皮肤护理组合物及其使用方法

皮肤护理组合物及其使用方法
【专利摘要】本公开提供糖苹果和迷迭香提取物的混合物，任选与美洲花椒(prickly ash)提取物组合，用作皮肤护理组合物。
【专利说明】皮肤护理组合物及其使用方法
[0001 ] 背景 脂肪组织为以甘油三酸酯形式用作脂肪的主要储存部位的专门的结缔组织。脂肪生成 为合成，并且最终沉积脂肪，这是在脂肪组织和肝中发生的过程。在饮食中消耗的碳水化合 物和蛋白质可转化为脂肪。碳水化合物可作为糖原储存于肝和肌肉中，并且还可在肝中转 化为甘油三酸酯并且转移至脂肪组织用于储存。来自蛋白质的氨基酸用于新的蛋白质合成 或者它们可转化为碳水化合物和脂肪。甘油三酸酯形式的脂肪酸源自饮食或通过肝合成。 在脂肪组织的细胞(脂肪细胞）中发生非常少的游离脂肪酸的合成。甘油三酸酯为脂肪酸的 最丰富的来源，由于这是膳食脂质通过消化系统和肝组装的形式，随后在脂肪组织中储存。 甘油三酸酯由长链脂肪酸制备，其通过称为脂蛋白脂肪酶(LPL)的酶水解为甘油和游离脂 肪酸。游离脂肪酸被脂肪细胞吸收，并且通过复杂的过程再次作为甘油三酸酯储存。
[0002] 有时，脂肪细胞将储存过量的脂肪，并且导致形成蜂窝组织(cellulite)。蜂窝组 织为现酒窝状的、多块状的或起皱的皮肤，其通过膨胀入连接皮肤与肌肉的胶原纤维之间 的真皮中的突起的（herniated)皮下脂肪的囊而引起。蜂窝组织为影响80-90%的青春期后 的女性的常见问题，其通常发生在大腿、臀部和腹部，由于在这些区域中脂肪分布更接近皮 肤。在医疗领域，蜂窝组织可称为肥胖病水肿、皮脂膜炎畸形、突出皮肤状态（status protrusus cutis)和臀部脂肪代谢障碍。蜂窝组织非正式地称为橙皮综合征、软干酪皮肤、 冰雹破坏和床垫现象。虽然蜂窝组织的起因还未充分理解，但是认为若干因素与该病症关 联，包括荷尔蒙因素、遗传学和生活方式因素(例如，缺乏锻炼、不健康的饮食）。在临床上， 蜂窝组织不认为是病理学状况，但是其为包括微循环系统和淋巴、细胞外基质、结缔组织改 变和敏感炎性改变的复杂问题。
[0003] 当前，不存在有效皮肤护理产品来解决蜂窝组织和关联的皮肤问题，但是在过去 的几十年，进行显著的努力来开发抗蜂窝组织剂。例如，存在若干已提议的物理和机械疗法 用以除去蜂窝组织炎用于身体减肥，例如空气按摩、刺激淋巴流动的按摩、热疗法、超声疗 法、射频疗法、磁性疗法、径向波疗法、电刺激和激光治疗。但是，这些方法中没有一个高度 有效，并且没有能够提供长期或永久的解决方案。更重要的是，所有这些方法包括高成本 (平均，所述治疗需要数千美元）。
[0004] 发明概述 简要地，本公开涉及可用于皮肤护理、身体减肥和降低蜂窝组织的化合物和组合物，包 括所公开的化合物的立体异构体、药学上或皮肤病学上可接受的盐、互变异构体和前药，以 及用于绷紧和改进下垂皮肤的稳固性，改进皮肤色调，改进皮肤弹性，对于更平滑和更绷紧 皮肤降低水保留和在皮肤组织中降低脂肪沉积的相关方法。
[0005] 在某些实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含番荔枝属(Annona) (也称为Anona)提取物，其中所述番荔枝属提取物任选富集一种或多种己酸配质 (&068611；[118)(例如多鳞番蒸枝辛（89皿1]10〇；[11)、1]1〇1：1'；[1；[11)、异贝壳杉稀酸或二者。在其它实 施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含番荔枝属提取物和花椒属 (Zanthoxylum)提取物的混合物，其中所述番蒸枝属提取物任选富集一种或多种己酸配质 (例如多鳞番蒸枝辛、motril in)、异贝壳杉稀酸或二者，并且花椒属提取物任选富集一种或 多种异喹啉生物碱(例如木兰花碱、异乌药碱）。在再其它实施方案中，本公开提供一种组合 物，所述组合物包含番蒸枝属提取物和迷迭香属(Rosmarinus)或鼠尾草属(Slavia)提取物 的混合物，其中所述番荔枝属提取物任选富集一种或多种己酸配质（例如多鳞番荔枝辛、 motrilin)、异贝壳杉烯酸或二者，并且迷迭香属或鼠尾草属提取物任选富集一种或多种萜 类化合物(例如鼠尾草酸、鼠尾草酚）。在其它实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组 合物包含番荔枝属提取物、花椒属提取物和迷迭香属或鼠尾草属提取物的混合物，各自任 选富集上述化合物。在再其它实施方案中，组合物还含有一种或多种佐剂，例如轮廓剂 (contouring agent)、皮肤调色剂、脂肪分解促进剂、循环改进剂或它们的任何组合。在某 些实施方案中，用于富集一种或多种己酸配质的番荔枝属提取物的生物标记物为萜类化合 物，例如异贝壳杉烯酸(例如，当至少1%异贝壳杉烯酸存在于提取物中时）。
[0006] 在另一方面，本公开提供用于改进皮肤外观和身体减肥的方法。在某些实施方案 中，本公开的组合物可用于一种方法，其用于绷紧和稳固下垂或松弛皮肤，管理或控制或降 低或防止皮肤老化的效果(抗老化），管理或控制或降低或防止老年斑，改进皮肤色调，改进 皮肤弹性，平滑或调色皮肤，促进皮肤恢复活力，对于更平滑和更绷紧皮肤降低水保留，保 湿皮肤，控制或降低瘀伤或擦伤，保护免于自由基破坏，降低在皮肤组织中脂肪沉积，管理 或控制或降低或防止蜂窝组织，抑制蜂窝组织形成，管理或控制或降低或防止伸展痕迹，降 低脂肪合成，降低细胞(例如，脂肪细胞）中的脂肪含量，降低脂肪细胞尺寸，降低或抑制细 胞分化成脂肪细胞，促进脂肪细胞凋亡，促进脂肪分解，改进脂肪去除，保持或促进或支持 健康的脂质分布型，保持或促进或支持健康的胆固醇水平，促进重量减轻，降低身体质量指 数(BMI)，管理或降低大腿或手臂圆周，降低或管理或控制双下巴，降低或管理或控制眶周 虚肿或近圆盘状眼睛脂肪（suborbicularis oculi fat)或眼袋，促进重量控制，支持重量 管理，促进胶原合成，促进透明质酸合成，改进或激活微循环(例如，皮肤），保持或支持心血 管功能，支持免疫功能，保持或促进或支持健康的血糖水平或它们的任何组合。在这些实施 方案的每一个中，局部给予本公开的组合物。
[0007] 当参考以下详细说明时，本发明的这些和其它方面将显而易见。
[0008] 发明详述 本公开提供使用一种或多种己酸配质的方法和组合物，任选与一种或多种异喹啉生物 碱（例如阿朴啡生物碱）、一种或多种砲类化合物（例如苯酸二砲（P h e n 〇 1 i c diterpinoids))或它们的任何组合，用于身体减肥、治疗蜂窝组织、皮肤护理或皮肤调色。 例如，己酸配质（例如多鳞番荔枝辛、motrilin)可包含在番荔枝属提取物中或从其分离，异 喹啉生物碱(例如木兰花碱、异乌药碱)可包含在花椒属提取物中或从其分离，而萜类化合 物(例如鼠尾草酸)可包含在迷迭香属或鼠尾草属提取物中或从其分离。将一种或多种己酸 配质与一种或多种异喹啉生物碱、萜类化合物或二者组合的组合物的出乎意料的结果是， 它们协同起作用，以例如，提高抑制脂质累积和细胞内甘油三酸酯累积，改进心血管功能 (血管舒张效果和抑制血小板聚集)并且呈现抗氧化功能。在相关的方面，本公开提供一种 方法，其用于调理、稳固、绷紧或调色具有与皮肤外观关联的病况或病症，例如蜂窝组织、超 重、年龄等的个体的皮肤。
