一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及多肽药物定位缓释制剂领域，尤其涉及一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂及其制备方法。该结肠定位缓释制剂由片芯或丸芯、缓释层、pH控制层、菌群触发层组成。该结肠定位缓释制剂能够实现定位缓释药物的目的，提高了度拉糖肽的生物利用度，降低了毒副作用，与注射剂相比，尤其减轻了对胃肠道的刺激，提高了患者顺应性。
【专利说明】
一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 度拉糖肽(dulaglutide，LY2189265)是一种新型GLP-1受体激动剂，由美国礼来公 司开发，2014年底获得Π )Α批准上市。度拉糖肽通过与细胞膜表面的GLP-1受体结合激活胞 内相关信号转导通路，调节细胞功能，促进胰岛素合成及分泌，明显降低糖尿病患者的血糖 和糖化血红蛋白（HbAlc)。
[0003] 度拉糖肽控制血糖的效果优于目前使用最广泛的口服降糖药二甲双胍，而且有助 于减轻患者的体重;多项相关临床研究均表明其是一种安全性及有效性均较高的超长效治 疗2型糖尿病药物;也是唯一一个在ΙΠ 期临床中疗效相当于liraglutide的GLP-1受体激动 剂，业界预测其2020年的年销售额将达到13亿美元。
[0004] 度拉糖肽目前的给药方式为每周皮下注射一次，虽然具有良好的应用前景但也存 在一些不足:减慢胃排空，引起胃轻瘫;恶心、腹泻、呕吐、腹痛等是其最常见的不良反应;长 期注射给药，注射部位会有疼痛、硬结、皮疹或红斑等刺激，给患者造成痛苦，患者依从性 差。为此，提供一种对胃肠道刺激较小、顺应性好的给药方式，对于度拉糖肽的临床应用具 有现实意义。
[0005] 口服结肠定位给药系统是近些年发展起来的一种新型释药系统，该给药系统采用 一种或多种制剂技术使药物经口服后在胃和小肠中不释放药物，到达结肠处释放药物，使 药物发挥局部或全身治疗作用。由于多肽类药物口服给药后受消化酶、酸水解、跨膜吸收差 和首过效应的影响，限制了该类药物在口服途径给药方面的应用。而口服结肠定位给药系 统显示了在口服给药上的优势，该给药系统能够避免多肽类药物被胃、肠酶破坏，从而提高 其生物利用度，弥补了需频繁注射给药的多肽类药物的不足，为口服多肽药物提供了很好 的途径。
[0006] 结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间 较长(可达8小时以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比肠壁小，有利于药物充分吸收，将 药物制成缓释制剂，更延长了药物的释放时间，减少给药次数，方便患者应用。
【发明内容】
[0007] 针对上述技术中的不足，本发明提供一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂及其制备方 法，该结肠定位缓释制剂能够实现定位缓释药物的目的，能够提高度拉糖肽的生物利用度， 降低其毒副作用，与注射剂相比，尤其减轻了对胃肠道的刺激，提高了患者顺应性。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 具体地，本发明提供了一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂，其由片芯或丸芯、缓释 层、pH控制层、菌群触发层组成。
[0010] 按重量计，含药片芯或丸芯占30~60%、缓释层占15~30%，pH控制层占10~ 30 %，菌群触发层占15~40 %。
[0011]片芯或丸芯包括主药度拉糖肽、稀释剂、黏合剂和崩解剂;所述缓释层包括缓释材 料、增塑剂和致孔剂;所述pH控制层包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂;所述菌群触发层包括 菌群触发材料、渗透剂、抗粘剂和增塑剂。
[0012] 片芯或丸芯由10~50%的主药度拉糖肽、5~20%的稀释剂、10~30%的黏合剂和 15~40 %崩解剂组成。
[0013] 片芯或丸芯中，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精中的一种或多种。
[0014] 优选地，稀释剂选自淀粉、甘露醇。
[0015] 片芯或丸芯中，黏合剂选自聚乙烯吡略烷酮(PVP)、聚乙二醇、淀粉衆、羧甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
[0016] 优选地，黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中 的一种或多种。
[0017]片芯或丸芯中，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维 素、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
[0018] 优选地，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素。
