一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途。所述恩曲他滨水杨酸盐的化学结构式如式2所示。所述恩曲他滨水杨酸盐不含结晶水。
【专利说明】一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新的化合物，尤其涉及恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途。【背景技术】
[0002]恩曲他滨(emtricitabine)，化学名为(2R，5S)_5_ 氟 _1-[2_(羟甲基)_1，3_氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，化学结构式如式I所示，为核苷类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨临床上用于与其他抗逆转录酶药物合用治疗HIV-1感染(艾滋病)。此外，基于恩曲他滨和富
马酸替诺福韦酯的固定剂量复方制剂在艾滋病的治疗和预防上具有举足轻重的地位。
[0003]
【权利要求】
1.一种恩曲他滨水杨酸盐，其化学结构式如式2所示；所述化合物不含结晶水；
2.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述式2化合物晶型甲的X-射线粉末衍射（XRPD)谱（Cu Ka辐射）中，在下述2 Θ角有特征峰：7. 92±0. 2°，9.51±0.2。，13. 26±0. 2°，14. 37±0. 2°，16. 23±0. 2°，19. 94±0. 2° ,20. 33±0. 2°，22. 26±0. 2° ,23. 59±0. 2°，26·69±0·2°，32. 04±0. 2° 和 38. 81±0. 2°。
3.如权利要求2所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述晶型甲的差示扫描量热（DSC)谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为123-127°C，峰温度为125_129°C。
4.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述式2化合物晶型乙的XRro谱（Cu Ka辐射）中，在下述2Θ角有特征峰：7. 64±0. 2°，10. 07±0. 2°，10.99±0. 2 °，12. 36±0. 2 °，15. 16±0. 2 °，15. 44±0. 2 °，16. 66±0. 2 °，17. 21±0. 2 °，20. 17±0. 2 °，23. 77±0. 2 °，24. 18±0. 2 °，25. 23. 18±0. 2 °，26. 43±0· 2。和 28. 72±0· 2。。
5.如权利要求4所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述晶型乙的DSC谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为107-111 °C，峰温度为111-115°C。
6.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，以重量计，其中所述式2化合物晶型甲的含量为0-100%，所述式2化合物晶型乙的含量为0-100%。
7.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在其DSC谱中有下述两个吸热峰：其中，起始温度为106°C _116°C，优选108°C -115 °C ; 一个吸热峰的峰温度为112°C -120 °C,优选115°C -120 °C ;另一个吸热峰的峰温度为120°C -128 °C,优选120 0C -127。。。
8.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在其XRH)谱（CuKa辐射）中，在下述 2Θ 角有特征峰：7. 91±0. 2°，10.12±0.2。，12.42±0.2°，15.91±0.2°，16. 24±0. 2 °，16. 72±0. 2 °，20. 25±0. 2 °，24. 22±0. 2 °，25. 70±0. 2 °，26. 47±0. 2° ,28. 46±0. 2°，和 28. 92±0. 2°。
9.一种如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐的制备方法，其特征在于，它包括下述步骤： (a)将恩曲他滨和水杨酸在水中混合、加热溶解，得到混合物a; (b)将混合物a冷却，得到如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a)中加热至70-90°C或加热至恩曲他滨和水杨酸完全溶解。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤（b)中冷却至15-50°c，优选至室温-50°C。
12.—种如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐的制备方法，其特征在于，它包括下述步骤：(i)将化学结构式如式3所示的化合物和还原剂反应，得到含有恩曲他滨的混合物i ;
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述含有恩曲他滨的混合物i中的溶剂，以总重量计，其中水的含量为80-100%，优选90-100%。
14.一种如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐的用途，其特征在于，所述式2化合物用于制备恩曲他滨，它包括下述步骤:将式2化合物与碱化试剂混合，得到恩曲他滨。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述碱化试剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺。
16.—种恩曲他滨的制备方法，其特征在于，将如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐作为中间体，所述的制备方法包括步骤: (1)将化学结构式如式3所示的化合物和还原剂反应，得到混合物I; (2)将混合物I和水杨酸混合，加热溶解得到混合物2； (3)将混合物2冷却，得到如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐； (4)将所得如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐与碱化试剂混合，得到恩曲他滨； 所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾； 所述碱化试剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述含有恩曲他滨的混合物I中的溶剂，以总重量计，其中水的含量为80-100%，优选90-100%。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中加热至70-90°C或加热至混合物I和水杨酸完全溶解。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中冷却至15-50°C，优选至室温-50°C。
【文档编号】C07C51/41GK103833741SQ201210479527
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月22日 优先权日:2012年11月22日
【发明者】张庆文, 唐飞, 戈耘, 侯建, 王国平 申请人:上海医药工业研究院, 上海现代制药股份有限公司