[0009] 在某些实施方案中，本公开提供抗蜂窝组织组合物和使用所述组合物的方法。在 其它实施方案中，本公开的组合物可与一种或多种已知的身体减肥、抗蜂窝组织或皮肤调 理剂一起配制。
[0010]在以下描述中，陈述某些具体细节，以提供对本公开的各种实施方案的透彻理解。 然而，本领域技术人员将理解本发明可在没有这些细节的情况下实践。
[0011]在本说明书中，除非另外指示，否则任何浓度范围、百分数范围、比率范围或整数 范围理解为包括在引用的范围内的任何整数值，适当时，包括其分数(例如十分之一和百分 之一的整数）。同样，除非另外指示，否则涉及任何物理特性(例如聚合物亚单位、尺寸或厚 度)的本文引用的任何数字范围应理解为包括在引用的范围内的任何整数。除非另外指示， 否则本文使用的术语〃约〃和〃基本上由……组成〃指指示的范围、值或结构的± 20%。应理 解的是，本文使用的术语〃一个〃和〃一种〃指〃一个或多个〃枚举的组分。使用备选(例如，〃 或〃)应理解为指任一个、二者或备选的任何组合。除非上下文另外需要，否则在整个说明书 和权利要求书中，词语〃包含〃及其变体，例如，〃包含(comprises)〃和〃包含(comprising)" 以及同义术语像"包括"和"具有"及其变体以开放的包含性含义解释；即，解释为"包括但不 限于"。
[0012] 在整个本说明书中，提及"一个实施方案"或"一种实施方案"指与实施方案关联描 述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书 中，在各个地方出现短语"在一个实施方案中"或"在一种实施方案中"不必然均指相同的实 施方案。此外，在一种或多种实施方案中，具体特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
[0013] 〃氨基〃指-NH2基团。
[0014] "氰基〃指-CN基团。
[0015 ]"羟基（hy droxy ) 〃或〃羟基（hy droxy 1) 〃指-OH基团。
[0016] 〃亚氨基〃指=NH取代基。
[0017] 〃硝基〃指-N02基团。
[0018] 〃氧代〃指=0取代基。
[0019] "硫代"指=S取代基。
[0020] 〃烷基〃指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其饱和或不饱和（即，含有 一个或多个双键或叁键），具有1 -12个碳原子(烷基)或1-8个碳原子(&-C8烷基)或1 -6 个碳原子(&-C6烷基），并且通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基、1，1_二甲基乙基(叔丁基）、3_甲基己基、2-甲基己基、 乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4_二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊块 基、己炔基等。除非在说明书中另外明确陈述，否则烷基可任选被取代。
[0021] 〃亚烷基〃或〃亚烷基链〃指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，仅 由碳和氢组成，其饱和或不饱和（即，含有一个或多个双键或叁键），并且具有1-12个碳原 子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、 正亚丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键与分子的其余部分连接并且通过单键或双键与基 团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点可通过链内的一个碳或任意两个 碳。除非在说明书中另外明确陈述，否则亚烷基链可任选被取代。
[0022] 〃烷氧基〃指式-0Ra的基团，其中Ra为含有1-12个碳原子的如上定义的烷基。除非在 说明书中另外明确陈述，否则烷氧基可任选被取代。
[0023] 〃烷基氨基〃指式-NHR@-NRaRa的基团，其中每一个Ra独立地为含有1-12个碳原子 的如上定义的烷基。除非在说明书中另外明确陈述，否则烷基氨基可任选被取代。
[0024] 〃烷硫基(thioalky)〃指式_SRa的基团，其中Ra为含有1-12个碳原子的如上定义的 烷基。除非在说明书中另外明确陈述，否则烷硫基可任选被取代。
[0025] 〃芳基〃指包含氢、6-18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团。就本公开的目 的而言，芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥连的环系统。芳基包括 衍生自以下的芳基:aceanthry 1 ene、危稀、亚菲基(acephenanthrylene)、蒽、奧、苯、.叢、焚 蒽、荷、不对称-引达省（as-indacene)、对称-引达省（s-indacene)、讳满、讳、萘、非那稀 (phenalene)、菲、七曜稀(pleiadene)、花和苯并[9，10]菲(triphenylene)。除非在说明书 中另外明确陈述，否则术语"芳基"或前缀"ar_"(例如在"芳烷基"中）意味着包括任选取代 的芳基。
[0026] 〃芳烷基〃指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，R c为一种或多种如上 定义的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另外明确陈述，否则芳烷基可任选 被取代。
[0027]"环烷基〃或〃碳环状环〃指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基 团，其可包括稠合或桥连的环系统，具有3-15个碳原子，或具有3-10个碳原子，并且其饱和 或不饱和，通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(norbornyl)、萘烷 基、7,7_二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外明确陈述，否则环烷基可任选 被取代。
[0028] 〃环烷基烷基〃指式-RbRd的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，Rd为如上定义的 环烷基。除非在说明书中另外明确陈述，否则环烷基烷基可任选被取代。