[0019] 缓释层由40~80%的缓释材料、5~35%所述增塑剂和5~35%的致孔剂组成。 [0020]缓释层中，缓释材料选自乙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟乙纤维 素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚 羧乙烯中的一种或多种。
[0021] 优选地，缓释材料选自乙基纤维素、羟乙纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种。
[0022] 缓释层中，增塑剂可选自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。
[0023]缓释层中，致孔剂可选自选自淀粉、木糖、氯化钾、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷 酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。
[0024] pH控制层由30~80 %的肠溶材料、8~30 %的抗粘剂和8~30 %的增塑剂组成。
[0025] pH控制层中，肠溶材料选自 Eudragi t L100、Eudragi t S100、Eudragi t FS、 Eudragit E、丙稀酸树脂Π 、丙稀酸树脂ΙΠ 中的一种或多种。
[0026] pH控制层中，抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。 [0027] pH控制层中，增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、 三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一种或多种。
[0028]优选地，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一种或多种。 [0029]菌群触发层由40~75%的菌群触发材料、5~25%所述渗透剂、5~15%所述抗粘 剂和5~20 %增塑剂组成。
[0030]菌群触发层中，菌群触发材料选自壳聚糖、海藻酸盐、果胶、瓜尔胶中的一种或多 种。
[0031 ]菌群触发层中，渗透剂选自 Eudragit RL30D、EudragitRS30D、Eudragit NE或 Eudragit NM中的一种或多种；
[0032] 优选地，渗透剂选自 Eudrag i tRL30D、Eudrag i tRS30D。
[0033] 菌群触发层中，抗黏剂选自药用滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或多 种。
[0034]菌群触发层中，增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙 酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一种或多种。
[0035]优选地，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一种或多种。 [0036]本发明还提供了一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂的制备方法，包括如下步骤： [0037] 1)片芯或丸芯制备
[0038]片芯制备:将主药度拉糖肽、稀释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过 筛制粒，烘干，过筛整粒，压片，压片时保持硬度在50.0 ± 6.3N/cm2范围内；
[0039] 丸芯制备:采用空白丸芯作为载体，将药物制成溶液或混悬液，在流化床中使药物 溶液喷雾包裹于空白丸芯上，制备载药丸芯；
[0040] 2)缓释层包衣:用缓释层包衣溶液将1)中制得的含药片芯或丸芯于滚转包衣机中 米用侧喷方式喷射至片芯或丸芯表面，45~60°C电热鼓风干燥箱中干燥3~5小时；
[0041] 3)pH控制层包衣：用pH控制层包衣溶液将2)中制得的缓释片芯或丸芯通过喷雾-滚转包衣法或流化床包衣法进行包衣，喷雾与干燥交替进行，雾化压力〇. 5~5kg/cm2，进风 温度45~60°C，喷液速度1.5~3mL/min;
[0042] 4)制备菌群触发层：用菌群触发层溶液将3)中制得的pH控制层片芯或丸芯通过喷 雾-滚转包衣法或流化床包衣法进行包衣，喷雾与干燥交替进行，雾化压力0.5~5kg/cm 2， 进风温度45~60°C，喷液速度1.5~3mL/min;
【附图说明】
[0043] 图1示实施例11中体外释放曲线。
【具体实施方式】
[0044] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详述，但是本领域技术人员将会理 解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0045] 实施例1度拉糖肽结肠定位缓释片剂的制备
[0046] 片芯处方： 度拉糖肽 37,5 g 甘露醇 15.0g.
