专利名称：用于治疗青光眼的不含磷酸盐的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不含磷酸盐的药物组合物，其包括至少一种FP前列腺素类受体激动剂和/或至少一种前列腺酰胺受体激动剂以及柠檬酸盐和/或柠檬酸。
背景技术：
青光眼也被称为绿星(green star)，可导致视网膜神经节细胞和视神经纤维的丢失直到由于提高的眼内压完全致盲。眼内压力增大是由于房水从眼睛的前房和后房的流出受损。一般的，由睫状体分泌的房水经葡萄膜巩膜通路和小梁通路(uveoscleral and the trabecular outflow)离开目艮睛。例如，诸如毛果芸香碱(pilocarpine)的拟副交感神经剂，或诸如地匹福林的拟交感神经剂用于青光眼的治疗。还使用诸如噻吗洛尔的β -受体阻滞剂以及诸如杜塞酰胺的碳酸酐酶抑制剂来降低眼内压，这些药物导致流入物的节流或眼室内产生的房水的减少。此外，诸如拉坦前列素，他氟前列素和曲伏前列素的前列腺素类似物，以及前列腺酰胺比马前列素已经多年在青光眼的治疗中使用。青光眼的治疗通常需要长期的治疗。从PCT/EP2006/011053已知使用至少一种钙螯合剂和至少一种眼粘度调节剂制备不含磷酸盐药物组合物，用于治疗和/或预防眼角膜和/或眼结膜的上皮缺陷。现在发现，通过传统的眼药水或眼喷剂在眼表面的局部施用来长期治疗青光眼患者，结果会由于角膜混浊损伤视觉能力。角膜的这种混浊是由被包含或沉积在眼角膜内部或上部以及眼结膜的内部或上部的难溶磷酸钙的包含物或沉积物引起的。眼角膜的退化也被称为角膜带状变性或带状角膜病变。即使是在眼角膜内部或上部微量的难溶磷酸钙的包含物或沉积物也会导致大大提高对强光的敏感性，这是由于光在磷酸钙的包含物或沉积物或者难溶钙化合物的包含物或沉积物上的散射作用。结果使得特别是夜视大大受损。因此，需要一种药物组合物能够对青光眼进行长期治疗而无上述副作用。
发明内容
本发明的目的通过提供一种不含磷酸盐的药物组合物来实现，该药物组合物包括至少一种FP前列腺素类受体激动剂和/或至少一种前列腺酰胺受体激动剂以及柠檬酸盐和/或柠檬酸。优选发展方案通过在从属权利要求2-18中指出。此外，本发明的目的还通过使用根据本发明的不含磷酸盐的组合物制备用于治疗和/或预防青光眼的药物来实现。FP前列腺素类受体可以理解为这样的受体其上结合有前列腺素F2a类似物和/或前列腺素F2α。根据本发明术语FP前列腺素类受体还可以理解为FP受体其上结合有前列腺素F2a。FP受体涉及G-蛋白偶联受体，其内源性生理激活剂是前列腺素F2a。在FP前列腺素类受体的刺激下，结果是增加了房水从眼室的流出，尤其是经过葡萄膜巩膜通路流出。除了 FP前列腺素类受体的刺激，前列腺酰胺受体的刺激也影响房水从眼内流出。 前列腺酰胺涉及前列腺素F2a-I-酰胺。不局限于理论，假设所述前列腺酰胺结合至前列腺酰胺受体和/或前列腺素类受体，并导致房水从眼内流出，尤其是经过葡萄膜巩膜通路流出ο本发明人已出人意料的确定局部施用至少一种FP前列腺素类受体激动剂和/或至少一种前列腺酰胺受体激动剂，并结合柠檬酸盐和/或柠檬酸，使得在没有不理想的眼角膜和/或眼结膜的钙化或垢化的副作用情况下进行完全出人意料的对眼睛的长期治疗。柠檬酸盐即柠檬酸的盐，以及柠檬酸在其中作为钙螯合剂。因为根据本发明的药物组合物是不含磷酸盐的，一方面，没有额外的磷酸盐施用到眼表面，另一方面，钙离子，尤其是Ca2+离子，通过柠檬酸或柠檬酸盐络合，使得难溶的磷酸钙和/或钙化合物的形成被阻碍或它们的形成优选被阻止。传统上，眼药水或眼溶液优选是经磷酸盐缓冲的，因为磷酸盐缓冲液是一个具有良好缓冲能力的非常稳定的缓冲体系，特别是其在存储时非常稳定。柠檬酸或柠檬酸盐，在溶于水介质，优选溶于水中后，同样形成一个具有足够的缓冲能力的稳定的缓冲体系，尽管该缓冲能力相比于磷酸缓冲液较弱。根据本发明的药物组合物的PH值优选是在生理范围内，优选在pH 5. 5-8. 5的范围内，优选是5. 8-7. 8，进一步优选6. 0-7. 2。所述pH值可通过加入酸或碱溶液，优选0. IN的盐酸或0. IN的氢氧化钠进行调节。柠檬酸，初级、二级和/或三级柠檬酸盐都可以用于制备柠檬酸缓冲液。优选碱金属柠檬酸盐，进一步优选柠檬酸钠用作柠檬酸盐。优选的，使用柠檬酸，柠檬酸钠，柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。本发明中柠檬酸缓冲液的浓度优选为5mmOl/l-100mmOl/l，进一步优选 10mmol/l-50mmol/lo根据一个非常优选的实施例，所述不含磷酸盐药物组合物也不含钙离子。不含钙离子在本发明中理解为所述不含磷酸盐的药物组合物包括少于0. 3mmol/l的钙离子，优选少于0. lmmol/1的钙离子，并且特别是优选不含钙离子。