[0029] "稠合"指本文描述的任何环结构，其与在本公开的化合物中的现有的环结构稠 合。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，变为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分 的在现有的环结构上的任何碳原子可被氮原子代替。
[0030] 〃卤代〃或〃卤素〃指溴、氯、氟或碘。
[0031] 〃卤代烷基〃指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基，例如， 三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴 乙基等。除非在说明书中另外明确陈述，否则卤代烷基可任选被取代。
[0032] 〃杂环基〃或〃杂环状环〃指稳定的3-元至18-元非芳环基团，其由2-12个碳原子和 1-6个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另外明确陈述，否则杂环基团可为单 环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥连的环系统;和杂环基团中的氮、碳或硫原 子可任选被氧化;氮原子可任选季铵化;和杂环基团可部分或完全饱和。这样的杂环基团的 实例包括二氧杂环戊烷基、噻吩基[1，3 ]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异 噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、 2_氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、 噻唑烷基、四氢呋喃基、tri thiany 1、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉 基和1，1_二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确陈述，否则杂环基团可任选被取 代。
[0033] 〃N_杂环基〃指含有至少一个氮并且杂环基团与分子的其余部分的连接点通过杂 环基团中的氮原子的如上定义的杂环基团。除非在说明书中另外明确陈述，否则N-杂环基 团可任选被取代。
[0034] 〃杂环基烷基〃指式-RbRe的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，R e为如上定义的 杂环基团，并且如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在氮原子处与烷基连接。除非在说明 书中另外明确陈述，否则杂环基烷基可任选被取代。
[0035] 〃杂芳基〃指包含氢原子、1-13个碳原子、1-6个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一 个芳环的5-元至14-元环系统基团。就本公开的目的而言，杂芳基可为单环、双环、三环或四 环环系统，其可包括稠合或桥连的环系统;和杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化;氮 原子可任选季铵化。实例包括吖庚因基(azepinyl )、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 [b] [1，4]二氧杂环庚烯基(beno[b] [1，4]dioxepinyl)、l ,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘 并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃 酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基）、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑 并[l，2_a]吡啶基、咔唑基、肉啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻 唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪 基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、l-氧吡 啶基(oxidopyridinyl)、1-氧啼啶基(oxidopyrimidinyl)、1-氧P比嗪基(oxidopyrazinyl)、 1-氧哒嗪基（1-(?1(1〇? 74(1&41^1)、1-苯基-111-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪 基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、 喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三噁唑基、四噁唑基、三嗪基 和噻吩基（g卩，噻吩基）。除非在说明书中另外明确陈述，否则杂芳基可任选被取代。
[0036] 〃N-杂芳基〃指含有至少一个氮并且杂芳基与分子的其余部分的连接点通过杂芳 基中的氮原子的如上定义的杂芳基。除非在说明书中另外明确陈述，否则N-杂芳基可任选 被取代。
[0037] 〃杂芳基烷基〃指式-RbRf的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，Rf为如上定义的 杂芳基。除非在说明书中另外明确陈述，否则杂芳基烷基可任选被取代。
[0038]本文使用的术语〃取代的〃指其中至少一个氢原子被与非氢原子的键代替的任一 种上述基团（即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氣基、烧硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烧 基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基或杂芳基烷基），所述非氢 原子例如卤素原子，例如F、Cl、Br和I;基团例如羟基、烷氧基和酯基中的氧原子;基团例如 硫醇基团、烧硫基、讽基、横醜基和亚讽基中的硫原子;基团例如胺、醜胺、烷基胺、^烷基 胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子;基团例如三烷基 甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子;和各 种其它基团中的其它杂原子。"