专利名称：药物制品的磷酸盐衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿片类止痛药、化疗药物、麻醉药和激素的磷酸盐衍生物。
背景技术：
在本说明书中，参考或讨论了文献、行为或知识条款，这种参考或讨论并非承认文献、行为或知识条款或它们的任何组合在优先权日是普通常识的一部分；或已知和解决本说明书涉及的任何问题的意图相关。
尽管本发明将在说明时涉及特定的化合物如鸦片、吗啡、睾酮、甲状腺素或阿法沙龙，应当明白的是本发明并非如此局限而是更广泛地应用于具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片类止痛药、化疗药物、麻醉药和激素。
阿片类止痛药在鸦片罂粟Papaver somniferum花瓣凋零后切开种荚从中获得鸦片。此原材料含有大约20种生物碱包括吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱。这些化合物通常被称作阿片类物质。术语“阿片”指具有类吗啡药理学作用的任何天然或合成药物，且该术语可与“麻醉性止痛剂”互换使用。
阿片通过作用于含有肽的大脑区域使中枢神经系统失去痛觉，也已知这些肽具有类阿片性质。这些先天的化合物被称作“内源性阿片肽”且此前被称作“内啡肽”。阿片类拮抗剂与大脑和脊髓中参与疼痛调节和传递的特定阿片类受体结合。该作用已经通过直接向脊髓中输送拮抗剂进行了临床探索，其不仅呈现了局部止痛效应还使得在系统性给药中可能发生的有害的副作用如呼吸抑制、恶心、呕吐和镇静作用最小化。阿片亦被报导最可能通过与炎症组织的外周阿片类受体结合在局部发生作用，但是真正的机制仍然未知。
阿片类衍生物吗啡具有以下结构 阿片类化合物的化学结构决定了药物的作用。重要地，发生在吗啡的C3和C6位羟基基团上的取代显著地改变了其药物动力学(见下表)。C3酚羟基的甲基化与葡糖苷酸结合降低首关代谢。由于甲基基团对羟基基团的保护，以此种方法甲基化的药物如可待因和羟二氢可待因酮口服比胃肠外给药更有效。两个羟基基团的乙酰化生成海洛因且极显著地提高了通过血脑屏障的能力引起欣快感但也造成了很高的成瘾效应。据报道通过羟基基团的结合按以下降序提高止痛能力硫酸盐＞葡糖苷酸＝醋酸盐＞磷酸盐＞吗啡。
(注意可以有其它没有被提及的取代变化)给药途径虽然透皮给药对于大部分阿片不是优选给药途径，但大多数阿片可以从皮下组织、肌肉注射位点和口鼻的粘膜表面很好的吸收。
通过肠胃道对阿片的吸收亦被认为是迅速的，但如果阿片药物经过首关代谢则变动很大。人们认为这种变动性是由于个体之间在葡糖苷酸酶活性上存在的广泛差异。因此，在某些情况下，产生治疗效应所需的口服剂量可能比胃肠外给药的剂量高。
需要提高各种给药途径中对阿片的吸收以及提高阿片类药物的功效。
类固醇激素虽然以下讨论涉及睾酮，人们将了解本发明可应用于其它希望提高给药能力的类固醇激素。
尽管睾酮和其它活性类固醇激素可以分离成纯物质，对其效应仍然采用生物实验进行测量。因此还没有识别特定的生物学活性形式。类固醇磷酸盐已被认为是生物系统中具有潜力的物质，但还没有从动物组织或体液中分离出。然而雌激素磷酸盐在大鼠肝脏中的体外生物合成已被报道且已知其是从各种动物组织中提取出的碱性和酸性磷酸盐的底物。这意味着磷酸化类固醇激素可以是中间体化合物且是一种天然的储存形式。
根据制药学文献，通过口服给药的带电化合物如类固醇磷酸盐将没有生物可利用性且没有价值，因为(a)高度离子化的物质无法轻易地进行被动扩散通过细胞膜及(b)已知磷酸盐，特别是伯醇和酚类的磷酸盐是存在于体内的很多磷酸化酶的底物，这些酶可以轻易地将磷酸根基团从药物上切除，导致其作用的短效。
在人类，最重要的雄性激素是睾酮，因为其负责正常男性青春期体内发生的很多变化。当口服给药时，睾酮被迅速地吸收但被大量地转化成无活性的代谢物，只有少于六分之一的给药剂量保持活性形式可被利用。为了提高给药能力，已经生产出衍生的睾酮类似物。
酯化形式包括丙酸酯、庚酸酯、十一酸酯或环戊丙酸酯，已经延长了吸收时间以及提高了活性。使用蔬菜油赋形剂中的混合睾酮酯进行肌肉注射。此配方以储存制备(depot preparation)发挥作用。一旦从储存中释放，睾酮酯在注射位点迅速地水解。这些配方的药物动力学依赖于酯的侧链长度和疏水性，它们决定了酯从油性赋形剂中释放的动力学。
在一些配方中也使用未被修饰的睾酮。晶体睾酮的熔融丸(fusedpellets)提供了稳定的生理血药水平但植入程序及其复杂性限制了其应用。透皮贴片也可以维持生理水平但需要添加吸收增强剂，该增强剂很可能刺激皮肤。阴囊贴片利用了阴道薄而高度血管化的皮肤的优势但吸收仍然需要大的表面积。因此皮肤给药不是最优的。
