一种醋酸艾司利卡西平药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种醋酸艾司利卡西平药物组合物及其制备方法。将醋酸艾司利卡西 平与预胶化淀粉按一定比例混合，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。
【背景技术】
[0002] 醋酸艾司利卡西平系葡萄牙Bial制药公司开发上市的主要用于治疗癫痫、情感 性脑功能障碍以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神经功能交替病症的抗癫痫新药，已于 2009年在欧洲批准上市销售，商品名为Zebinix和Exalief。醋酸艾司利卡西平是为提高 卡马西平和奥卡西平的疗效，改善其耐受性而开发的抗癫痫药，为CBZ类第3代药物S-利 卡西平的前药、OXC的活性代谢物。它是一种新型的钠离子通道阻断剂，特异性地作用于离 子通道，阻止其返回活性状态从而降低其反复活化效率。
[0003] 癫痫是神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，世界卫生组织统计的数据显示， 目前全球共有5000万人遭受癫痫的侵袭，其中80%的患者在发展中国家，每年另有200万 人罹患癫痫。全球著名的市场调研公司Datamonitor预测，在未来五年，全球抗癫痫药物市 场将成缓慢增长态势。我国癫痫疾病的发病率约为7%，其中40%的患者未曾接受过治疗， 另有40%的患者接受的是非正规治疗。在该领域我国有巨大的市场空间。III期临床研究显 示：艾司利卡西平与其他抗癫痫药物联合应用时，可有效降低癫痫部分性发作患者的发作 频次，且安全性好，并可提高患者生活质量，具有广阔的市场前景。 现有技术中可能在控制制剂的化学稳定性方面存在问题。例如，醋酸艾司利卡西平可 能降解而形成艾司利卡西平、R-利卡西平（R-Iicarbazepine)和/或R-利卡西平醋酸酯。 重要的是使这样的降解产物的形成最小化。为了解决上述问题，发明人通过长期大量的试 验摸索，令人吃惊的发现了一种新的醋酸艾司利卡西平的药物组合物，该组合物在制备、存 储、高湿条件下，能够保证长期贮存的稳定性，从而解决了一直困扰醋酸艾司利卡西平制剂 稳定性的问题。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降 解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定 性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为 该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。
【发明内容】
[0004] 根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工 艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺， 使醋酸艾司利卡西平具有良好的药品稳定性。
[0005] 本发明提供一种醋酸艾司利卡西平药物组合物，含有预胶化淀粉，且醋酸艾司利 卡西平与预胶化淀粉的重量比为1 :3~5。
[0006] 上述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，还含有填充剂、崩解剂、润滑剂。
[0007] 优选的填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁。
[0008] 本发明提供的具体的醋酸艾司利卡西平药物组合物中各组分的重量百分比为： 醋酸艾司利卡西平 10% 预胶化淀粉 30%~50% 交联羧甲基纤维素钠 20% ~40% 微晶纤维素 18%~28% 硬脂酸镁 2% 此外，本发明还提供一种醋酸艾司利卡西平片及其制备方法，其特征在于制成1000片 的配方组成如下： 醋酸艾司利卡西平 IOg 预胶化淀粉 30g-50g 交联羧甲基纤维素钠 20g-40g 微晶纤维素 18g-28g 硬脂酸镁 2g 80%乙醇溶液 适量 制成 1000片 制备方法经过以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2 )加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
[0009] 优选为： 醋酸艾司利卡西平 IOg 预胶化淀粉 30g 交联羧甲基纤维素钠 40g 微晶纤维素 28g 硬脂酸镁 2g 80%乙醇溶液 适量 制成 1000片 制备方法经过以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2 )加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
[0010] 本发明的优势在于所得制剂具有良好的稳定性。
[0011] 本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。
[0012] 以下处方设计及优化试验用于说明本发明。
[0013] 处方筛选主要是通过醋酸艾司利卡西平与预胶化淀粉用量进行筛选：
[0014] 工艺： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2)加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
[0015] 试验结果表明
在醋酸艾司利卡西平与预胶化淀粉保持一定比例的情况下，处方1至处方3得到良好 的外观和硬度，溶出度也较好。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0017] 实施例1 (对比实施例） 醋酸艾司利卡西平 10-20g 交联羧甲基纤维素钠 30-60g 微晶纤维素 100-200g 硬脂酸镁 l_2g 80%乙醇溶液 适量 制成 1000片 制备方法经过以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备 用； 2) 将原辅料混合均匀，备用； 3) 取2)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
[0018] 实施例2 醋酸艾司利卡西平 IOg 预胶化淀粉 30g 交联羧甲基纤维素钠 40g 微晶纤维素 28g 硬脂酸镁 2g 80%乙醇溶液 适量 制成 1000片 制备方法经过以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2 )加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得； 实施例2 醋酸艾司利卡西平 IOg 预胶化淀粉 50g 交联羧甲基纤维素钠 20g 微晶纤维素 18g 硬脂酸镁 2g 80%乙醇溶液 适量 制成 1000片 制备方法经过以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2 )加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得； 试验例1 以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
[0019] 用本发明实施例1和实施例2、3的产品进行了恒温加速稳定性试验，结果如下： 恒温加速稳定性试验结果
以上试验结果说明，实施例1在加速放置过程中，样品有关物质有明显增加，溶出度 降低，质量不稳定；采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中，样 品各监测指标均合格。
【主权项】
1. 一种醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于含有预胶化淀粉，且醋酸艾司利卡 西平与预胶化淀粉的重量比为1 :3~5。2. 根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于还含有填充剂、 崩解剂、润滑剂。3. 根据权利要求2所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于所述的填充剂为 微晶纤维素，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的润滑剂为硬脂酸镁。4. 根据权利要求1-3任一项所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于各组分 的重量百分比为： 醋酸艾司利卡西平 10% 预胶化淀粉 30%~50% 交联羧甲基纤维素钠 20%~40% 微晶纤维素 18%-28% 硬脂酸镁 2% 80%乙醇溶液 适量。5. 根据权利要求4所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于各组分及配比为 醋酸艾司利卡西平l〇mg，预胶化淀粉30 mg，交联羧甲基纤维素钠40 mg，微晶纤维素28 mg 硬脂酸镁2 mg，80%乙醇溶液0. 05-0. lml。6. 根据权利要求4所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物，其特征在于各组分及配比为 醋酸艾司利卡西平l〇mg，预胶化淀粉50 mg，交联羧甲基纤维素钠20 mg，微晶纤维素18mg 硬脂酸镁2mg，80%乙醇溶液0. 05-0. lml。7. -种如权利要求5或6所述的醋酸艾司利卡西平药物组合物的制备方法，其特征在 于包括以下步骤： 1) 将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50°C以下干 燥，粉碎成60-80目细粉，备用； 2) 将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用； 3) 将处方量的辅料2 )加入1)中，混合均匀，备用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 润滑剂，混合均匀，压片，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种醋酸艾司利卡西平药物组合物及其制备方法,选取特定比例的辅料预胶化淀粉，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。
【IPC分类】A61K47/36, A61K31/55, A61K47/38, A61P25/08
【公开号】CN105560251
【申请号】CN201410524688
【发明人】严洁
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月9日