用于治疗红斑痤疮或红脸相关皮肤病的含黄连素或其类似物的组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗红斑瘦疮或红脸相关皮肤病的含黄连素或其类似物 的组合物
[0001] 本申请是2010.06.30提交的CN 201080030303.8,题为"用于治疗红斑瘦疮或红脸 相关皮肤病的含黄连素或其类似物的组合物"的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 1.红斑瘦疮及其主要症状：
[0004] 红斑瘦疮是一种慢性皮肤病，主要表现为面部，尤其是面部中央区的发红和肿胀。 其它受影响区域包括头皮、颈、耳、胸、背和眼。红斑瘦疮的特征是面部潮红、红斑、毛细血管 扩张和伴有丘疹和脈瘤的炎症发作，W及在严重情况下的肥大性酒糟鼻。通常不存在粉 刺1。
[0005] 患有红斑瘦疮的病人大部分面部皮肤敏感度增加且干燥，具有脱屑性面部皮炎， 面部浮肿，且有肉芽肿性丘疹结节2。根据临床和组织学特征，疾病可分成4小类：（a)红斑毛 细血管扩张型、（b)丘疹脈瘤型、（C)增生肉芽肿型、和（d)眼部型，每种都有=种严重程度 (轻微、中度、严重) 3。疾病过程通常是慢性的，伴有反复的缓解和复发。
[0006] 2.其它红脸相关皮肤病
[0007] 红斑瘦疮是最常见的红脸皮肤病。其它有症状相似性和可能的共同病因的红脸相 关皮肤病包括寻常瘦疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎和接触性皮炎。运些红脸相关疾病可能是 有发热感，潮红敏感性或具有强烈敏感性的烧灼感 4。患有红斑瘦疮和其它红脸相关皮肤病 的病人常对环境和外部因素极度敏感5。类固醇诱导的红斑瘦疮样皮炎（或类固醇红斑瘦 疮)是一种丘疹或脈瘤性损伤，具有红斑和水肿基底，伴有或不伴有毛细管扩张，该疾病是 由于长期对面部施用外用类固醇，或者是在停止外用类固醇后的反弹症状 6'7(Chen AY Zirwas MJ，2009;Lee DH，Li K，Suh DH2008KEGFR抑制物，例如西妥昔单抗、吉非替尼 (gefitinib)在30-90%的病人中导致面部或其它皮肤区域的瘦疮样皮炎，包括丘疹脈瘤性 反应、红斑、毛细血管扩张、和发红，还可能被细菌例如金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus)重叠感染8'9(Wollenberg AJroth J等，2010;Lacouture ME,Maitland ML等， 2010)。
[000引 3.红斑瘦疮病理
[0009] 红斑瘦疮的病因并未被完全理解。已提出各种会引起红斑瘦疮发生和表现的因 素。但是，其中任何一种都不是绝对肯定的1。
[0010] 3.1.遗传学贡献
[0011] 早期研究表明，潮红作为面部红斑瘦疮的最早表现，有遗传倾向性W。另外，报道了 谷脫甘肤S-转移酶MU-I (GSTM1)和谷脫甘肤S-转移酶目1 (GSTT1)空白基因型与红斑瘦疮的 风险增加有关11。
[0012] 3.2.炎症和先天性免疫系统
[0013] 随着红斑瘦疮发展，炎症损伤也变得明显。与寻常瘦疮不同，炎症性红斑瘦疮不是 毛囊皮脂腺单元的细菌性疾病。取自红斑瘦疮病人的皮肤样品中通常不存在粉刺，而仅鉴 定出正常菌群U。红斑瘦疮的炎症阶段可被认为是慢性无菌蜂窝织炎的一种形式U。虽然检 测到微生物的存在是红斑瘦疮的一种可能诱因，结果并非是排他性的1±。毛囊蠕形蛾 (Demodex folliculorum mites)被认为是共生性的，在红斑瘦疮中并不是重要的病因，虽 然由于蛾的炎症反应可能会加重症状M。