十一酸睾酮以油酸悬浮剂的形式口服给药。此配方提高了乳糜微滴的吸收但其生物利用度低且不稳定。舌下的睾酮在短期内提高了血药浓度因此要求一天内多次给药，使其不适于长期替换。微粒睾酮的口服生物利用度低且因此需要高剂量来维持生理水平。这些高剂量显著诱导肝脏酶，因此不利。因此通过口服、皮肤和其它给药途径运送睾酮目前都不是最优的。
甲状腺激素甲状腺激素设定了身体的代谢速率且对生长发育是必需的。它们对整个身体系统产生大范围的影响且对神经、骨骼和生殖组织的发育至关重要。然而其效应依赖于蛋白合成、分泌增强和生长激素的作用。甲状腺激素与蛋白结合通过扩散和/或可能的主动运输过程进入细胞。
正常的甲状腺产生足够量的甲状腺激素以维持正常的生长发育、正常体温和能量水平。当产出不足时，无论何种原因，此效应被认为甲状腺机能减退。发育中的儿童的甲状腺机能减退能够导致智力缺陷和被称作呆小症的甲状腺机能减退综合症。通过激素替换治疗甲状腺机能减退。目前已知的甲状腺激素是L-甲状腺素，磷酸盐(6CI)(CAS108851-05-4)。
共有4种不同形式的甲状腺激素可用于替换——甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺球蛋白和甲状腺粉。甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸含有65和59％的碘作为其分子中的基本组成部分。甲状腺素是最常规的治疗方法。三碘甲状腺原氨酸在有限且稀有的情况下可能还有一席之地，但甲状腺球蛋白和甲状腺粉在甲状腺机能衰退的临床管理中已经再没有使用。
甲状腺素在十二指肠和回肠处从肠中迅速吸收。然而，吸收以及生物利用度的变化范围为50-80％，且受到肠内因素如食物、药物(含有抗酸剂的铝、硫糖铝和铁)和肠道菌群的影响。由于吸收的可变性，通常认为不同种配方的甲状腺素之间不能互换。
甲状腺激素不易穿过胎盘，也无法大量分泌到母乳中。这意味着母亲无法足量补偿胎儿激素生产的缺乏。已经对甲状腺激素的不同配方进行了研究以试图找到能够通过胎盘的形式，但是研究只取得有限的成功。
紫杉醇紫杉醇是来自西方和欧洲紫杉木(Taxus brevifolia &baccata)的一种碱性酯，是临床抗肿瘤功效已被证实的高毒性化合物。紫杉醇具有独特的机制来稳定在有丝分裂纺锤体的装配和解体即微管蛋白聚合中所必需的核心结构蛋白。微管蛋白聚合的稳定有效地抑制了导致癌症转移的无法控制的肿瘤干细胞的分裂。
紫杉醇是非常脂性的且很难制成配方，需要使用脂质共溶剂，共溶剂本身被认为会引起副作用。这造成了将紫杉醇作为静脉抗癌试剂使用时的主要临床问题。在C-2’和C-7位点具有磷酸根基团的紫杉醇衍生物已被报导，但是没有一个化合物具有体外的微管蛋白活性，也没有体内的抗肿瘤功效。与之形成对比，C-2’和C-7膦羟苯丙酸紫杉醇衍生物在经过碱性磷酸脂酶处理后均生成紫杉醇，但是只有C-7类似物在M109小鼠肺癌模型中具有与紫杉醇相当的抗肿瘤功效。
紫杉醇的重要缺点来自于它的脂溶性。因此该化合物需要在其它更易溶的脂质载体中运送以提高它们的溶解。紫杉醇溶于中等链长的甘油三酯(Cremophor)、水包油乳剂(Intralipid)、蓖麻油聚烃氧[35]酯(氢化蓖麻油)或其它脂性乳剂系统。
使用这些输送系统的过敏反应已被报导，包括低血压、面红和支气管痉挛，但很大程度上被认为是由脂质赋形剂Cremaphor引起的。虽然有报导称使用脂肪乳剂引起的副作用更低，仍然需要发展改进的给药策略。
尽管膦羟苯丙酸衍生物可能比母体化合物的水溶性更好，它们还是很可能必需与脂质共溶剂一同给药且益处有限。迅速分解并转化成母体化合物且是水溶性的络合物将是优选的。
麻醉药——阿法沙龙理想的麻醉药将平稳且迅速地诱导麻醉，随后在麻醉终止时能够迅速恢复。药物还应是使用安全和没有副作用的，但是由于没有单个试剂具有所有这些性质，在现代操作中经常使用药物的组合。
在本申请中考虑的麻醉药是一种主要的兽医产品阿法沙龙。这种通过静脉给药的化合物的临床应用受到其可溶性差的阻碍。这使得药物配方复杂化。已知阿法沙龙(CAS2428-88-8)的一种磷酸盐衍生物。虽然这些化合物的磷酸盐前体药是水溶性的，在静脉给药后将阿法沙龙磷酸盐在体内可能无法实现向母药的迅速转换。包括低血压、面红和支气管痉挛，但很大程度被认为是由于脂质赋形剂Cremaphor引起的。虽然有报导称使用脂肪乳剂引起的副作用更低，仍然需要发展改进的给药策略。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了药物化合物的络合物，该药物化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，衍生物包含以下物质的反应产物(c)具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的一种或多种阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；和(d)选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