取代的"还指其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高级的 键(例如，双键或叁键)置换的任一种上述基团，所述杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中 的氧;和基团例如亚胺、肟、腙和腈中的氮。例如，"取代的"包括其中一个或多个氢原子被以 下置换的任一种上述基团：-NR gRh、_NRgC(=0)Rh、_NRgC(=0)NRgRh、_NR gC(=0)0Rh、_NRgS02Rh、_ 0C (=0) NRgRh、-0Rg、_SRg、-S0Rg、-S0 2Rg、-0S02Rg、_S〇2〇Rg、=NS0 2Rg 和-S02NRgRh </' 取代的"还指 其中一个或多个氢原子被以下置换的任一种上述基团：-C(=0)Rg、-C(=0)0Rg、-C(=0) NRgRh、_CH2S02Rg、-CH 2S02NRgRh。在前面，Rg和Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、 烷基氣基、烧硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基 烷基、杂芳基、N-杂芳基或杂芳基烷基。"取代的"还指其中一个或多个氢原子被与以下的键 置换的任一种上述基团：氣基、氛基、羟基、亚氣基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烷氧基、烧 基氣基、烧硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烧 基、杂芳基、N-杂芳基或杂芳基烷基。此外，每一个前述取代基还可被一种或多种上述取代 基任选取代。
[0039] 〃糖苷〃指其中糖基经由糖苷键通过其异头碳与另一个基团键合的分子。示例性糖 包括葡萄糖、鼠李糖、manose、半乳糖、阿拉伯糖、葡糖苷酸和其它。糖苷可通过0-(0-糖苷）、 N-(糖基胺）、S-(硫代糖苷)或C- (C-糖苷)糖苷键连接。本公开的化合物可在任何合适的连 接点形成糖苷。
[0040] 〃前药〃意味着指示可在生理学条件下或通过溶剂分解转化为本公开的生物活性 化合物的化合物。因此，术语〃前药〃指药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的本公开 化合物的代谢前体。当给予有需要的受试者时前药可为非活性，但是体内转化为本公开的 活性化合物。前药通常在体内快速转变，以得到本公开的母体化合物，例如，通过在血液中 水解。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体中延迟释放的优点（参 见Bundgard，H.，Design of Prodrugs (前药的设计）（1985)，第7-9页，21-24 (Elsevier， Amsterdam))。前药的讨论在Higuchi等人，A.C.S. Symposium Series，第14卷和在 Bioreversible Carriers in Drug Design (在药物设计中的生物可逆载体），Edward B. Roche编辑，American Pharmaceutical and Nutraceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供。
[0041] 术语"前药"还意味着包括当将这样的前药给予哺乳动物受试者时体内释放本公 开的活性化合物的任何共价键合的载体。本公开化合物的前药可通过修饰存在于本公开的 化合物中的官能团来制备，所述方式使得在常规处理中或者在体内，所述修饰裂解成本公 开的母体化合物。前药包括本公开的化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当将 本公开化合物的所述前药给予哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游 离氨基或游离巯基。前药的实例包括在本公开的化合物中的胺官能团的酰胺衍生物或醇的 乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
[0042] 本公开还意味着包括所有药学上或皮肤病学上可接受的本公开的化合物，其通过 使一个或多个原子被具有不同的原子质量或质量数的原子代替而同位素标记。可掺入到所 公开的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如 2h、 311、11(：、13(：、14(：、 1化、14、150、170、180、 3中、3￥、353、1￥、36(：1、 1231和1251。通过表征例如作用部位 或模式，或与药理学重要的作用部位的结合亲和力，这些放射性标记的化合物可用于帮助 测定或测量化合物的有效性。本公开的某些同位素-标记的化合物(例如，掺入放射性同位 素的那些)可用于药物或基底组织分布研究。由于其容易掺入和现成的检测方式，放射性同 位素氚（即， 3H)和碳_14(即，14C)特别可用于该目的。
[0043] 用较重同位素（例如氘，即，2H)取代可提供由更大的代谢稳定性得到的某些治疗 优势，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下可为优选的。
[0044] 用正电子发射同位素（例如nC、18F、150和13N)取代可用于正电子发射局部图像法 (PET)研究，用于检查基底受体占据。本公开的同位素-标记的化合物通常可通过本领域技 术人员已知的常规技术或通过与在以下陈述的制备物(Preparations)和实施例中描述的 那些类似的过程使用适当的同位素-标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。
[0045] 本公开还意味着包括所公开的化合物的体内代谢产物。这样的产物可由例如给予 的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等得到，主要是由于酶过程。因此，本公开包括通 过以下过程而产生的化合物，所述过程包括将本发明的化合物给予哺乳动物达足以得到其 代谢产物的时间段。这样的产物通常通过以下方法来鉴定：以可检测的剂量将本公开的放 射性标记的化合物给予动物，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人，允许足够的时间使得发生 代谢，从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物。
[0046]"稳定的化合物"和"稳定的结构"意味着指示这样的化合物，其稳健得足以经受住 从反应混合物至有用的纯度的分离，和成为有效治疗剂的制剂。
[0047] 〃哺乳动物"包括人和两种家养动物，例如实验室动物或家用宠物（例如，猫、狗、 猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)和非家养动物，例如野生动物等。
