以il-4r抑制剂治疗嗜酸性食管炎的方法

以il-4r抑制剂治疗嗜酸性食管炎的方法
【专利说明】以IL-4R抑制剂治疗嗜酸性食管炎的方法
[0001]相关申请书的对照参考
[0002]根据美国法规35U.S.C.§ 119(e)的规定，本申请书请求以下美国临时专利申请书的权益:于2013年7月11日呈交的第61/844，978号美国临时专利申请书，其披露内容通过引用以其整体纳入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及使用白介素-4受体抑制剂为需要治疗的受试者治疗或预防嗜酸性食管炎。
[0004]发明背景
[0005]嗜酸性食管炎(EoE)是一种以食管功能异常和食管异常嗜酸性炎症为特征的新型疾病。EoE的典型症状包括拒食、呕吐、烧心、吞咽困难和食物嵌塞，可能会影响生活质量。人们发现许多患者的EoE与食物过敏相关。某些患者也可能伴有哮喘或特应性疾病，如特应性皮炎或过敏性鼻炎。目前，EoE是通过食管内窥镜检查和食管组织活检检查嗜酸性粒细胞来诊断的。目前，治疗选项仅限于消除过敏原、改变饮食和使用皮质类固醇。因此，本领域需要能预防或治疗嗜酸性食管炎以及预防其复发且无不良副作用的有效治疗方法，这种需要尚未得到满足。
[0006]发明概述
[0007]依照本发明的一个方面，提供了一些为受试者治疗、预防或减轻嗜酸性食管炎(EoE)之至少一种症状或征象的方法。依照本发明这一方面的方法，包括给有需要的受试者施用治疗有效量的含白介素-4受体(IL-4R)抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，需要治疗的受试者显示出对某种食物性过敏原或非食物性过敏原的过敏反应。
[0008]依照本发明之另一方面，提供了一些降低受试者体内EoE相关生物标志物水平的方法。在某些实施方案中，所述EoE相关生物标志物选自由下列生物标志物组成的一组生物标志物:例如，循环或食管嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞趋化因子_3、骨膜蛋白、血清IgE (总IgE和过敏原特异性IgE)、IL-13, IL-5、血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC ;CCL17)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、血清嗜酸性阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素?DN)。所述方法包括施用治疗有效量的含IL-4R抑制剂的药物组合物。
[0009]依照本发明之另一方面，提供了一些为需要治疗的受试者减轻食管嗜酸性粒细胞浸润的方法。在某些实施方案中，提供了一些减轻食管炎症的方法。所述方法包括施用治疗有效量的含IL-4R抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，食管嗜酸性粒细胞浸润是以需要治疗的受试者之食管内每个高倍视野中多于或等于15个嗜酸性粒细胞来代表的。在某些实施方案中，在IL-4R抑制剂施用后第10天嗜酸性粒细胞数目减少了约50%。
[0010]在某些实施方案中，所述IL-4R抑制剂与第二种治疗剂或疗法结合施用。
[0011]在某些实施方案中，需要治疗的受试者患有并发疾病或病症，其选自由食物过敏、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎及遗传性结缔组织疾病组成的一组疾病或病症。
[0012]可用于本发明之方法的典型IL-4R抑制剂包括，例如，IL-4R或其配体(IL-4和/或IL-13)的小分子化学抑制剂，或以IL-4R或其配体为标靶的生物制剂。依照某些实施方案，该IL-4R抑制剂是与IL-4R α链结合并阻断IL-4和/或IL-13信号的抗体或抗原结合蛋白。在某些实施方案中，所述之抗IL-4R抗体或抗原结合蛋白包含含有SEQ ID N0:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)以及含有SEQ ID N0:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链CDR。可用于本发明之方法背景下的一类抗原结合蛋白是抗IL-4Rα 抗体，如 dupilumab。
[0013]在某些实施方案中，本发明提供了将本发明之抗体或其抗原结合片段用于制造药物的方法，以便为受试者(包括人类)治疗或抑制或预防嗜酸性食管炎。
[0014]在审阅随后的详细说明过程中，本发明之其他实施方案将变得很明显。
[0015]附图简要说明
[0016]图1显示了如本文实施例1所述用流体动力DNA传递(HDD)法注射1125 DNA、随后用同种型对照抗体、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治疗的小鼠之血清IgE水平。
[0017]图2显示了如本文实施例1所述用上述HDD法注射I125DNA、随后用同种型对照抗体、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2_mFc治疗的小鼠之食管组织学评分。
[0018]图3显示了以磷酸盐缓冲液(PBS)或花生过敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE刺激的小鼠之食管组织学评分(如本文中别处所述)。所述小鼠系以抗mIL-4R mAb或同种型对照抗体治疗。
[0019]图4显示(A)花生过敏原特异性IgGl和(B)以PBS或以花生过敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE刺激的小鼠之血清I gE水平。所述小鼠系以抗ml L-4R mAb或同种型对照抗体治疗。
[0020]详细说明