优选地，当络合物的给药可能产生刺激时，给药的配方含有有效量的以下物质的反应产物(a)生育酚的一种或多种磷酸盐衍生物；和(b)选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、含有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
根据本发明的第二方面，提供了药物化合物的磷脂酰衍生物，该药物化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。
根据本发明的第三方面，提供了药物化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，该药物化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂，该方法包括在脂肪酸钠盐的存在下将该药物化合物与P4O10反应的步骤。
优选地，该方法进一步包括将P4O10反应中的产物与二或单酰甘油酯反应形成磷脂的步骤。
根据发明的更进一步的方面，提供了选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的药物化合物的磷酸盐衍生物用于制备治疗人或动物的药物的用途。
在此使用的术语“磷酸盐衍生物”指通过氧原子与磷酸根基团的磷原子共价连接的化合物。磷酸盐衍生物可以存在的形式有游离磷酸、游离磷酸盐、含有两个一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药物或化疗试剂的二磷酸酯分子、合有两种不同的选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的化合物的混合酯、和游离磷酸的氧与烷基或取代烷基基团成键的磷脂酰化合物。
用于本发明的合适的络合试剂可以选自表面活性剂，表面活性剂选自烷基氨基/酰胺甜菜碱、磺基甜菜碱、磷酸甜菜碱、亚磷酸甜菜碱、咪唑鎓盐和直链单羧和二羧两性物、季铵盐和阳离子烷氧基单脂和二脂胺；和具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。优选络合试剂是N-月桂醇亚氨基二丙酸酯和精氨酸。
用于本发明的具有氮功能基团合适的氨基酸包括甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。富含这些氨基酸的蛋白质也可被用作络合试剂，例如酪蛋白。当组分需口服吸收时使用这些络合试剂。
两性表面活性剂可以是两性电解质表面活性剂，即它们在特定的pH范围内呈现明确的等电点；或两性离子表面活性剂，即它们在整个pH范围内是阳性的且通常没有显著的等电点。这些两性表面活性剂的例子为叔胺，如具有以下分子式的表面活性剂
NR1R2R3其中R1选自C6至C22的直链或支链的混合烷基自由基及其羰基衍生物。
R2和R3独立地选自H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X及其X是H、Na、K或链烷醇胺，只要R2和R3不同时为H。
此外，当R1是RCO时R2可以是CH3且R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)H2CHOPO3或R2和R3均可以是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
商业例子为Henkel/Cognis销售的DERIPHAT、Henkel/Cognis销售的DEHYTON、Goldschmidt销售的TEGOBETAINE和Rhone Poulenc销售的MIRANOL。
阳离子表面活性剂，如季胺盐，将同样与药物羟基化合物的磷酸盐衍生物如生育酚磷酸盐形成络合物。
阳离子表面活性剂的例子包括下列(a)RN+(CH3)3Cl-(b)[R2N+CH3]2SO42-(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO42-(d)EthomeensRN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]，其中x和y是1至50的整数。
其中R是C8至C22的直链或支链烷基基团或混合烷基基团。
也可使用包含亲水和疏水功能的硅氧烷表面活性剂，例如二甲基硅氧烷PG甜菜碱、二甲基硅氧烷氨或三甲基硅烷基聚二甲基硅氧烷氨。例如Goldschmidt化学品公司的ABILE 9950。这些疏水物可以是C6至C22的直链或支链烷基或混合烷基包括氟化烷基、氟化聚硅氧烷和或它们的混合物。亲水部分可以是碱金属、碱土或羧烷基或硫烷基的链烷醇胺盐，即磺基甜菜碱、磷酸甜菜碱或亚磷酸甜菜碱或其混合物。
