，采用压制法或滴制法制备，压制法即采用压制机将含有利莫那班或其可药用盐的液态或软粘态内容物用囊材胶片包裹起来形成软胶囊的制备方法；滴制法即利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入冷凝液中冷却而形成球形丸剂。
12.一种利莫那班或其可药用盐的滴丸剂，含有利莫那班或其可药用盐和适合制成滴丸的基质，其中滴丸的基质为聚乙二醇100-20000的一种或多种、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚醚、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、蜂蜡、泊洛沙姆中的一种或几种混合物。
13权利要求12所述的滴丸剂，其中利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(0.5～1000)；优选利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(1～500)；更优选利莫那班或其可药用盐与滴丸基质的质量配比为1∶(2～200)。
14.权利要求12、13所述的滴丸剂的制备方法，包括以下几个步骤(1)取利莫那班或其可药用盐与基质相混合，视需要还可以加入其它药用辅料；(2)采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；(3)将以上熔融的液体置于滴丸机的滴制漏斗中，选择合适的滴头滴入冷凝液中，使滴液在冷凝液中凝固，其中冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种；(4)滴液在冷凝液中凝固成型后，取出滴丸，去除滴丸表面的冷凝液，干燥，即得。
15.权利要求1、8、12所述的组合物或制剂，在以下方面的应用(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；(3)在制备治疗食欲紊乱和肥胖的药物中的应用；(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；(6)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。
全文摘要
一种含有莫那班或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和药物应用，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，尤其是莫那班或其可药用盐的口服制剂，特别是软胶囊剂和滴丸剂。该组合物很好地解决了利莫那班或其可药用盐的疏水性和不可湿性，易于溶出和扩散，用于治疗/预防涉及CB
文档编号A61K9/08GK1923204SQ20061009149
公开日2007年3月7日 申请日期2006年6月11日 优先权日2006年5月8日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