[0014]化masaki等在红斑瘦疮病人的皮肤损伤中通过组织学染色发现了异常高水平的 导管素（cathelicidin)。发现导管素刺激的人表皮角质形成细胞使IL-8释放增加。在小鼠 皮肤内注射导管素导致炎症变化，伴有在人类红斑瘦疮皮肤病中特征性的嗜中性粒细胞浸 润和微血管增加1S。导管素在免疫学上可能具有双重作用，因为它可同时杀死微生物和刺激 宿主炎症应答，例如诱导IL-8释放1S。发现在红斑瘦疮中增加的其它炎症细胞因子包括IL-I 曰和转化生长因子e-2i7'"。
[00巧]3.3.血管调节剂
[0016] 炎症调节剂可能引起在红斑瘦疮病人中观察到的血管扩张。例如，已提到P物质、 组胺、5-径色胺、细胞内缓激肤或前列腺素 I9DSmith等报导了红斑瘦疮中血管内皮生长因子 及其受体的表达增加2*^
[0017] 4.当前红斑瘦疮管理
[0018] 在治疗红斑瘦疮中已使用了许多抗生素，例如四环素和多西环素。已提出运些抗 生素赋予消炎作用而不是抗微生物作用。然而其它消炎药在治疗红斑瘦疮中无效。免疫抑 制剂，例如皮质类固醇通常使红斑瘦疮的炎症状况恶化1。
[0019] 外用甲硝挫和一些系统性抗生素常用作红斑瘦疮的一线治疗。口服四环素、多西 环素和米诺环素常用于治疗红斑瘦疮。口服抗生素的效力更可能是由于消炎作用，而不是 抗生素作用 21。美国抑A于2002年批准了壬二酸的15%凝胶用于轻度到中度红斑瘦疮的外用 治疗22。其它W "标示外"方式使用的传统外用药包括克林霉素、横胺醋酷胺和硫横，但其机 制尚不很清楚。
[0020] 5.黄连素在非皮肤病中的应用
[0021 ]黄连素（天然黄18、6-二氨-9,10-二甲氧基苯并（g)-l ,3-苯并二恶茂（5,6-a)哇 嗦）是一种存在于草本植物，例如黄连属（黄连（Coptid is rhizome))、黄築、黄岑 (Scutellaria baicalensis)、亮叶十大功劳(Mahonia aquifolium)和小築中的异哇嘟生 物碱23。发现黄连素及其衍生物具有抗微生物和抗追活性。其可对许多种病原体，例如真菌、 酵母菌、寄生虫、细菌和病毒见效 24。发现黄连素还具有其它可能的益处。例如，其有治疗高 血胆固醇、屯、血管疾病、糖尿病和肿瘤的潜力25。
[0022] 黄连素还具有消炎功能，但其确切机制尚未知。近来，一些研究人员报导黄连素的 消炎机制是由环加氧酶-2(C0X-2)通路介导的，因为C0X-2在炎症中增加的前列腺素合成中 起到了关键作用 26。在一些用于治疗沙眼的滴眼液或眼膏中用黄连素作为一种成分27。
[0023] 6.黄连素在皮肤病中的应用
[0024] 美国专利#6440465设及葡糖胺的外用皮肤制剂，其具有含黄连素的软化剂基底， 用于治疗银屑病28。专利申请#20050158404设及一种口服给药的营养品、饮食补剂或药物组 合物，其含有维生素 A、维生素 E、砸、维生素 B6、锋、铭、和黄连素的草本来源，用于治疗瘦 疮29。美国专利#6974799设及外用组合物，含有S肤(N-栋桐酷基-Gly-Hi S-Ly S)和四肤(N-栋桐酷基-Gly-Gln-Pro-Arg),用于治疗衰老的可见迹象，包括皱纹、伸展纹、黑眼圈W。制剂 可含有额外组分，包括黄连素。在运些发明中，黄连素作为许多成分之一纳入，且其浓度未 明确。