典型地，本发明的反应产物的制备通过(1)将具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素或化疗试剂的游离磷酸酯与络合试剂直接中和或(2)将具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素或化疗试剂的磷酸盐衍生物的混合钠盐与络合试剂原位混合。
可用于发明的化合物的例子包括吗啡(CAS 57-27-2)、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、羟二氢可待因酮、纳布啡、似普罗啡、美妥芬诺、戊唑辛、丙烯吗啡(CAS 62-67-9)、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、烯丙左吗喃、左旋甲状腺素(CAS 51-48-9)、紫杉醇(CAS33069-62-4)、阿法沙龙(CAS 23930-19-0)、雌二醇(CAS 50-28-2)、雌激素酮(CAS 53-16-7)、雌激素三醇(CAS 50-27-1)、炔雌醇、孕酮、甲基睾酮、睾酮(CAS 58-22-0)、诺龙(CAS 434-22-0)和达那唑。
阿片衍生物◆吗啡(CAS 57-27-2)
◆海洛因(二酯)◆吗啡喃-3，6-二醇，7，8-双脱氢-4，5-环氧-17-甲基-(5α，6α)-，6-(磷酸二氢盐)(9CI)(通用名吗啡6-磷酸)(CAS 51025-95-7)◆氢吗啡酮◆吗啡喃-3，6-二醇，7，8-双脱氢-4，5-环氧-17-甲基-(5α，6α)-，3-(磷酸二氢盐)(9CI)(通用名吗啡3-磷酸)(CAS 51065-90-8)◆羟吗啡酮◆吗啡喃-6-酮，17-(环丙甲基)-4，5-环氧-14-羟基-3-(膦酰氧基)-，二钠盐，(5α)-(9CI)(CAS 138618-00-5)◆左啡诺◆盐酸吗啡◆可待因◆硫酸吗啡◆羟二氢可待因酮◆吗啡喃-6-酮，17-(环丙甲基)-4，5-环氧-14-羟基-3-(膦酰氧基)-，(5α)-(9CI)(CAS 156047-16-4)◆纳布啡◆吗啡喃-6-酮，4，5-环氧-14-羟基-3-[(羟基甲氧基氧膦基)氧基]-17-(2-丙烯基)-，(5α)-(9CI)(CAS 156047-24-4)◆戊唑辛◆吗啡喃-6-酮，4，5-环氧-14-羟基-3-(膦酰氧基)-17-(2-丙烯基)-，(5α)-(9CI)(CAS 141843-94-9)
◆美妥芬诺◆吗啡喃-6-酮，4，5-环氧-14-羟基-3-(膦酰氧基)-17-(2-丙烯基)-，二钠盐，(5α)-(9CI)(CAS 138617-99-9)◆似普罗啡◆吗啡喃-6-酮，4，5-环氧-14-羟基-3-[(羟基甲氧基氧膦基)氧基]-17-(2-丙烯-基)-，单钠盐，(5α)-(9CI)(CAS 138617-97-7)◆吗啡葡糖醛酸类固醇激素◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氢盐)，水合物(9CI)(CAS 212623-59-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，17-(磷酸二氢盐)，二钠盐，(17α)-(9CI)(CAS 182624-58-4)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氢盐)，二钠盐(9CI)(CAS 136790-41-5)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氢盐)，钠盐(9CI)(CAS66856-98-2)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氢盐)，钠盐(9CI)(CAS66856-97-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氢盐)，同聚体(9CI)(CAS 34828-67-6)◆雌二醇，单(磷酸二氢盐)(8CI)(CAS 27177-83-9)
◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，3-(磷酸二氢盐)(9CI)(CAS13425-82-6)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氢盐)，二钠盐(9CI)(CAS 6345-23-9)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(17β)-，17-(磷酸二氢盐)(9CI)(CAS4995-43-1)◆雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，3-(磷酸二氢盐)(8CI，9CI)(CAS1098-52-8)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α)-(9CI)◆甾-5-烯-17-酮，3β-羟基-，磷酸，二钾盐(7CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α)-(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐，(17β)-(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-，与N，N-二乙基乙醇胺CI形成的化合物(9CI)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)天然及合成雌激素、孕酮、雄性激素和拮抗剂及抑制剂◆达那唑◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐，(8α，9β，10α，13α，14ββ，17α)-(9CI)(CAS 60700-27-8)◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐，(17β)-(9CI)(CAS 60672-81-3)
◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(8α，9β，10α，13α，14β，17α)-(9CI)(CAS29346-91-6)◆雌-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)或◆雌-4-烯-3-酮，17β-羟基-，磷酸二氢盐(7CI，8CI)(CAS 1098-15-3)，被称为(+)-19-去甲睾酮17-磷酸◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐(9CI)(CAS 318481-34-4)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-，与N，N-二乙基乙醇胺CI形成的化合物(9CI)(194534-52-6)◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17α-(9CI)，(142546-96-1)通用名为17-表睾酮磷酸酯◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，二钠盐，(17β)-(9CI)***(CAS67494-61-5)通用名睾酮磷酸钠◆甾-4-烯-3-酮，17-(膦酰氧基)-，(17β)-(9CI)(CAS 1242-14-4)通用名睾酮磷酸(6CI)或睾酮磷酸二氢盐(7CI，8CI)紫杉醇形式◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-羟基-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-4-(膦酰氧基)-7，11-亚甲基-1H-环十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151765-63-8)
◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-(膦酰氧基)-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-亚甲基-1H-环十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151765-61-6)◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-羟基-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-4-(膦酰氧基)-7，11-亚甲基-1H-环十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，二钠盐，[2aR-[2aR-2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS151695-91-9)◆苯丙酸，β-(苯甲酰氨基)-α-(膦酰氧基)-，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酸基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-亚甲基-1H-环十[3，4]苯[1，2-b]oxet-9-yl酯，二钠盐，[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(βR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-(9CI)(CAS 151765-90-8)阿法沙龙形式◆5α-孕甾烷-11，20-二酮，3β-羟基-，磷酸二氢，二钠盐(7CI，8CI)(CAS2428-88-8)◆(3α，5α)-3-羟基孕甾烷-11，20-二酮(CAS 23930-19-0)(阿法沙龙)