[0048] "任选的〃或〃任选〃指随后描述的要素、组分、事件或情况可能发生或者可能不发 生，并且该描述包括其中要素、组分、事件或情况发生的情况以及其中它们不发生的情况。 例如，"任选取代的芳基"指芳基可能被取代或可能不被取代，并且该描述包括取代的芳基 和不具有取代的芳基二者。
[0049] 〃药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的载体、稀释剂或赋形剂〃包括美国食 品药品管理局已批准可接受用于人或家养动物的任何佐剂、载体（例如，鲸蜡硬脂醇 (ceteary 1 a 1 coho 1))、赋形剂、收敛剂、助流剂、精油（例如，摩洛哥迷迭香油（Rosemary Moroccan oil)、埃及天竺葵（Geranimum Rose Egyptian)、保加利亚薰衣草（Lavender Bulgarian))、稀释剂、防腐剂(例如，苯氧基乙醇、辛酰基醇、乙基己基甘油和己二醇的混合 物）、染料/着色剂、消泡剂(例如，聚二甲基硅氧烷）、表面活性剂、软化剂(emo 11 ient)(例 如，C12-15烷基苯甲酸酯）、保湿剂（例如，乙基己基硬脂酸酯）、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定 剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0050] 〃药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的盐〃包括酸和碱加成盐二者。
[0051] 〃药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的酸加成盐〃指保持游离碱的生物有 效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不期望的，并且与无机酸(例如盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、2,2_二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天 冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳 酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2_二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙 磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙 二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳 清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等)形成。
[0052] 〃药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的碱加成盐〃指保持游离酸的生物有 效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不期望的。这些盐由向游离酸加入无机 碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在 某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙或镁盐。衍生自有机碱的盐包括以下的盐:伯、仲和 叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨水、异丙 基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺(deanol)、2-二 甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、普鲁卡因、海巴 明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁 三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别有用的有机碱包括异丙基胺、二乙基 胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱或咖啡因。
[0053]通常结晶产生本公开化合物的溶剂合物。本文使用的术语〃溶剂合物〃指包含一种 或多种本公开化合物的分子与一种或多种溶剂分子的聚集物。溶剂可为水，在这种情况下， 溶剂合物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明的化合物可作为水合物存在， 包括单水合物、二水合物、半水合物、一个半水合物、三水合物、四水合物等以及相应的溶剂 合物形式。本公开的化合物可为真实溶剂合物，而在其它情况下，本公开的化合物可仅保留 外来的(adventitous)水或者为水加上一些外来溶剂的混合物。
[0054] 在制备本公开化合物的过程中，本领域技术人员还会认识到，中间体化合物的官 能团可能需要通过合适的保护基团来保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用 于羟基的合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如，叔丁基二甲 基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、 脒基和胍基的合适的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。用于巯基的合适的保 护基团包括-C(0)-R〃（其中R"为烷基、芳基或芳基烷基）、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于 羧酸的合适的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可根据标准技术加入或除 去，这些为本领域技术人员已知的并且如本文描述的。保护基团的使用详述于Green，T.W. 和P.G.M. Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团） (1999)，第3版，Wi ley。如本领域技术人员会认识到的，保护基团还可为聚合物树脂，例如 Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