[0047] 聚乙烯吡咯烷酮 n.3g 微晶纤维素 11.2g
[0048] 缓释层处方： 乙基纤维素 丨2.0g 海藻酸钠 13.0 g
[0049] 聚乙二醇 10.0 g 木糖 15,0g
[0050] pH控制层处方：
[0051] 丙烯酸树脂Π 37.5g
[0052] 滑石粉 12.5g
[0053] 柠檬酸三乙酯 12.5g
[0054] 菌群触发层处方： 果胶 37.5 g EudragitRL30D 12.5 g
[0055] 药用滑石粉 9.4 g 三乙酸甘油酯 3.1 g
[0056] 制备过程：
[0057] 含药片芯:度拉糖肽、甘露醇、微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，过100目 筛，加入无水乙醇溶解的聚乙烯吡咯烷酮溶液制成软材，过24目筛，制粒，流化床中60°C干 燥1.5h，过40目筛整粒，压片；
[0058]缓释层包衣：将乙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇和木糖溶于无水乙醇中配制成 10%的包衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，45°C电热鼓风干燥箱中干 燥3小时；
[0059] pH控制层包衣:将丙烯酸树脂Π 、滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 3. Okg/cm2，进风温度50 °C，喷液速度1.5mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。
[0060]菌群触发层包衣:将果胶、EudragitRL30D、药用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于无水 乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法与pH控制层包衣操作相同。
[0061 ]制得度拉糖肽结肠定位缓释片剂1000片。
[0062] 实施例2度拉糖肽结肠定位缓释药丸的制备
[0063] 丸芯处方： 度拉糖肽 62 5 g 淀粉 18.8 g
[0064] 聚乙烯吡咯烷酮 25.0 g 低取代羟丙纤维素 18.7g
[0065] 缓释层处方：
[0066] 乙基纤维素 22.5g
[0067] 酒石酸 9.4g
[0068] 磷酸氢钾 5.6g
[0069] pH控制层处方：
[0070] EudragitLIOO 35.0g
[0071] 硬脂酸镁 9.0g
[0072] 尼泊金甲酯 6.0g
[0073] 菌群触发层处方： 壳聚糖 20.6 g EudragilRS30D 3.8 g
[0074] ' ' 单硬脂酸甘油酯 5.6 g 檬酸三乙酯 7.3 g
[0075] 制备过程：
[0076]将度拉糖肽、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素溶于无水乙醇中混合均 匀，称取45目的空白丸芯500g置于流化床中，将药物溶液喷雾包裹于空白丸芯上，制备载药 丸芯；
[0077] 缓释层包衣:将乙基纤维素、酒石酸和磷酸氢钾溶于无水乙醇中配制成15%的包 衣液，置于滚转包衣机中包衣，40 °C电热鼓风干燥箱中干燥5小时；
[0078] pH控制层包衣:将EudragitLIOO、硬脂酸镁和尼泊金甲酯溶于无水乙醇中配制成 30%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 4.5kg/cm2，进风温度55 °C，喷液速度2. OmL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。
[0079]菌群触发层包衣:将果胶、EudragitRL30D、药用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于无水 乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0080]菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRS30D、单硬脂酸甘油酯和檬酸三乙酯溶于 无水乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0081 ]实施例3度拉糖肽结肠定位缓释胶囊的制备
[0082] 丸芯处方： 度拉糖肽 so g 淀粉 32.0 g:
[0083] 羧甲基纤维素 20.0 g 交联聚乙烯吡咯酮 20.0 g
[0084] 缓释层处方：
[0085] 羟丙甲纤维素 20.0g
[0086] 柠檬酸 17.5g
[0087] 磷酸氢二钠 12.5g
[0088] pH控制层处方：
[0089] Eudragit S100 32.0g
[0090] 硬脂酸镁 4.0g
[0091] 三乙酸甘油酯 4.0g
[0092] 菌群触发层处方： 海藻酸盐 18.0 g EudraiiilRL30D 3.0 g
[0093] 硬脂酸镁 6.0 g 三乙酸甘油酯 30g
[0094] 制备过程：
[0095] 含药丸芯:将度拉糖肽、淀粉、羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯酮溶于85%乙醇溶 液中混合均匀，称取60目的空白丸芯500g置于流化床中，将药物溶液喷雾包裹于空白丸芯 上，制备载药丸芯；
[0096]缓释层包衣:将羟丙甲纤维素、柠檬酸、磷酸氢二钠溶于无水乙醇中配制成20%的 包衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，40°C电热鼓风干燥箱中干燥3小 时；