本发明的衍生物在通过任何给药途径(口服、穿透粘膜、鼻腔内、经皮、静脉内)使用时均可以提高生物利用度，可潜在地用于长期给药系统，提高对受感染细胞的药物传送能力，提高在病毒感染细胞中的跨膜运输能力和提高淋巴药物运送能力。
本发明的衍生物的外用配方在使用优选外用配方治疗过程中可以提高皮肤和粘膜的穿透力，提高皮肤给药后的系统生物利用度、减轻症状以及减少病毒的释放。
本发明的衍生物的口服配方可以提高淋巴运送能力、改善对大脑的运送能力，降低治疗必需的给药剂量，降低副作用的发生率，如便秘、胆绞痛及降低的肾脏功能并减少病人间的差异性。
在口服给药时，具有酚、伯醇、仲醇、叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药物或化疗试剂的生物利用度可以通过肠溶包膜或转运蛋白或活性结构域联接(attachment)得到进一步的加强。
衍生物可用作长期给药系统，由于其提高的皮肤穿透能力和更平稳的输送避免了其它给药途径的峰和谷的出现。
本发明的衍生物不需要溶解在脂质助溶剂中且在给药后可以迅速地转化成母体化合物。
当使用本发明的衍生物进行甲状腺激素的给药时，这些激素能够穿过胎盘并出现于母乳中。
实施例现在通过参考以下的非限定性的实施例对本发明进行进一步的解释和说明。
实施例1——吗啡磷脂酰衍生物的制备将盐酸吗啡32g(0.1M)和37.2g戊酸钠(0.3M)溶于100ml甲苯中。加入12.6g(0.05M)P4O10，以高速剪切混合1小时并缓慢升温至80℃。加入1，2-二硬脂酸甘油酯30g并在60℃继续以高速剪切混合1小时。加入100ml 0.5M氢氧化钠溶液并将混合物温和振荡随后离心并重复此过程。回收甲苯相并用100ml 0.1M盐酸洗涤该相。回收甲苯相并在真空下去除甲苯和戊酸得到1，2-二硬脂酸磷脂酰吗啡。
从水相中回收吗啡磷酸盐。
实施例2——吗啡磷酸盐衍生物的络合物的制备将12克(0.03g/mol)的二钠-N-肉桂醇-β-亚氨基二丙酸盐溶于88克蒸馏水中形成12％(w/w)的pH 12的澄清溶液。缓慢加入11.43克(0.03g/mol)的吗啡-3-磷酸酯并混合至均匀。生成的产物为含有N-肉桂醇-β-亚氨基二丙酸-吗啡(3)磷酸的络合物的21.3％(w/w)的水分散体。该络合产物通过在水性防腐缓冲液及凝胶试剂中稀释制成配方并使用于皮肤实现穿透皮肤的药物传送。
络合产物可以根据需要提高或降低二钠-N-肉桂醇-β-亚氨基二丙酸盐的摩尔比加以调节。
实施例3——紫杉醇磷酸盐衍生物的络合物的制备在1200g去离子水中将951g(1g/mol)的紫杉醇磷酸酯(C47H53NPO18)与202g月桂醇-亚氨基-二丙酸盐(0.5g/mol)络合生成pH 7.5-8.5的49％(w/w)的水浆。通过逐渐加入月桂醇-亚氨基-二丙酸盐来调节pH终值。
实施例4——紫杉醇磷酸盐衍生物的络合物的制备将174g(1g/mol)的精氨酸加入1000g的去离子水中形成澄清溶液。缓慢加入238g(0.25g/mol)的紫杉醇磷酸酯形成pH 5-6的29-30％(w/w)的络合物。通过逐渐加入精氨酸或紫杉醇磷酸酯将pH调至理想值。
实施例5——阿法沙龙磷酸盐衍生物的络合物的制备在2000ml去离子水中将860g(2g/mol)阿发沙龙磷酸酯(C21H34PO7)加入至242.4g(0.6g/mol)二钠-肉桂醇-亚氨基二丙酸盐中混合至均匀。生成的组分为35-36％的固体且其pH为4.5-5.5。
实施例6——阿法沙龙磷酸盐衍生物的络合物的制备将174g(1g/mol)的精氨酸溶解于1000ml去离子水中并混合至均匀。一边混合一边缓慢加入430g(1g/mol)的阿法沙龙磷酸酯，随后加入500ml去离子水生成pH 6.5-7.5的28-29％的活性络合物。
在本说明书及权利要求书中使用的词语“包含”以及“包含”的各种形式并不限定权利要求的发明，不排除任何改变或增加。
对于本发明的改进和提高对于本领域的技术人员是显而易见的。这样的改进和提高应在本发明的范围之内。
权利要求
1.药物化合物的络合物，该化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，该络合物包含以下物质的反应产物(a)一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；以及(b)一种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
