一种非布司他包衣片组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种非布司他包衣片组合物及其制备方法。本发明的非布司他包衣片含有葡甲胺或碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁等辅料，具有溶出度高、制备工艺简单、适合工业化生产等优点。
【专利说明】
_种非布司他包衣片组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种非布司他包衣片组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 非布司他(Febuxostat)是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶(X0)和黄嘌呤脱氢 酶(XDH)抑制剂，对于痛风的治疗具有良好的疗效和安全性。2009年2月，美国FDA批准日本 武田北美制药公司（Takeda)开发的非布司他用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症患者。非 布司他的化学名为:2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，分子式C 16H16N2〇3S， 结构式如下：
[0004]非布司他属难溶性药物，现有技术采用微粉化技术或者固体分散体工艺，在一定 程度上为了改善了其溶出性能。但是，微粉化技术对设备要求较高，而且在储存过程中粉末 有聚集的趋势；而固体分散体工艺非常复杂，而且在储存过程中溶出度会逐渐降低。例如， 中国专利CN101474175B指出，"将非布司他原料的平均粒径控制在1-50μπι(包括3-50μπι)这 个大范围内，是不足以保证制备出生物利用度高且稳定的制剂"，进而将其制备的非布司他 口服固体制剂中非布司他的平均粒径控制在3.5-10μπι之间。
[0005] 因此，如何进一步改善非布司他口服固体制剂的溶出性能，并简化制备工艺成为 本领域迫切需要解决的技术问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种溶出性能优良，制备工艺简单的非布司他包衣片剂产 品。经过大量研究，
【申请人】发现了两种对改善非布司他包衣片溶出性能具有重要影响的辅 料，即葡甲胺和碳酸钙。基于此，本发明提供了一种非布司他包衣片组合物，由片芯层和包 衣层组成，其中所述的片芯层包括： 非布司他 40-80重量份，
[0007] 葡甲胺或碳酸钙 5-10重量份， 甘露醇 100-200重量份， 微晶纤维素 100-200重量份，
[0008] 交联羧甲基纤维素钠 10-20重量份， 二氧化硅 2-5重量份， 硬脂酸镁 2-5重量份；
[0009] 其中，所述的包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与（b)纯化水或乙醇组成， 其中（a)与(b)的重量比为0.5-1.2:10,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的2-4%。
[0010] 具体地，本发明提供了如下的非布司他包衣片组合物：
[0011] (1)-种非布司他包衣片组合物，由片芯层和包衣层组成，其中所述的片芯层组成 为： 非布司他 40重量份， 葡甲胺 5重量份， 甘露醇 100重量份，
[0012] 微晶纤维素 100重量份， 交联羧甲基纤维素钠10重量份， 二氧化硅 2重量份， 硬脂酸镁 2重量份；
[0013] 其中，所述的包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)纯化水组成，其中（a) 与(b)的重量比为1:20,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的2%。
[0014] (2)-种非布司他包衣片组合物，由片芯层和包衣层组成，其中所述的片芯层组成 为： 非布司他 60重量份， 葡甲胺 7重量份， 甘露醇 150重量份，
[0015] 微晶纤维素 150重量份， 交联羧甲基纤维素钠15重量份， 二氧化娃 3重量份， 硬脂酸镁 2重量份；
[0016] 其中，所述的包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)纯化水组成，其中（a) 与(b)的重量比为1:10,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的3%。
[0017] (3)-种非布司他包衣片组合物，由片芯层和包衣层组成，其中所述的片芯层组成 为： 非布司他 80重量份，
[0018] 碳酸钙 10重量份， 甘露醇 200重量份， 微晶纤维素 200重量份，
[0019] 交联羧甲基纤维素钠 20重量份， 二氧化硅 5重量份， 硬脂酸镁 5重量份|
[0020] 其中，所述的包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)乙醇组成，其中（a)与 (b)的重量比为1.2:10,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的4%。
