一种γ-分泌酶抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物研发领域，具体涉及一种Y-分泌酶抑制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 目前世界人口老龄化趋势日益严重，2002年，全球60岁W上老年人口达到6. 29 亿，占世界人口总数的10%，而到2050年，老年人人数将增至19. 64亿，占世界人口总数的 21%。到时，意大利，日本等国家将面临42%和60%的老人比例问题，而中国也正在步入老 年型国家的行列。老年痴呆症（即阿尔茨海默病），是一种进行性缓慢发展的致死性神经退 行性（又称神经变性）疾病。其多发于60岁W上的人口，病程缓慢且不可逆转。老年痴呆 症患者的临床表现主要为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退。现在，老年 痴呆症的发病率逐年递增，在65岁的人口中，约为5%，而80岁之后则高达20%，且疾病 发生呈年轻化趋势，我国老年痴呆症的患者已超过了 500万。因此，发现治疗和预防老年痴 呆症的新型药物和预防手段具有很强的迫切性。
[0003] 对于AD的具体发病机制目前还不是十分清楚。目前存在目淀粉样蛋白级联学 说、Tau蛋白学说、氧自由基导致的神经退行性病变学说等，其中淀粉样蛋白级联学说是最 被广为接受的学说。淀粉样级联假说认为，淀粉样蛋白APP在目和Y分泌酶作用下的代 谢过程是老年痴呆症的起始点。随后，代谢产生的A目多肤（amyloid目peptdie ;主要包括： A目38、A目40和A目42/43)特别是较长的A目42/43多肤产物将会自身形成寡聚体和聚集 体，并最终在脑内形成淀粉样蛋白沉积。A目纤丝在大脑皮质的堆积是AD病理发生早期的 关键性事件，并最终导致了 AD其他的病理症状。因此，抑制或者调解Y分泌酶活力被认为 是治疗阿尔茨海默症的重要方式。
[0004] 目前已经有多种降低A目的Y分泌酶的抑制剂或者改变A目比例的Y分泌酶的 调节剂被发现，但是，由于送些抑制剂的抑制效果较差、低血脑屏障透过性、副作用等原因 限制了其临床应用。大量文献报道特异抑制Y分泌酶底物APP裂解而不抑制（或较少抑 巧D底物NOTCH受体裂解的抑制剂，可W有效地避免泛Y分泌酶抑制剂（非特异的Y分 泌酶抑制剂同时抑制APP和NOTCH)抑制肠道正常细胞的分化和增殖现象，从而避免送类治 疗方法的肠道毒性。
[0005] 因此，发现新型高效、特异性抑制APP剪切途径的Y -分泌酶的抑制剂或者调节剂 是寻找治疗阿尔茨海默症的一个重要途径。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种新型高效、特异性好的Y-分 泌酶抑制剂及其应用。
[0007] 本发明的第一方面，提供结构如式I所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效 成分在制备Y-分泌酶抑制剂或在制备阿尔兹海默症治疗药物中的新用途。
[0008]
[000引优选地，Rl选自如式II或III所示的结构：
[0010]
[0011] 优选地，R2选自疏水基团进一步优选地，R2选自如式IV、V、VI或VII所示的结 构：
[0013] 进一步优选地，结构如式I所示的化合物，具体结构如式VIII所示：
[0014]
[0015] 所述结构如式VIII所示的化合物，亦即；双居麦角汀值ihy化oergocristine)， CAS Number为17479-19-5。相当于Rl位置为一苯环结构，R2位置为9, 10-二氨麦角酸结 构，环H肤为一个苯丙氨酸。
[0016] 进一步优选地，结构如式I所示的化合物，具体结构如式IX所示：
[0017] 所述结构如式IX所示的化合物，亦即=Ct-麦角隐亭（a-ErgOC巧ptine)，CAS Number为511-09-1，此时Rl位置的取代在环H肤中形成一个亮氨酸结构，R2位置是一个 麦角酸结构。
[0018]
[0019] 进一步优选地，结构如式I所示的化合物，具体结构如式X所示：
[0020]
[002。 所述结构如式X所示的化合物，亦即；2-漠-麦角隐亭 O-Bromo-a -ergociyptine)，CAS Number 为 25614-03-3,此时 Rl 位置的取代在环H肤中 形成一个亮氨酸结构，R2位置是一个S-Bromolysergic acid。