不含磷酸盐在本发明中理解为所述药物组合物包括少于7mmol/l磷酸根离子，优选少于3mmol/l磷酸根离子，特别优选少于lmmol/1磷酸根离子，以及最特别优选不含磷酸根离子。在本发明中“磷酸根离子”理解为，特别是P043_，HPO42-和/或Η2Ρ04_。根据本发明的不含磷酸盐药物组合物，因为不含磷酸根离子并且因为柠檬酸盐和/ 或柠檬酸的存在，防止了在眼中磷酸钙配合物(complexes)和/或磷酸钙化合物和/或其他难溶的钙化合物的形成，这些物质会导致在眼的角膜和/或结膜的上部或内部的沉积物和/ 或包含物，于是由于光在磷酸钙配合物和/或磷酸钙化合物和/或其他难溶的钙化合物的散射导致显著限制视觉能力。难溶的钙化合物应理解为，特别是在角膜形成沉积物和/或包含物的化合物。柠檬酸盐和/或柠檬酸络合也生理性的存在于眼中钙离子，因此阻碍难溶的钙化合物的生成，该难溶的钙化合物会导致在眼的角膜和/或结膜的沉积物和/或包含物。
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根据本发明的不含磷酸盐的药物组合物，防止或减少了眼的角膜和/或结膜的钙化。此外，由此制备的柠檬酸盐和/或柠檬酸或柠檬酸缓冲液令人惊讶的发现也有促进伤口愈合的作用。因此，根据本发明的不含磷酸盐药物组合物有助于眼表面的，特别是眼的角膜和/或结膜表面的任何缺陷的再生，这些缺陷例如是由防腐剂和/或泪膜不足引起的。已证明，柠檬酸盐或柠檬酸，因为它们络合性能，特别是由于对钙离子的络合，提高了的FP前列腺素类或前列腺素从上皮侧到角膜内的渗透或穿过角膜。人们怀疑，因为钙离子的络合，结果改变了角膜的细胞内基质材料。人们怀疑，这些变化产生紧密连接(其也被称为闭锁小带)松动的效果。紧密连接松动使得相对疏水的FP前列腺素类或前列腺酰胺可以更容易地到达眼内并穿过角膜。柠檬酸或柠檬酸盐与FP前列腺素类和/或前列腺酰胺联合使用出现意料不到的协同效应。一方面，由于其促进伤口愈合的性能，柠檬酸和/或柠檬酸盐修复(counteract) 了之前受损的角膜，例如，由老年患者经常发生的干眼综合症，和/或使用含防腐剂的眼药水引起的角膜受损。另一方面，柠檬酸和/或柠檬酸盐，因为其与钙离子络合使得紧密连接松动，促进了 FP前列腺素类或前列腺酰胺吸收进眼中。因此，一方面缩短了用于吸收FP前列腺素类和/或前列腺酰胺所需的FP前列腺素类和/或前列腺酰胺在角膜的停留时间。因此，特别是降低了由于自然的眼睛流泪从眼表面洗掉FP前列腺素类或前列腺酰胺的可能性，因此提高了 FP前列腺素类和/或前列腺酰胺在眼内的生物利用率。FP前列腺素类和/ 或前列腺酰胺提高的吸收率使得减少施用到角膜的FP前列腺素类或前列腺酰胺的量的浓度减少成为可能。上述FP前列腺素类特别涉及拉坦前列素，曲伏前列素和/或他氟前列素，并且上述前列腺酰胺特别涉及比马前列素。这种柠檬酸或柠檬酸盐与FP前列腺素类或前列腺酰胺的相互协调的协同效应是出人意料的。结果是减少或避免了对眼表面的刺激。本发明还涉及FP前列腺素类的使用，特别是拉坦前列素，曲伏前列素和/或他氟前列素，和/或前列腺酰胺，特别是比马前列素，联合柠檬酸和/或柠檬酸盐用于提供提高的上述活性物质在眼睛的房水，虹膜和/或在睫状体中的浓度。因此出现了令人惊讶的，根据本发明的用于眼睛的不含磷酸盐的药物组合物的可接受性很好，尤其是对眼睛或眼表面基本没有刺激。FP前列腺素类受体激动剂和/或前列腺酰胺受体激动剂分别相对于组合物的总重优选在0. 00001 %-0. 05% (以重量计)的浓度范围使用，进一步优选0.00005%-0.01% (以重量计)，甚至进一步优选0.0001% -0. 005% (以重量计)。根据本发明的不含磷酸盐药物组合物，可以使眼内压相对于施用前的眼内压降低 20% -40%，通常降低 20% -30%。根据本发明的不含磷酸盐药物组合物的施用频率受个体需求或青光眼的严重性的影响。因此，当是眼药水时，每只眼1-3滴，优选每天一次，是足够的。对于严重的青光眼病，每只眼可施用更多滴，例如高达16滴，每日数次。根据另一个优选实施例，所述至少一种FP前列腺素类受体激动剂和/或所述至少一种前列腺酰胺受体激动剂涉及具有结构式(I)或(II)的化合物
权利要求
1.不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述不含磷酸盐的药物组合物包括至少一种FP前列腺素类受体激动剂和/或至少一种前列腺酰胺受体激动剂，以及柠檬酸盐和/或柠檬酸。
2.根据权利要求1所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述FP前列腺素类受体激动剂选自由前列腺素，前列腺素类似物及其混合物组成的组。
3.根据权利要求2所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于， 所述前列腺素为前列腺素F2a或其药学上可接受的盐或酯。