[0025] 专利申请#20040146539设及有瘦身和调理紧致抗衰老益处的外用营养组合物，其 可用于治疗皮肤老化、皱纹、皮肤脱屑、瘦疮、红斑瘦疮和其它皮肤问题 31。该发明的组合物 包含选自数种药物的抗菌剂，包括黄连素。在运些营养组合物中，黄连素作为许多成分之一 纳入，且其浓度未明确。有一种10%亮叶十大功劳霜(Relieva?，加拿大阿波罗制药公司 (Apollo Pharmaceutical Canada Inc)),其含有0.1%黄连素，用于治疗银屑病32。
[0026] 黄连素在治疗红斑瘦疮和其它红脸相关皮肤病中的疗效是未知的。迄今，没有直 接证据提示黄连素可改善红斑瘦疮症状。
[0027] 发明描述
[0028] 需要一种治疗红斑瘦疮和其它相关皮肤病的副作用最小的有效疗法。本发明设及 安全有效地治疗红斑瘦疮和其它红脸相关皮肤病，例如瘦疮、脂溢性皮炎、接触性皮炎和光 照性皮炎的外用药物制剂。本发明认识到目前可得的含黄连素作为组分的外用药物制剂或 经实验配方中的缺陷，从而改善了该缺陷。
[0029] 有一系列证据表明在使用纯化黄连素或含黄连素草本提取物的动物研究和人类 临床实验中，黄连素是一种药物活性组分。在许多疾病指征，例如细菌和真菌感染和屯、血管 疾病的治疗中，有时获得黄连素统计学显著的结果。在用富含黄连素的提取物制剂治疗银 屑病的试验中，也获得了有效结果，虽然黄连素对银屑病的效力还未被接受。运些结果提 示，黄连素可作用于分子祀标，导致一些分子通路和细胞功能的改变，如本专利申请背景技 术部分所述。
[0030] 在许多药物化合物的药理研究中已清楚显示，一种药物活性化合物必需在体内或 受影响组织内存在超过一定的药物阔值浓度，W实现有意义的生物学和药物学效果，从而 在受治个体中起到疗效。在含有一种或多种植物提取物的草药制品中，存在多种活性药物 成分。在大多数使用草药制品的口腔或外用途径的治疗中，各种药物成分W低于阔值的浓 度存在于治疗个体的身体或受影响组织内。然而，来自相同或不同植物的几种化合物可能 作用于相同分子祀标，或者来自相同或不同植物的几种化合物可能作用于同一生物途径中 的不同分子祀标。结果，各种化合物一致作用，产生有意义的生物学和药物学效应，从而产 生疗效。
[0031] 当草药制剂不能在受治疗个体中产生疗效时，可能是由于其中所含的一种本应药 物活性的化合物在受治疗个体中浓度太低，而该化合物本身或与制剂中的化合物组合不能 产生有意义的生物学和药物学效果。实际上，鉴定和分离出了许多用于草药制剂的重要药 物化合物(单化学实体）。用运些纯化合物的疗效通常超过含运些化合物的草药制剂可实现 的疗效。
[0032] 几世纪来，已用富含黄连素植物提取物的外用草药制剂治疗各种疾病，包括各种 皮肤病，例如银屑病、瘦疮、湿疹等。运些外用植物制剂获得了各式各样的结果。在一些制剂 中，含黄连素的提取物由构成制剂的约10%各种成分组成。估计外用总制品中的黄连素化 合物占最终制剂的约0.1 % (w/w)32。
[0033] 基于上述论述，我们研究了不同浓度的黄连素在体外对可能参与红斑瘦疮发病的 生物学途径的效果。基于上述的结果和论述，我们开发了含确定百分数黄连素的化学上明 确的外用药物制剂，其浓度高于含草药黄连素的传统药物制剂中黄连素浓度。接着，我们在 红斑瘦疮病人受影响皮肤区域上测试了运些制剂。我们的发现表明，含0.1