[0022] 进一步优选地，结构如式I所示的化合物，具体结构如式XI所示：
[0023] 所述结构如式XI所示的化合物，亦即：
[0024] [2R-(2 a , 5 a , IOa 目，IOb a )]-[0ctahyd;r0-10b-hyd;roxy-2-(l-methy lethyl)-5- (2-methylpropyl)-3,6-diox0-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2, 1-c] pyrazin-2-yl]-ca;rbamicAcid，CAS Number 为 24177-09-1，此时 Rl 位置的取代在环H肤中 形成一个亮氨酸结构，R2位置是一个苯己酸结构。
[00 巧]
[0026] 较佳的，所述结构如式I所示的化合物或其药物可接受的盐通过抑制APP剪切途 径起到抑制Y-分泌酶活力的作用。
[0027] 更佳的，所述用途为结构如式I所示的化合物或其药物可接受的盐作为唯一有效 成分在制备Y-分泌酶抑制剂或在制备阿尔兹海默症治疗药物中的新用途。
[0028] 本发明经实验证实，式I所示的化合物能够有效地抑制Y-分泌酶活力，且具有 明显的降低细胞水平A目量的功能，具有较好的临床应用前景。
[0029] 本发明第二方面公开了一种阿尔兹海默症治疗药物组合物，至少包含如式I所示 的化合物或其药物可接受的盐。
[0030] 较佳的，所述如式I所示的化合物或其药物可接受的盐为该药物组合物的唯一有 效成分。
[0031] 本发明第H方面公开了一种阿尔兹海默症治疗药物制剂，含有安全有效量的如式 I所示的化合物或其药物可接受的盐，余量为药学上可接受的载体。
[0032] 药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括（但不限于） 糖类（如乳糖、葡萄糖和藏糖），淀粉（如玉米淀粉和±豆淀粉），纤维素及其衍生物（如駿 甲基纤维素钢、己基纤维素和甲基纤维素），黄著胶粉末，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂（如 硬脂酸和硬脂酸镇），硫酸巧，植物油，如花生油、棉巧油、芝麻油、橄揽油、玉米油和可可油， 多元醇（如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚己二醇），海藻酸，乳化剂（如Tween、聚 氧己帰藍麻油），润湿剂（如月桂基硫酸钢），着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防 腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磯酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活 性及生物有效性等。
[0033] 较优的，所述如式I所示的化合物或其药物可接受的盐占所述药物制剂总质量的 0. 0004%~99%。
[0034] 本发明的药物制剂可W按照药剂学上的通用方法制成任何常规的制剂形式。
[0035] 本发明的有益效果为：
[0036] 本发明经试验首次掲示了如式I所示的化合物或其药物可接受的盐，在UM浓度 条件下即能够有效地抑制Y-分泌酶活力，且明显地降低细胞水平A目量，但是不影响 Notch的剪切过程，特异性好。能够用于制备Y分泌酶抑制剂或在制备阿尔兹海默症治疗 药物，安全可靠，具有较好的临床应用前景。
【附图说明】
[0037] 图1是新构建的工程细胞株的灵敏图测试
[0038] 图2是双居麦角汀在TlOO细胞株上对Y -分泌酶活力抑制的效果
[0039] 图3是化合物双居麦角汀抑制细胞内Y -分泌酶活力降低A目的量
[0040] 图4是化合物双居麦角汀不影响细胞内Y -分泌酶各组分的表达
[0041] 图5是化合物双居麦角汀不影响细胞内Notchl途径。
[0042] 图6是在体外Y-分泌酶纯酶活力测定体系中，化合物双居麦角汀抑制APP的剪 切过程
[0043] 图7是化合物双居麦角汀不影响A目之间的比例
[0044] 图8是化合物双居麦角汀的构效关系
【具体实施