一种棓丙酯的药物组合物及其防治帕金森病的医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，设及帕金森病的防治，具体设及一种倍丙醋的药物组 合物及其防治帕金森病的医药用途。
【背景技术】
[0002] 倍丙醋又名通脉醋、赤巧801，是由中药赤巧原成份经化学结构改造而成的单体药 物，化学名称为没食子酸丙醋(Cio出2〇5)。从倍丙醋的化学结构看，其含有多个游离酪径基， 极易被氧化，是较强的抗氧化剂，在生物膜的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化时，可W通过 提供电子产生清除自由基的作用。该药具有阻抑花生四締酸(AA)转化成环内氧化物，阻断 了血栓素 A2(TXA2)的形成，因而对抗了血小板凝集作用；能改善血液流变学指标并促使受 障碍的微循环时间缩短，有利于栓塞的疏通;对屯、血管系统的药理表明该药能松弛血管平 滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对屯、肌缺血损伤有明显保护作用;有增强组织细胞抗缺氧能 力，故用于治疗缺血性屯、脑血管疾病。
[0003] 倍丙醋具有抑制TXA2(血栓素 A2)引起的血小板聚集作用；可降低全血比粘度和血 浆比粘度，加快红细胞电泳速度，亦可松弛血管平滑肌，增加冠状动脉的血流量;对屯、肌缺 血有明显的保护作用。
[0004] 帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多 见，平均发病年龄为60岁左右，40岁W下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁W上人群PD 的患病率大约是1.7 %。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10 %的患者有家族史。 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多己胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡，由此 而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致运一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗 传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多己胺能神经元的变性死亡过程。
[0005] 迄今为止，尚未见倍丙醋的药物组合物与帕金森病防治的相关性报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种倍丙醋的药物组合物，该药物组合物中含有倍丙醋和 一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，倍丙醋和该天然产物可W协同防治帕金森 病。
[0007] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得W实现的：
[000引一种具有下述结构式的化合物(I)，
[0010] -种倍丙醋的药物组合物，包括倍丙醋、如上所述的化合物（I)和药学上可W接受 的载体。
[0011] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含W下操作步骤：（a)将己戟天的干燥根粉 碎，用75~85%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水 饱和的正下醇萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a) 中正下醇取物用大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱10个柱体 积，收集70 %洗脱液，减压浓缩得70 %乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中70 %乙醇洗脱浓缩物 用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4 个组分；（d)步骤(C)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二 氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶 分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液，洗脱液 减压浓缩得到化合物(I)。
[001^ 进一步地，步骤(a)用80%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0013] 进一步地，所述大孔树脂为DlOl型大孔吸附树脂。
[0014] 如上所述的化合物(I)在制备防治帕金森病的药物中的应用。
[0015] 如上所述的倍丙醋的药物组合物在制备防治帕金森病的药物中的应用。
[0016] 本发明的优点：
[0017] 本发明提供的倍丙醋的药物组合物中含有倍丙醋和一种从己戟天中分离得到的 结构新颖的天然产物，倍丙醋和该天然产物单独作用时，对帕金森病的防治效果一般;二者 联合作用时，对帕金森病的防治效果显著提高，可W开发成防治帕金森病的药物。本发明与 现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不W此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可W对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0019] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0020] 试剂来源：
[0021] 乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲烧为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限 公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[00剖分离方法：
[0023] (a)将己戟天的干燥根(2kg)粉碎，用80%乙醇热回流提取（1化X3次），合并提取 液，浓缩至无醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水饱和的正下醇 (化X3次）萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中 乙酸乙醋萃取物用DlOl型大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱 10个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中70%乙醇洗 脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积）、30:1(8个柱体积）、15:1(10 个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤k)中组分4 用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(10个柱体积）、5:1(8个柱体积)和2:1(6个柱 体积)的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的 反相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱 液，洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (195mg，HPLC归一化纯度大于98 % )。
[0024] 结构确证：
[0025] 皿-ESIMS显示[M+H]+为m/z 451.2448，结合核磁特征可得分子式为C2姐34〇5，不饱 和度为 12。核磁共振氨谱数据SH(ppm，CDCb，500MHz ): H-2a (2.22，ddd，J = 14.5，8.7， 5.3Hz)，H-20(2.64，ddd，J=14.5,9.7,6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4a(1.23，m)， H-处（1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7a(1.38，ddd，J=14.5，ll.l，1.3Hz)，H-70(2.16，ddd，J = 14.5,3.6,2.7Hz)，H-8(1.46，qd J=ll.l，3.6Hz)，H-9(2.28，dd，J=11.2,4.1Hz)，H-ll (4.55，d，J=4.1Hz)，H-14(2.23，m)，H-15(2.25，m)，H-15(2.02，m)，H-16(5.54，m)，H-18 (0.98，s)，H-19(1.05，s)，H-20(2.52，qd J=ll.l，6.5Hz)，H-21(1.01，d J = 6.甜z)，H-22 (3.94，dd，J=ll.l，1.9Hz)，H-23(4.83，s)，H-27(1.77，s)，H-28(1.88，s);核磁共振碳谱数 据 Sc(ppm，CDCl3，125MHz):215.2(C，l-C)，39.2(Ol2,2-C)，17.4(ai2,3-C)，29.6(ai2,4-C)， 64.0(C，5-C)，60.2(CH，6-C)，30.8(Ol2,7-C)，35.8(CH，8-C)，38.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，101.2(CH，ll-C)，159.4(C，12-C)，50.7(C，13-C)，34.8(CH，14-C)，33.2(afe，15-C)， 121.4(CH，16-C)，149.6(C，17-C)，19.3(CH3，18-C)，17.2(CH3，19-C)，28.9(CH，20-C)，11.8 (C 曲，21-C)，77.2(CH，22-C)，93.2(CH，23-C)，157.3(C，24-C)，123.8(C，25-C)，175.2(C， 26-〇,8.4(細3,27-〇，12.0(畑3,28-〇。红外波谱表明该化合物含醋（1749細-1)和酬 (1713cm-i)等基团。1?-醒R、DEPT和HSQC谱中显示有28个碳信号，包括五个甲基，五个亚甲 基，八个次甲基(S个含氧碳Sc60.2、77.2、93.2)，W及十个季碳(一个醋基碳Scl75.2，一个 酬基Sc215.2，S个締碳6。149.6、157.3、123.8，一个连氧碳6。64.0和一个连氧締碳5 cl59.4); W上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为屯环结构。Ih-醒R谱显示存在五个 甲基质子信号 ShO. 98(3H，s)、l. 05(3H，s)、1.01 (3H，d，J = 6.5Hz)、1.77(3H，s)、1.88(3H， 8);^个连氧质子信号如3.12(1山^，3，护6)、3.94(1山(1(1，1=11.1，1.9化，护22)、4.83 (1山3，护23)，两个締控质子信号如4.55((1^ = 4.1化，护11)和5.54(111，护16)。碳氨核磁谱 图还表明存在一个a，e-不饱和内醋边链结构[包含两个締甲基如-271.77与如-281.88，一个连 氧次甲基Sh-234.83(1H，s) ;Sc-26l75.2(C)，Sc-24l57.3(C)，Sc-25l23.8(C)，Sc-2393.2(CH)，Sc-28l2.0(C出），Sg-278.4(C出）];通过C-12的酬与22-OH连接为半缩醒桥后012?基与C-Il氨脱 去形成环外双键六元半缩醒环[SH-223.94(lH，dd，J=ll.l，1.9Hz)，SH-2