[0055] "药物组合物〃或〃皮肤病学组合物〃或〃美容组合物〃指本公开化合物和介质的制 剂，该介质在本领域通常可接受用于向哺乳动物(例如，人)递送生物活性化合物。例如，本 公开的药物组合物可配制或用作独立的组合物或用作以下中的组分或用作与以下结合使 用的组分:处方药物、非处方(0TC)药物、植物性药物、草药药物、顺势疗法剂或由政府机构 复查(reviewed)和批准的任何其它形式的健康护理产品。本公开的示例性皮肤病学组合物 可配制或用作独立的组合物或作为膏霜、凝胶、洗剂或草药产品中的美容或生物活性组分。 在本领域通常可接受的介质包括所有药学上、皮肤病学上或从美容方面可接受的载体、稀 释剂或赋形剂。
[0056] 本文使用的"富集"指与在提取或其它制备之前在植物材料或其它来源的重量中 发现的一种或多种活性化合物的量或活性相比，一种或多种活性化合物的量或活性具有至 少两倍至高达约1〇〇〇倍提高的植物提取物或其它制备物。在某些实施方案中，在提取或其 它制备之前植物材料或其它来源的重量可为干重、湿重或它们的组合。
[0057] 本文使用的〃主要活性成分〃或〃主要活性组分〃指在植物提取物或其它制备物中 发现的或在植物提取物或其它制备物中富集的一种或多种活性化合物，其能具有至少一种 生物活性。在某些实施方案中，富集的提取物的主要活性成分会为富集在该提取物中的一 种或多种活性化合物。通常，与其它提取物组分相比，一种或多种主要活性组分将直接或间 接赋予大多数（即，大于50%)-种或多种可测量的生物活性或效果。在某些实施方案中，主 要活性成分可为提取物按重量百分数计的次要组分(例如，小于包含在提取物中的组分的 50%，25%，20%，15%，10%，5%，1%，0.5%或0.1%)，但是仍提供大多数期望的生物活性。含有主要 活性成分的本公开的任何组合物还可含有次要活性成分，所述次要活性成分可能或者可能 不促进富集的组合物的药物或皮肤病学或美容活性，但是未达到主要活性组分的水平，并 且在不存在主要活性成分的情况下，单独的次要活性组分可能不有效。
[0058] "有效量"或"治疗有效量"指本公开的化合物或组合物的量，所述量当给予哺乳动 物(例如人)时，足以实现治疗，其包括以下任何一种或多种：（1)治疗、管理、控制或防止蜂 窝组织；（2)促进脂肪分解；（3)抑制细胞分化成脂肪细胞；（4)降低脂肪合成或累积；（5) 治疗、降低或防止下垂或松弛皮肤、在皮肤上的老化效果、老年斑、伸展痕迹；（6)改进、支 持或促进皮肤弹性、皮肤色调、皮肤光滑、皮肤稳固性、皮肤恢复活力；和(7)提高、改进或 激活微循环。组成〃治疗有效量〃的本公开的化合物或组合物的量会根据以下而变:化合物、 正治疗的病况及其严重性、给予方式、治疗的持续时间或待治疗的受试者的年龄，但是可由 本领域普通技术人员考虑其自身知识以及本公开来常规地确定。
[0059] 本文使用的〃补充〃指改进、促进、提高、恢复活力、管理、控制、保持、优化、修饰、降 低、抑制或防止与天然状态或生物过程关联的具体病况（即，不用于诊断、治疗、减轻、治愈 或预防疾病)的产物。在某些实施方案中，补充为饮食补充。在某些其它实施方案中，饮食补 充为专门种类的食物并且不是药物。在其它实施方案中，补充可用于局部施用，而不是口服 给予或摄取。例如，关于皮肤护理、身体减肥或抗蜂窝组织组合物，局部补充可用于提供新 鲜气味(精油）、保湿剂、轮廓剂、皮肤调色剂、脂肪分解促进剂、循环改进剂等。
[0060] 〃治疗（treating) 〃或〃治疗（treatment) 〃或〃改善〃指治疗性治疗或预防/预防性 治疗具有或怀疑具有目标的疾病或病况的哺乳动物(例如人)的目标的疾病或病况，并且包 括：（i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，特别是，当这样的哺乳动物易患有该病况但是 还未诊断具有该病况时；（ii)抑制疾病或病况，即，阻止其发展；（iii)减轻疾病或病况， 即，引起疾病或病况复原；或（iv)减轻由疾病或病况（例如，脂肪累积、蜂窝组织、皮肤老 化）引起的症状，而没有解决潜在的疾病或病况。本文使用的术语"疾病"和"病况"可互换使 用或者可能不同，因为具体的病症或状况可能不具有已知的起因物质（使得还未研究出病 原学），因此还未识别作为疾病，而仅作为不期望的病况或综合征，其中或多或少的具体的 症状组已被临床医生鉴定。
[0061]本文使用的〃统计显著性〃指0.050或更少的p值，如使用学生t-检验计算，并且指 示测量中的特定事件或结果不可能偶然发生。
[0062]本文使用的化学命名草案和结构图为I.U.P.A.C.命名法系统的修改形式，使用 ACD/Name Version 9.07软件程序或ChemDraw Ultra Version 11.0软件命名程序 (CambridgeSoft)，其中本公开的化合物在本文中命名为中心核结构的衍生物，例如，咪挫 并吡啶结构。对于本文采用的复杂的化学名称，在其连接的基团前面命名取代基。例如，环 丙基乙基包含乙基骨架，具有环丙基取代基。除如下描述之外，所有键在本文的化学结构图 中鉴定，一些碳原子例外，其被假定与足够的氢原子键合以完成化合价。
[0063]应理解的是，在本描述中，描述的化学式的变量或取代基的组合是允许的，只要这 样的贡献导致稳定的化合物即可。
[0064]如本文描述的，在某些实施方案中，本公开提供包含己酸配质的皮肤护理组合物。 在结构上，己酸配质为一类衍生自已与2-丙醇单元组合的C32/C34脂肪酸的C35/C 37天然产物。 它们通常表征为这样的长脂族链，其携带末端甲基-取代的a，P-不饱和内酯环(有时重 排为kelolactone)，具有一个、两个或三个四氢呋喃(THF)环或环氧化物，和/或一个、两个 或更多个沿着烃链定位的双键以及多个羟基、乙酰氧基、酮和环氧化物的氧合部分(Alali 等人，J. Nat. Prod. 62:504,1999)。己酸配质（一类生物活性二级植物代谢物)可在番荔 枝科家族的大多数属（8611613)中发现，例如囊瓣木属(4〇〇(^6丨3111111)、番蒸枝属（也称为 Anona)、雨虎属（Aplysia)、泡泡树属（Asimina)、海门冬属（Asparagopsis)、曲霉 (八8卩6坪；111118)、软骨藻属（〇1011(11^3)、阜帽花属（〇385〇1^8(31^1〇11)、喜毛藻属（〇385^11；[1&)、 哥纳香属(Goniothalamus)、Haliclona spp ?、凹顶藻属（Laurencia)、野独活属(Miliusa)、 Mycale、0phrypetalum、丛果藻属（Phacelocarpus)、暗罗属（Polyalthia)、Porcel ia、 卩1：；[101113、罗林果属（1?011；[1113)、曩瓣木属（33(^(^6七3111111)、海绵（3。01^13)、紫玉盘属 (Uvaria)和木瓣树属(Uvaria)。