[0097] pH控制层包衣:Eudragit S100、硬脂酸镁、三乙酸甘油酯溶于无水乙醇中配制成 30%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 2.5kg/cm2，进风温度45 °C，喷液速度2mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液；
[0098] 菌群触发层包衣:将海藻酸盐、EudragitRL30D、硬脂酸镁、三乙酸甘油酯溶于无水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0099]将制得的结肠缓释丸剂按每个空心胶囊装0.2g灌入空心胶囊中即得成品。
[0100] 实施例4度拉糖肽结肠定位缓释丸剂的制备
[0101] 丸芯处方： 度拉糖肽 48.6 g 淀粉 32.4 g
[0102] 羟丙基甲基纤维素 32.4g 羧甲基淀粉钠 48.6 g
[0103] 缓释层处方：
[0104] 羧甲基纤维素钠 18.9g
[0105] 酒石酸 4.9g
[0106] 氯化钠 3.2g
[0107] PH控制层处方：
[0108] Eudragit FS 24.3g
[0109] 硬脂酸镁 10. lg
[0110] 尼泊金甲酯 6.1g
[0111] 菌群触发层处方： 壳聚糖 20 3 g: EudraiiiiRL30D 4.0 g
[0112] 药用滑石粉 8,1 g 邻苯二甲酸二丁酯 8.1 g
[0113] 制备过程：
[0114]含药丸芯:将度拉糖肽、淀粉、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素溶于95%乙醇溶 液中混合均匀，称取45目的空白丸芯500g置于流化床中，将药物溶液喷雾包裹于空白丸芯 上，制备载药丸芯；
[0115]缓释层包衣:将羧甲基纤维素钠、酒石酸、氯化钠溶于无水乙醇中配制成15%的包 衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，45°C电热鼓风干燥箱中干燥3小时； [0116] pH控制层包衣:Eudragit FS、硬脂酸镁和尼泊金甲酯溶于无水乙醇中配制成25% 的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为4. Okg/ cm2，进风温度60 °C，喷液速度2mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液；
[0117]菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRL30D、药用滑石粉和邻苯二甲酸二丁酯溶 于无水乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0118]实施例5度拉糖肽结肠定位缓释片的制备
[0119] 丸芯处方： 度拉糖肽 56.0 g 甘露醇 28.0 g
[0120] 羟丙基甲基纤维素 28.0 g 羧甲基纤维素 28.0 g
[0121] 缓释层处方：
[0122] 乙基纤维素 16.8g
[0123] 聚乙二醇 4.2g
[0124] 磷酸氢钾 7.0g
[0125] pH控制层处方：
[0126] Eudragit E 39.2g
[0127] 硬脂酸镁 5.6g
[0128] 柠檬酸三乙酯 11.2g
[0129] 菌群触发层处方： 瓜尔胶 39 2 g
[0130] EudragilRL30D 5.6 g 药用滑石粉 8.4 g
[0131] 三乙酸甘油酯 2Jg:
[0132] 制备过程：
[0133] 含药片芯:度拉糖肽、甘露醇、羟丙基甲基纤维素采用等量递增的方法混合均匀， 过100目筛，加入无水乙醇溶解的羧甲基纤维素溶液制成软材，过24目筛，制粒，流化床中55 。(:干燥2h，过40目筛整粒，压片；
[0134] 缓释层包衣:将乙基纤维素、聚乙二醇和磷酸氢钾溶于无水乙醇中配制成10%的 包衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，50°C电热鼓风干燥箱中干燥3小 时；
[0135] pH控制层包衣:将Eudragit E、硬脂酸镁和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 4. Okg/cm2，进风温度55 °C，喷液速度2.5mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。
[0136] 菌群触发层包衣:将瓜尔胶、EudragitRL30D、药用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于无 水乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0137] 制得度拉糖肽结肠定位缓释片剂1000片。
[0138] 实施例6度拉糖肽结肠定位缓释胶囊的制备
[0139] 片芯处方： 度拉糖肽 11.9g 糊精 19.8 g
[0140] 一 聚乙烯吡咯烷酮 29.6 g 羧甲基淀粉钠 37.5 g
[0141] 缓释层处方：
[0142] 壳多糖 21.5g
[0143] 柠檬酸 14.0g
[0144] 磷酸氢二钠 11.2g
[0145] PH控制层处方：
[0146] 丙烯酸树脂m 25.7g
[0147] 单硬脂酸甘油酯 9.4g
[0148] 柠檬酸三乙酯 11.7g
[0149] 菌群触发层处方： 壳聚糖 52.2: g EudragitRL30D 8.8 g
[0150] _ 硬脂酸镁 8.8 g 三乙酸甘油酯 18.6 g
[0151] 制备过程：
[0152]含药丸芯:将度拉糖肽、糊精、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠溶于90%乙醇溶液 中混合均匀，称取60目的空白丸芯500g置于流化床中，将药物溶液喷雾包裹于空白丸芯上， 制备载药丸芯；