[0021] 另外，本发明还提供了上述非布司他包衣片组合物的制备方法，包括:原辅料分别 过80目筛;取处方量的非布司他、葡甲胺或碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 钠，混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80°C干燥，过16-20目筛整制粒;加入处方量的 二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。
[0022] 由于采用了上述技术方案，本发明取得了如下的有益效果：
[0023] (1)本发明制备非布司他包衣片组合物无需复杂的固体分散体技术，储存期间的 溶出度保持了极大的稳定性。
[0024] (2)本发明制备的非布司他包衣片组合物(如实施例1-3)溶出迅速且完全，与不含 葡甲胺或碳酸钙的样品（如对照例1-2)相比，溶出度明显升高;甚至且稍优于对照例3(中国 专利CN101474175B实施例2)样品的溶出度，但无需将非布司他提前通过微粉化处理将其粒 径控制在3.5-10μπι之间，而仅需过80目筛即可，无需使用微粉化设备，简化了制备工艺，降 低了生产成本。
【具体实施方式】
[0025]本发明的【具体实施方式】仅为进一步对本发明进行举例性说明，不应被解释为对本 发明的任何限制。
[0026]实施例中所用的原辅材料均为市购。
[0027]实施例1本发明的非布司他包衣片(40mg/片）
[0028] 片芯层： 非布司他 40g， 葡甲胺 5g，
[0029] 甘露醇 l〇〇g， 微晶纤维素 1.00|， 交联羧甲基纤维素钠 10g， 二氧化硅 ：2:g，
[0030] 硬脂酸镁 2g:;
[0031] 包衣层：
[0032] 包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)纯化水组成，其中（a)与(b)的重量 比为1:20,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的2%
[0033]制备方法：
[0034]原辅料分别过80目筛;取处方量的非布司他、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧 甲基纤维素钠，混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80°C干燥，过16-20目筛整制粒;加 入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。
[0035]实施例2本发明的非布司他包衣片(60mg/片）
[0036] 片芯层： 非布司他 60g， 葡甲胺 7:g， 甘露醇 150g,
[0037] 微晶纤雒素 150g.， 交联羧甲基纤维素钠15g， 一氧化_5圭 3:g.， 硬脂酸镁 2g;
[0038] 包衣层：
[0039] 包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)纯化水组成，其中（a)与(b)的重量 比为1:10，所述包衣层的最终增重为片芯层重量的3%。
[0040]制备方法:同实施例1。
[0041 ]实施例3本发明的非布司他包衣片(80mg/片）
[0042] 片芯层： 非布司他 80g, 碳酸钙 10g， 甘露醇 200g，
[0043] 微晶纤维素 200g， 交联竣甲基纤维素钠 20g, 二氧化硅 5g， 硬脂酸镁 5g;
[0044] 包衣层：
[0045] 包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)乙醇组成，其中（a)与(b)的重量比 为1.2:10，所述包衣层的最终增重为片芯层重量的4%。
[0046] 制备方法：
[0047] 原辅料分别过80目筛;取处方量的非布司他、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、交联羧 甲基纤维素钠，混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80°C干燥，过16-20目筛整制粒;加 入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。
[0048] 对照例1非布司他包衣片(40mg/片，不含葡甲胺或碳酸钙）
[0049] 片芯层： 非布司他 40g， 甘露醇 l〇〇g， 微晶纤维素 100g，
[0050] 交联羧甲基纤维素钠10g 二氧化娃 2g:, 硬脂酸镁 2g;
[0051] 包衣层：
[0052] 包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)纯化水组成，其中（a)与(b)的重量 比为1:20,所述包衣层的最终增重为片芯层重量的2%
[0053]制备方法：
[0054]原辅料分别过80目筛;取处方量的非布司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤 维素钠，混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80 °C干燥，过16-20目筛整制粒;加入处方 量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。
[0055]对照例2非布司他包衣片(80mg/片，不含葡甲胺或碳酸钙）