4.根据权利要求2所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述前列腺素类似物为前列腺素F2a类似物或其药学上可接受的盐或酯。
5.根据权利要求4所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述前列腺素F2a类似物选自由拉坦前列素，他氟前列素，曲伏前列素，乌诺前列酮，及其混合物和其药学上可接受的盐和酯组成的组。
6.根据权利要求4所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述前列腺素F2a类似物为15-酮基-前列腺素F2 α类似物，并优选选自由拉坦前列素、曲伏前列素的15-酮基-前列腺素F2 α类似物，及其混合物以及其药学上可接受的盐和酯组成的组。
7.根据权利要求1所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于， 所述前列腺酰胺受体激动剂为前列腺酰胺或前列腺酰胺类似物。
8.根据权利要求7所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述前列腺酰胺类似物为前列腺素F2a酰胺，15-酮基-前列腺素F2a酰胺类似物或其药学上可接受的盐或酯组成的组。
9.根据权利要求8所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于， 所述前列腺素F2a酰胺具有化学结构式(VIII)
10.根据权利要求9所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，R1代表具有1到8个碳原子的烷基或羟烷基，优选具有2到4个碳原子，且&代表氢。
11.根据权利要求9或10所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于， 所述前列腺素F2a酰胺作为15-酮基-前列腺素F2a酰胺类似物存在。
12.根据权利要求8所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述前列腺素F2a酰胺为前列腺素F2a-I-乙醇酰胺或比马前列素。
13.根据前述任一项权利要求所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括至少一种眼科学上可接受的粘度调节剂。
14.根据权利要求13所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述眼科学上可接受的粘度调节剂选自由硫酸软骨素，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚丙烯树脂，聚乙二醇，纤维素衍生物，多糖，聚乙烯吡咯烷酮，透明质酸，透明质酸盐，其衍生物及其混合物组成的组。
15.根据权利要求14所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述透明质酸，透明质酸盐和/或其衍生物具有大约50，000-10, 000, 000道尔顿范围的分子量，优选大约250，000-5, 000, 000道尔顿。
16.根据前述任一项权利要求所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括不含磷酸盐的制药辅助物质，所述制药辅助物质选自由无机缓冲物质，有机缓冲物质，无机盐，有机盐，溶剂，助溶剂，溶解度促进剂，成盐剂，粘度和稠度调节剂，成胶剂，乳化剂，增溶剂，润湿剂，扩张帮助剂，抗氧化剂，防腐剂，填充和载体物质，渗透压调节剂，及其混合物组成的组。
17.根据前述任一项权利要求所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，所述不含磷酸盐的药物组合物以溶液，滴液，喷剂，悬浮液，乳剂，凝胶剂，软膏，糊剂， 粉剂，粉剂，颗粒剂，或片剂的形式存在。
18.根据前述任一项权利要求所述的不含磷酸盐的药物组合物，其特征在于，其用于治疗和/或预防青光眼。
19.根据权利要求1-18任一项所述的不含磷酸盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防青光眼的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种不含磷酸盐的药物组合物，其包括至少一种FP前列腺素受体类激动剂和/或至少一种前列腺酰胺受体激动剂以及柠檬酸盐和/或柠檬酸。
文档编号A61K9/00GK102421425SQ201080021122
公开日2012年4月18日 申请日期2010年5月14日 优先权日2009年5月14日
发明者F·霍尔泽 申请人:乌尔萨法姆药物两合公司