[0153]缓释层包衣:将壳多糖、柠檬酸和磷酸氢二钠溶于无水乙醇中配制成20%的包衣 液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，45°C电热鼓风干燥箱中干燥3小时； [0154] pH控制层包衣:将丙烯酸树脂ΙΠ 、单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇 中配制成35%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化 压力为4.5kg/cm 2，进风温度45 °C，喷液速度3mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液；
[0155] 菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸镁和三乙酸甘油酯溶于无水 乙醇中配制成20%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0156] 将制得的结肠缓释丸剂按每个空心胶囊装0.26g灌入空心胶囊中即得成品。
[0157] 实施例7度拉糖肽结肠定位缓释片剂的制备
[0158] 片芯处方： 度拉糖肽 30.5g 甘露醇 21.9 g
[0159] 羟丙基甲基纤维素 36,5 g 交联聚乙烯吡咯烷酮 32.9 g
[0160] 缓释层处方：
[0161] 聚乙烯醇 31.3g
[0162] 聚乙二醇 14.5g
[0163] 木糖 12.2g
[0164] pH控制层处方：
[0165] Eudragit L100 26.7g
[0166] 硬脂酸镁 14.5g
[0167] 尼泊金甲酯 16.8g
[0168] 菌群触发层处方： 壳聚糖 45,4 g EiidragilRLJOD 10.0?
[0169] 硬脂酸镁 5,3 g 柠檬酸三乙酯 6Jg
[0170] 制备过程：
[0171] 含药片芯:将度拉糖肽、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮采用等量递增的方法混合均 匀，过100目筛，加入无水乙醇溶解的羟丙基甲基纤维素溶液制成软材，过24目筛，制粒，流 化床中55 °C干燥2h，过40目筛整粒，压片；
[0172] 缓释层包衣:将聚乙烯醇、聚乙二醇和木糖溶于无水乙醇中配制成10 %的包衣液， 于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，50°C电热鼓风干燥箱中干燥4小时；
[0173] pH控制层包衣:将Eudragit L100、硬脂酸镁和尼泊金甲酯溶于无水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 4.5kg/cm 2，进风温度50 °C，喷液速度2mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。
[0174]菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸镁和柠檬酸三乙酯溶于无水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0175] 制得度拉糖肽结肠定位缓释片剂1000片。
[0176] 实施例8度拉糖肽结肠定位缓释丸的制备
[0177] 丸芯处方： 度拉糖肽 62.7 g 淀粉 33,0 g
[0178] 羧甲基纤维素 36.3 g 微晶纤维素 33.0 g
[0179] 缓释层处方：
[0180] 羟乙纤维素 31.9g
[0181] 聚乙二醇 5.4g
[0182] 磷酸氢钠 7.7g
[0183] pH控制层处方：
[0184] Eudragit L100 26.lg
[0185] 硬脂酸镁 8.6g
[0186] 邻苯二甲酸二乙酯 10.4g
[0187] 菌群触发层处方： 壳聚糖 20.3 g EudragitRL30D 9.0 g
[0188] ， - 药用滑石粉 6.8 g 尼泊金甲酯 9.0 g
[0189] 制备过程：
[0190]含药丸芯:将度拉糖肽、淀粉、羧甲基纤维素和微晶纤维素溶于95%乙醇溶液中混 合均匀，称取45目的空白丸芯500g置于流化床中，将药物溶液喷雾包裹于空白丸芯上，制备 载药丸芯；
[0191] 缓释层包衣:将羟乙纤维素、聚乙二醇和磷酸氢钠溶于无水乙醇中配制成20%的 包衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，45°C电热鼓风干燥箱中干燥3小 时；
[0192] pH控制层包衣:将Eudragit L100、硬脂酸镁和邻苯二甲酸二乙酯溶于无水乙醇中 配制成20%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压 力为4.5kg/cm 2，进风温度55 °C，喷液速度2mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液；
[0193] 菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRL30D、药用滑石粉和尼泊金甲酯溶于无水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0194] 实施例9度拉糖肽结肠定位缓释片的制备
[0195] 丸芯处方： 度拉糖肽 50.8 g 微晶纤维素 16.6 g
[0196] 羟丙基甲基纤维素 16.6 g 交联聚乙烯吡略烷酮 26.5 g
[0197] 缓释层处方：
[0198] 羟丙甲纤维素 26.8g
[0199] 酒石酸 7.8g
[0200] 氯化钾 8.6g
[0201] pH控制层处方：