[0065]在某些实施方案中，由番荔枝属（也称为Anona)植物提取、富集、分离或纯化己酸 配质，其也可包括萜类化合物生物标记物(例如，异贝壳杉烯酸）。番荔枝属植物为热带常绿 树，其产生大的心形可食用果实，所述果实在南美流行并且属于木瓜/糖苹果家族，番荔枝 科。成熟的糖苹果(番蒸枝(Annona squamosa))通常被破开，肉质部分被食用。在马来西亚， 将果肉挤压通过筛子，以除去种子，随后加入到冰淇淋中或与冷奶混合，以制备冷饮并且从 不煮熟（参见Alali等人，J. Nat. Prod. 62:504，1999;Morton，J. 1987. Sugar Apple(糖 苹果），第69-72页。Fruits of warm climates(热带气候的水果hjulia F. Morton， Miami，FL)。示例性番蒸枝属物类包括凤梨释迦（A. atemoya)、秘鲁番蒸枝（A. cherimola)、毛叶番蒸枝(A. cherimolia)、A. coriacea、A. crassiflora、圆滑番蒸枝(A. glabra)、A. glauca、A.jahnii、A. longifolia、蒙大拿番蒸枝（A. montana)、刺果番蒸枝 (A. muricata)、A. nutans、A. pupurea、牛心番蒸枝（A. reticulata)、A. sengalensis、 A. spinescens、A. spraguei、番蒸枝（A. squamosa)、A、recticulata和A. triloba。
[0066]在某些实施方案中，本公开的己酸配质化合物具有如下根据式(A)的结构： (AjRi-L-R2-!?3 其中R1为线性C5-2〇,其任选被0-10个_011、-(：(=0)1^、-(：(=0)01^取代，并且含有0-2个双 键； 其中Rg相同或不同，并且独立地为氢或烷基； 其中L为选自以下的基团:结构(B)的四氢呋喃基团、结构(C)的环氧基团、结构(D)的杂 环基团、Cl-5烷基、
或式L1-(X-L2)P的基团，其中L1和L 2独立地选自结构(B)的四氢呋喃基团、结构(C)的环 氧基团、结构(D)的杂环基团、Ci-5烷基和
其中R为H或-OH，X为任选被-OH取代的Co-5烷基；
其中R2为线性C5-2Q，其任选羟基化或羧基化并且含有0-2个双键；
5 其中R3为选自以下的内酯部分 、顺式或反式 或
，其中R9和Rio独立地为H或-OH。
[0067]在某些其它实施方案中，本公开的己酸配质化合物具有如下根据式（I)、（II)或 (III)的结构：
其中Ri-Rs各自独立地为取代或未取代的CQ-5Q烷基或环，其具有CQ- 5Q和/或0-5个四氢呋 喃环和/或双键和/或叁键和/或具有沿着烃链或环定位的羟基、乙酰氧基、酮和/或环氧化 物的部分。
[0068]示例性己酸配质包括bulladecin、泡番蒸枝辛(bullatacin)、多鳞番蒸枝辛（番蒸 枝宁（anno n in I))、番蒸枝素（annonac in)、annoni s in、articulin、asiminacin、 atemotetrolin、carolin A、carolin B、carolin C、motrilin (多鱗番蒸枝辛 C)、 annoglaucin>bullacin>^$^^^ (bullatacin) >bullatetrocin>cohibin A^cohibin B、diepomuricanin B、diepoxyrollin、donnaienin D、epomusenin A、epomusenin B、 espelicin、gigantecinone、glabracin A、glabraein B、glaucanetin、goniotriocin、 goniotrionin、goniotetracin、guanaconne、9_hydroxyasimicinone、jimenezin、 membrarol 1 in、紫玉盘素（microcarpacin)、molvizarin、montecristin、mosinon A、 muconin、mucoxin、muridienin_l、muridienin_2、parviflorin、pyranicin、pyragonicin、 rollidecin C、rollidecin D、rollimembrin、rollitacin、rollinacin、spinencin、多鱗番 蒸枝辛 D、trilobacinone、trilobalicin、uvaricin、uvarigin、大花紫玉盘素 A (uvarigrandin A)、uvariasolin I、uvariasolin II、xylomatenin、番蒸枝素（annonacin) A、purpurediolin^Rpurpurenin〇
[0069]在其它实施方案中，本公开提供包含异喹啉生物碱的皮肤护理或身体减肥组合 物。生物碱为植物起源的碱性含氮有机化合物。异喹啉生物碱为一类衍生自异喹啉的生物 碱，其包括阿朴啡生物碱和苯并菲啶生物碱。异喹啉具有以下结构：
已由多于二十种植物家族的属分离阿朴啡生物碱和苯并菲啶生物碱，所述植物家族包 括天南星科(八以0636)、马兜铃科(八!'18七〇1〇(3]1130636)、小藥科(861^61'1(130636)、大戟科 (Euphorbiaceae)、铁接子科（Helleboraceae)、棒科（Lauraceae)、木兰科（Magnoliaceae)、 防己科（Menispermaceae)、罂粟科（Papaveraceae)、毛莫科（Ranunculaceae)、鼠李科 (Rhamnaceae)和芸香科(Rutaceae)。在这些植物家族内，已由众多类中的物类分离这些生 物碱，其包括乌头属(八(3011；^11111)、马兜铃属(八1^8丨〇1〇(31113)、小檗属(861^61^8)、白屈菜属 (Chelidonium)、铁线莲属（Clemnatis)、木防己属（Cocculus)、Coplis、dioscoreophyllum、 淫羊藿(Epimedium)、球果紫堇属(Fumaria)、海罂粟属(Glaucium)、木兰属(Magnolia)、十 大功劳属（1&1101113)、]\^110(1(^3、南天竹属（似11(1；[1^)、粉绿藤属（？3(311780116)、黄檗属 (Phellodendron)、毛茛属（Ranunculus)、防己属（Sinomenium)、唐松草属（Thai ictrum)、青 牛胆属(Tinospora)和花椒属。