[0056] 片芯层： 非布司他 80g， 甘露醇 200g, 微晶纤维素 20()g,
[0057] 交联羧甲基纤维素钠 20g， 二氧化硅 5g， 硬脂酸镁 5g;
[0058] 包衣层：
[0059] 包衣层由（a)欧巴代胃溶型薄膜衣预混剂与(b)乙醇组成，其中（a)与(b)的重量比 为1.2:10，所述包衣层的最终增重为片芯层重量的4%。
[0060] 制备方法：
[0061] 原辅料分别过80目筛;取处方量的非布司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤 维素钠，混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80 °C干燥，过16-20目筛整制粒;加入处方 量的二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。
[0062] 对照例3中国专利CN101474175B实施例2
[0063] 处方： 非布司他（Η晶型） 120mg， 乳糖 240mg, 微晶纤维素 60mg,
[0064] 交联羧甲基纤维素钠 15mg, 硬脂酸镁 4.5mg， 1 %羟丙甲纤维素水溶液 适量。
[0065] 制备工艺：
[0066] 1)将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5-10μπι之间，备用；
[0067] 2)分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；
[0068] 3)将羟丙甲纤维素用纯化水配成1%的浓度备用；
[0069] 4)将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制 软材，软材过筛制得湿粒，在50 °C-60 °C干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交 联羧甲基纤维素钠混匀，得到本产品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片 重压片，即得。
[0070] 实验例非布司他片的溶出度研究
[0071] 取实施例1-3制得的非布司他包衣片和对照例1-3制得的非布司他片，照《中国药 典》2015版第四部0931溶出度与释放度测定法第二法进行溶出度研究。试验条件:溶出介质 为0.5%十二烷基硫酸钠溶液、溶出介质体积为900ml，转速为50r/min，温度为37 ±0.5°C， 在314nm处测定吸光度，以非布司他对照品为对照，计算溶出量，溶出度检测结果如下：
[0073]在40°C、RH75%的条件下，将前述样品储存6个月，溶出度检测结果如下：
【主权项】
1. 一种非布司他包衣片组合物，由片忍层和包衣层组成，其中所述的片忍层包括： 非布司他 40-80重量份， 葡甲胺或碳酸错 5-10重量份， 甘露醇 100-200重量份， 微晶钟维素 100-200重量份， 交联簇甲基纤维素钢10-20重量份， 二氧化娃 2-5重量份， 硬脂酸犧 2-5重量份； 其中，所述的包衣层由（a)欧己代胃溶型薄膜衣预混剂与（b)纯化水或乙醇组成，其中 (a) 与(b)的重量比为0.5-1.2:10，所述包衣层的最终增重为片忍层重量的2-4%。2. 根据权利要求1所述的非布司他包衣片组合物，由片忍层和包衣层组成，其中所述的 片忍层组成为： 非布司他 40重量份， 葡甲胺 5重量份， 甘露醇 100重量份， 微晶舒维素 100重量份， 交联簇甲基纤维素钢10重量份， 二氧化珪 2重量份， 硬脂酸幾 2重量份； 其中，所述的包衣层由（a)欧己代胃溶型薄膜衣预混剂与（b)纯化水组成，其中（a)与 (b) 的重量比为1:20,所述包衣层的最终增重为片忍层重量的2%。3. 根据权利要求1所述的非布司他包衣片组合物，由片忍层和包衣层组成，其中所述的 片忍层组成为： 非布司他 60重量份， 葡甲胺 7重量份， 甘露醇 150重量份， 微晶舒维素 150重量份， 交联幾甲基纤维素納15重量份， 二氧化娃 3重量份， 硬脂酸攘 2重量份； 其中，所述的包衣层由（a)欧己代胃溶型薄膜衣预混剂与（b)纯化水组成，其中（a)与 (b)的重量比为1:10,所述包衣层的最终增重为片忍层重量的3%。4. 根据权利要求1所述的非布司他包衣片组合物，由片忍层和包衣层组成，其中所述的 片忍层组成为： 非布司他 80重量份， 碳酸巧 10重量份， 甘露醇 200重量份， 微晶舒维素 200重量份， 交联幾甲基纤维素钢20重量份， 二氧化娃 5重量份， 硬脂酸镑 5重量份； 其中，所述的包衣层由（a)欧己代胃溶型薄膜衣预混剂与（b)乙醇组成，其中（a)与（b) 的重量比为1.2:10，所述包衣层的最终增重为片忍层重量的4%。5.权利要求1-4任一所述的非布司他包衣片组合物的制备方法，包括:原辅料分别过80 目筛;取处方量的非布司他、葡甲胺或碳酸巧、甘露醇、微晶纤维素、交联簇甲基纤维素钢， 混匀，加水制软材，过16-20目筛制粒，60-80°C干燥，过16-20目筛整制粒;加入处方量的二 氧化娃、硬脂酸儀混匀，压片，包衣，即得。
【文档编号】A61K47/04GK105832690SQ201610313186
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】刘淑景
【申请人】河北仁合益康药业有限公司