[0202] Eudragit S100 28.lg
[0203] 硬脂酸镁 10.8g
[0204] 三乙酸甘油酯 4.3g
[0205] 菌群触发层处方： 壳聚糖 29.4 g Eudra$iitRS30D 4.0 n
[0206] " 滑石粉 3.3 g 尼泊金甲酯 4,1 g
[0207] 制备过程：
[0208] 含药片芯:将度拉糖肽、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮采用等量递增的方法混 合均匀，加入溶于水的羟丙基甲基纤维素溶液制成软材，过24目筛，制粒，置于50°C烘箱中 烘干，过40目筛整粒，压片；
[0209] 缓释层包衣:将羟丙甲纤维素、酒石酸、氯化钾溶于无水乙醇中配制成20 %的包衣 液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，50°C电热鼓风干燥箱中干燥4小时；
[0210] pH控制层包衣：将Eudragit S100、硬脂酸镁、三乙酸甘油酯溶于无水乙醇中配制 成30 %的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为 4.5kg/cm2，进风温度50 °C，喷液速度2mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液；
[0211] 菌群触发层包衣:将壳聚糖、Eudragi tRS30D、滑石粉、尼泊金甲酯溶于无水乙醇中 配制成15 %的包衣液，置于滚转包衣机中包衣，50 °C电热鼓风干燥箱中干燥5小时。
[0212] 实施例10度拉糖肽结肠定位缓释片的制备
[0213] 丸芯处方： 度拉糖肽 50.4 g 淀粉 28.8
[0214] 羟丙基甲基纤维素 .2:8.8 g 交联聚乙烯吡略焼酮 41.8 g
[0215] 缓释层处方：
[0216] 乙基纤维素 35.2g
[0217] 聚乙二醇 16.0g
[0218] 氯化钾 12.8g
[0219] pH控制层处方：
[0220] 丙烯酸树脂Π 48.0g
[0221] 单硬脂酸甘油酯 6.4g
[0222] 柠檬酸三乙酯 9.6g
[0223] 菌群触发层处方： 壳聚糖 44.0 g F:udragilRL30D 2.7 g
[0224] 硬脂酸镁 2.7 g 尼泊金甲酯 4.9 g
[0225] 制备过程：
[0226] 含药片芯：将度拉糖肽、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮采用等量递增的方法混合均 匀，过100目筛，加入无水乙醇溶解的羟丙基甲基纤维素溶液制成软材，过24目筛，制粒，流 化床中55 °C干燥2h，过40目筛整粒，压片；
[0227] 缓释层包衣:将聚乙基纤维素、聚乙二醇和氯化钾溶于无水乙醇中配制成10%的 包衣液，于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，50°C电热鼓风干燥箱中干燥4小 时；
[0228] pH控制层包衣:将丙烯酸树脂Π 、单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇 中配制成25%的包衣液，于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化 压力为4.5kg/cm2，进风温度50 °C，喷液速度1.5mL/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。 [0229]菌群触发层包衣:将壳聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸镁和尼泊金甲酯溶于无水乙 醇中配制成15%的包衣液，包衣方法与PH控制层包衣操作相同。
[0230] 制得度拉糖肽结肠定位缓释片剂1000片。
[0231] 实施例11体外释放实验
[0232] 称取适量上述实施例1、实施例2、实施例3、实施例7、实施例10制得的度拉糖肽结 肠定位缓释制剂，分别先在PH1.2的人工模拟胃液中溶出2h，再分别换成人工模拟小肠液 pH6.8缓冲液溶出3小时，然后分别置于人工模拟结肠液pH7.2的缓冲液进行溶出考察。用高 效液相色谱法计算累积释放百分比，以释放时间（h)及累积释药量（％ )，绘制释放曲线。结 果如图1所示。
[0233] 结果实施例1、实施例2、实施例3、实施例7、实施例10的样品在胃液和小肠液无释 放，在人工模拟结肠液PH7.2的缓冲液中则开始释放，并长效释放完全。
【主权项】
1. 一种度拉糖肽结肠定位缓释制剂，其特征在于，其由片芯或丸芯、缓释层、pH控制层、 菌群触发层组成； 所述度拉糖肽结肠定位缓释制剂中，按重量计，含药片芯或丸芯占30~60%、缓释层占 15~30%，pH控制层占10~30%，菌群触发层占15~40% ; 所述片芯或丸芯包括主药度拉糖肽、稀释剂、黏合剂和崩解剂;所述缓释层包括缓释材 料、增塑剂和致孔剂;所述pH控制层包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂;所述菌群触发层包括 菌群触发材料、渗透剂、抗粘剂和增塑剂。2. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述片芯或丸芯由10~50% 的主药度拉糖肽、5~20 %的稀释剂、10~30 %的黏合剂和15~40 %崩解剂组成。3. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述稀释 剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述黏合 剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、淀粉浆、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一 种或多种。5. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述崩解 剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素中的一 种或多种。6. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述缓释层由40~80%的缓 释材料、5~35 %所述增塑剂和5~35 %的致孔剂组成。7. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中所述缓释材料 选自乙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤 维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一种或多种。8. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中所述增塑剂选 自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。9. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中所述致孔剂选 自淀粉、木糖、氯化钾、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多 种。10. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述pH控制层由30~80% 的肠溶材料、8~30%的抗粘剂和8~30%的增塑剂组成。11. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述PH控制层中所述肠溶 材料选自Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS、Eudragit E、丙稀酸树脂 Π 、丙稀 酸树脂m中的一种或多种。12. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述pH控制层中所述抗黏 剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。13. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述pH控制层中所述增塑 剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯 中的一种或多种。14. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述菌群触发层由40~ 75 %的菌群触发材料、5~25 %所述渗透剂、5~15 %所述抗粘剂和5~20 %增塑剂组成。15. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述菌群触发层中所述菌 群触发材料选自壳聚糖、海藻酸盐、果胶、瓜尔胶中的一种或多种。16. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述菌群触发层中所述渗 透剂选自Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE、Eudragit NM中的一种或多种。17. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述菌群触发层中所述抗 黏剂选自药用滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。18. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，所述菌群触发层中所述增 塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲 酯中的一种或多种。19. 根据权利要求1所述的结肠定位缓释制剂，其特征在于，其为片剂、胶囊剂或丸剂。20. -种度拉糖肽结肠定位缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 片芯或丸芯制备 片芯制备:将主药度拉糖肽、稀释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制 粒，烘干，过筛整粒，压片，压片时保持硬度在50.0 ± 6.3N/cm2范围内； 丸芯制备:采用空白丸芯作为载体，将药物制成溶液或混悬液，在流化床中使药物溶液 喷雾包裹于空白丸芯上，制备载药丸芯； 2) 缓释层包衣:用缓释层包衣溶液将1)中制得的含药片芯或丸芯于滚转包衣机中采用 侧喷方式喷射至片芯或丸芯表面，45~60 °C电热鼓风干燥箱中干燥3~5小时； 3. pH控制层包衣：用pH控制层包衣溶液将2)中制得的缓释片芯或丸芯通过喷雾-滚转 包衣法或流化床包衣法进行包衣，喷雾与干燥交替进行，雾化压力0.5~5kg/cm 2，进风温度 45~60°C，喷液速度1 · 5~3mL/min; 4) 菌群触发层包衣：用菌群触发层溶液将3)中制得的pH控制层片芯或丸芯通过喷雾-滚转包衣法或流化床包衣法进行包衣，喷雾与干燥交替进行，雾化压力〇. 5~5kg/cm2，进风 温度45~60°C，喷液速度1.5~3mL/min。
【文档编号】A61K38/02GK105832691SQ201610375814
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】姚志勇, 支钦, 李新宇, 曹演威, 吴丽芬
【申请人】深圳市健元医药科技有限公司