2.如权利要求1中的络合物，其中所述磷酸盐衍生物是磷脂。
3.一种口服配方，该配方包括一种制药学上可接受的载体和以下物质的反应产物(a)一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；以及(b)一种选自具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
4.如权利要求3中的口服配方，其中所述磷酸盐衍生物是磷脂。
5.如权利要求3中的口服配方，其中所述络合试剂选自甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、酪蛋白及它们的混合物。
6.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含有效量的以下物质的反应产物(a)生育酚的一种或多种磷酸盐衍生物；及(b)一种选自具有氮功能基团的氨基酸及富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
7.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含肠溶包膜。
8.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含转运蛋白或活性结构域联接。
9.药物化合物的磷脂酰衍生物，该化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。
10.如权利要求9中的药物化合物的磷脂酰衍生物，其中磷脂酰基团与络合试剂络合，该络合试剂选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。
11.一种药物化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，该化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂，该方法包含将上述药物化合物与P4O10在脂肪酸钠盐的存在下发生反应的步骤。
12.如权利要求11中的方法，该方法进一步包含将P4O10反应的产物与二或单酰基甘油酯发生反应形成磷脂的步骤。
13.如权利要求11中的方法，其中所述药物化合物选自吗啡(CAS57-27-2)、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、羟二氢可待因酮、纳布啡、似普罗啡、美妥芬诺、戊唑辛、丙烯吗啡(CAS 62-67-9)、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、烯丙左吗喃、左旋甲状腺素(CAS51-48-9)、紫杉醇(CAS 33069-62-4)、阿法沙龙(CAS 23930-19-0)、雌二醇(CAS 50-28-2)、雌激素酮(CAS 53-16-7)、雌激素三醇(CAS50-27-1)、炔雌醇、孕酮、甲基睾酮、睾酮(CAS 58-22-0)、诺龙(CAS434-22-0)和达那唑。
14.药物化合物的磷酸盐衍生物，该化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。
15.如权利要求14中的磷酸盐衍生物，其中该磷酸盐衍生物是磷脂酰衍生物。
16.药物化合物的磷酸盐衍生物在制备治疗人类的药物上的应用，该药物化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。
17.药物化合物的磷酸盐衍生物在制备治疗动物的药物上的应用，该药物化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。
全文摘要
根据本发明，提供了一种药物化合物的络合物，该化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，该络合物包含以下物质的反应产物(a)一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；(b)一种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。
文档编号A61P25/00GK1774254SQ200480009939
公开日2006年5月17日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月15日
发明者西蒙·迈克尔·韦斯特, 戴维·坎纳尔 申请人:生命健康科学有限公司