[0021]在说明本发明之前先要声明，应该理解，本发明并不局限于所说明的具体方法和实验条件，因为这些方法和条件是可以改变的。还应理解，本文所用的术语仅出于说明具体实施方案之目的，并非意在限制本发明，因为本发明之范围仅受所附权利要求书的限制。
[0022]除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均将具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。本文中所用的术语“大约”，当用于列出的某一具体数值时，意为该数值可在与所列数值相差不大于1%的范围内变化。例如，本文所用的表述“大约100”，包括99和101以及这两者之间的所有数值(例如99.1,99.2,99.3,99.4等)。
[0023]尽管与本文所述的方法和材料类似或相当的任何方法和材料都可用于本发明之实施，但现在说明的是首选的方法和材料。本文所提及的所有出版物均通过引用而以其整体纳入本文。
[0024]治疗、预防或减轻嗜酸性食管炎的方法
[0025]本发明包括一些为受试者治疗、预防或减轻嗜酸性食管炎(EoE)之至少一种症状或征象的方法。依照本发明这一方面的方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的含IL-4R抑制剂的药物组合物。本文中所用的术语“治疗”，无论是动词还是名词，均意为暂时或永久地缓解症状、消除症状的起因，或预防或减缓食管嗜酸性炎症症状的出现。在某些实施方案中，本发明之方法可用于治疗或减轻EoE之至少一种症状或征象，包括但不限于食管嗜酸性粒细胞浸润、食管壁增厚、食管炎、食管内气管状环或突起的出现、胸腹痛、拒食、呕吐、吞咽困难及食物嵌塞。
[0026]本文所用的术语“嗜酸性食管炎”(EoE)意为一种以食管内异常嗜酸性炎症和食管功能异常为特征的炎症性疾病。其主要症状包括但不限于胸腹痛、吞咽困难、烧心、拒食、呕吐和食物嵌塞。EoE的临床病理学特征是食管壁上存在突起或气管状环以及食管黏膜的嗜酸性粒细胞浸润。目前，EoE是通过食管内窥镜检查及随后的食管黏膜层显微镜和生化分析诊断的。取决于受试者的状态，EoE可分为过敏性或非过敏性。本发明包括治疗过敏性和非过敏性这两种形式EoE的方法。
[0027]本文所用的表述“需要治疗的受试者”意为显示出嗜酸性食管炎(EoE)的一种或多种症状或征象和/或已确诊嗜酸性食管炎的人类或非人类哺乳动物。在某些实施方案中，本发明之方法可用于治疗显示出一种或多种EoE相关生物标志物水平上升的患者(在本文中别处说明)。例如，本发明之方法包括将IL-4R抑制剂施予IgE或嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平升高的患者。“需要治疗的受试者”这一术语还可包括这样一些受试者，例如，其在治疗之前显示出(或已经显示出)一种或多种EoE征象，例如食管促炎介质如肥大细胞的过度表达、食管嗜酸性粒细胞浸润、食管壁增厚、吞咽困难、食物嵌塞和胸腹痛和/或EoE相关生物标志物水平升高。该术语还包括显示出食管内每个高倍视野中有多15个嗜酸性粒细胞的受试者以及外周血嗜酸性粒细胞计数上升(>300细胞/ μ 1)或血清IgE上升(>150kU/L)的受试者。
[0028]在某些实施方案中，本方法可用于治疗这样一些受试者，其显示出在患有慢性食管炎的受试者身上所观察到的病理和症状，包括胃食管返流病(GERD)。在某些实施方案中，“需要治疗的受试者”这一术语包括对于抗GERD治疗无效或耐药的受试者。例如，本发明之方法可用于治疗对质子栗抑制剂(PPI)耐药的受试者。
[0029]在本发明之背景下，“需要治疗的受试者”可包括更易患EoE或可能显示出EoE相关生物标志物水平升高的亚群。例如，“需要治疗的受试者”可包括患有特应性疾病或病症如食物过敏、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎的受试者。在某些实施方案中，术语“需要治疗的受试者”包括在IL-4R抑制剂给药之前或给药之时患有或确诊患有某种疾病或病症的受试者，该疾病或病症选自由特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎组成的一组疾病或病症。在某些实施方案中，术语“需要治疗的受试者”可包括患有遗传性结缔组织疾病的患者。这样的受试者人群可能显示出EoE相关生物标志物例如IgE、嗜酸性粒细胞趋化因子_3、骨膜蛋白、IL-5或IL-13的水平升高。
[0030]在某些实施方案中，“需要治疗的受试者”可包括易对某种过敏原产生过敏反应的受试者。例如，“需要治疗的受试者”包括可能显示出以下特征之一的受试者:(a)当接触一种或多种过敏原时，易产生过敏反应；(b)先前对一种或多种过敏原显示出过敏反应；(c)有已知的过敏史；及/或(d)显示出过敏反应的症状或征象。在某些实施方案中，受试者对与EoE相关的过敏原过敏或对使受试者易患EoE和/或易发生EoE的过敏原过敏。
[0031]本文所用的术语“过敏原”包括能在易感者身上引发过敏反应的任何物质、化合物、颗粒或组合物。过敏原可包含于或来源于食物，例如奶制品(如牛奶)、禽蛋、小麦、大豆、玉米、黑麦、鱼类、贝类、花生以及坚果。或者，过敏原可包含于或来源于非食物，例如灰尘(例如含有尘螨的灰尘)、花粉、昆虫毒液(例如蜜蜂、黄蜂、蚊子等的毒液)、霉菌、动物皮肩、乳胶、医药、药物、猪草、草和桦木。
[0032]在某些实施方案中，术语“需要治疗的受试者”包括对食物性过敏原显示出过敏反应的亚群。例如，“需要治疗的受试者”可包括对某种食物所包含的过敏原具有过敏反应的受试者，所述食物包括但不限于乳制品、禽蛋、小麦、大豆、玉米、黑麦、鱼类、贝类、花生、坚果、牛肉、鸡肉、燕麦、大麦、猪肉、四季豆及水果(如苹果和菠萝)。
[0033]在某些实施方案中，该术语包括对非食物性过敏原过敏的受试者，例如来源于灰尘、霉菌、昆虫、植物(包括花粉)及宠物(如猫和犬)的过敏原。非食物性过敏原(又称为环境过敏原或吸入性过敏原)的实例包括但不限于房屋尘螨过敏原、花粉过敏原、动物皮肩过敏原、昆虫毒液、草过敏原及乳