[0070]在某些实施方案中，由花椒属植物提取、分离或纯化异喹啉生物碱。花椒属(在文 献中页称为秦椒属(Xanthoxylum))，黄桑家族(芸香科(Rutaceae))的成员，为包括多于三 十个物类的广泛分布的植物属。两种物类的花椒属为美国大陆本地的：Z. americanum Mill.(北美洲花椒（Northern Prickly Ash))和Z. clava-herculis L.(南美洲花椒 (Southern Prickly Ash))，这两种物类可称为美洲花椒(Prickly Ash) 北美洲花椒为南 加拿大和美国的北、中和西部当地的，而南美洲花椒为美国中部和南部当地的。美洲花椒为 生长至5-10英尺高的灌木或小树，并且通常称为牙痛树，由于其用作传统的当地的北美牙 痛治疗法。示例性花椒属物类包括Z. albuqurquei、普通花椒(Z. alatum)、美洲花椒(Z. americanum)、花椒（Z. bungeanum)、伯利兹花椒（Z. belizense)、Z. clava-herculis>Z. coco、Z ? coriaceum、Z ? dipetalum、Z ? f lavum、Z ? gent lei、Z ? kauaense、两面针（Z ? nitidum)、川陕花椒（Z? piasezkii)、芸香科花椒属（Z. piperitum)、Z? quinduense、Z. thomasianum和Z. zanthoxy hides。
[0071] 在某些实施方案中，本公开的阿朴啡生物碱化合物具有如下根据式(IV)的结构：
其中Ri和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基或取代的稀 基、亚甲基;R3-R8各自独立地为H、羟基、硫醇、甲氧基、甲基硫化物、亚甲基二氧基、烷氧基、 烷基硫化物或选自氯化物、碘化物、氟化物、硫酸酯、磷酸酯、乙酸酯或碳酸酯的药学上可接 受的酸加成盐。在某些其它实施方案中，阿朴啡生物碱为木兰花碱，其中Ri和R 2为-CH3;R3和 Rs为H; R4和R?为-0CH3;和也和办为-OH。在再其它实施方案中，阿朴啡生物碱为异乌药碱，其 中 Ri 和 R2 为-CH3 ;R3 和 R6 为 _〇H; R4 和 R7 为 _〇CH3;和 R5 和 Rs 为H。
[0072] 在某些其它实施方案中，本公开的苯并菲啶生物碱化合物具有如下根据式(V)的 结构：
其中Ri-R4各自独立地为H、羟基、烷氧基、甲氧基、亚甲基二氧基、硫醇、甲基硫化物或 烷基硫化物;和R5为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基或取代的烯基。
[0073]在其它实施方案中，本公开提供包含萜类化合物的皮肤护理或身体减肥组合物。 迷迭香属(通常称为迷迭香)为木质多年生草本，其具有香气，常绿，针状叶子和白色、粉色、 紫色或蓝色花。迷迭香为薄荷家族Lamiaceae的成员，其包括许多其它药草，并且为地中海 区域当地的。迷迭香提取物含有若干生物活性成分，包括萜类化合物(例如，单_、二_、三萜 类化合物）。常见类别的化合物为苯酚二萜，其中最丰富的是鼠尾草酸。苯酚二萜不仅在迷 迭香属提取物中存在，而且还在鼠尾草属提取物中存在。示例性迷迭香属物类包括迷迭香 (R. officinalis)、R. tomentosus、R. eriocalyx和R. palaui。不例性鼠尾草属物类包括 S. apiana、S. canariensis、S? candelabrum、S? cardiophylla、S? columcariae、S? cryptantha、S. hypargeia、药鼠尾草（S. officinalis)、S. lanigera、丹参（S. miltiorrhiza)、S? munzil、S. phlomoides、S. pubescens、红根草（S. prionitis)和S? texana〇
[0074]在这些植物中存在的示例性苯酚二萜包括鼠尾草酸(也称为鼠尾草素(salvin))、 16-羟基鼠尾草酸、11 -乙酰氧基鼠尾草酸、鼠尾草酸甲酯、7-氧代鼠尾草酸、6-氧代-7-0-羟 基鼠尾草酸、鼠尾草酚、异迷迭香酚（i sorosmano 1)、12-羟基异鼠尾草酚、11，12-甲氧基-异 迷迭香酚、迷迭香酚、表迷迭香酚、7-单甲基表迷迭香酚、迷迭香二酚(rosmaridipheno 1)、 ga 1 do so 1、鼠尾草酸12-甲基醚-5-内酯、aruca tr i o 1、去氧鼠尾草酸12-甲基醚、6-a-羟基去 甲基柳杉树脂酸、salvicanol、11，12-二甲氧基-6，8,11，13-四稀-20-酸甲基酯（11，12-dimethoxy-6，8，11，13-tetraen_2〇-〇ic acid)、迷迭香酸-鼠尾草酸酯、candesalvone A、 2-a-羟基柳杉酚、7-乙氧基迷迭香酚、20-去氧鼠尾草酚、3-0-羟基-去甲基柳杉酚（3-0_ hydroxy-demethylcrypto japan)、salvinolone、6，7_ 去羟基鼠尾草酸等。
[0075] 应理解的是，本公开的结构（I)-(V)的化合物的任何实施方案和对于本公开的结 构（I)-(V)的化合物本文描述的任何具体取代基可独立地与本公开的任一种结构（I)-(V) 的化合物的其它实施方案或取代基组合，以形成本文未明确描述的本公开的实施方案。此 外，在取代基的列举是为在具体实施方案或权利要求中的任何具体R基团所列举的事件中， 应理解的是，每一个单个取代基可从具体实施方案或权利要求中删除，并且将认为取代基 的剩余列举在本公开的范围内。
[0076] 本公开的化合物可从植物来源提取、分离或纯化，例如，从包括在实施例和整个本 申请的其它地方的植物属或植物物类或某些植物部分(例如，茎皮(bark)、叶子、果实）。备 选地或外加地，本公开的化合物可通过合成或半合成来制备。在某些实施方案中，一种或多 种本公开的化合物在来自指示的植物属或植物物类的提取物或新鲜压制物中富集或为来 自指示的植物属或植物物类的提取物或新鲜压制物的主要活性成分，其中所述新鲜压制物 或富集的提取物得自整个植物或某些植物部分，例如叶子、茎皮、树干、树干皮、茎、茎皮、细 枝、块茎、根、根茎皮、茎皮表面(例如周皮或复周皮、其可包括木栓、木栓形成层、绿皮层或 它们的任何组合）、嫩芽、根莖、种子、果实、雄蕊群(androecium)、雌蕊群（gynoecium)、花 萼、雄蕊(stamen)、花瓣、萼片、心皮(雌蕊）、花或它们的任何组合。在一些相关的实施方案 中，化合物从植物来源分离，并且通过合成修饰，以含有多种取代基中的任一种（参见，例 如，Vieira等人，J. Braz. Chem. Soc. 13: 151，2002)。关于这一点，使用本领域已知的并 且完全在本领域普通技术人员知识内的任何数量的技术，可完成从植物分离的化合物的合 成修饰。
[0077] 本公开的生物活性己酸配质可通过合成方法得到或者自一种或多种植物(例如番 荔枝属)提取。在某些实施方案中，番荔枝属提取物来自番荔枝，或者番荔枝属提取物为来 自一个、两个、三个、四个或更多个番荔枝属物类的提取物的混合物。
[0078]在其它实施方案中，番蒸枝提取物富集一种或多种己酸配质，例如squamosin、 motrilin或二者。在再其它实施方案中，富集89皿111〇8；[11、1]1〇1：1'；[1;[11或二者的番蒸枝属提取 物为一个、两个、三个、四个或更多个番荔枝属物类的提取物的组合。在又其它实施方案中， 提供来自番蒸枝属提取物的分离、部分纯化或基本上纯化的89皿11108；[11、1]1〇1：1'；[1；[11或二者。 在某些实施方案中，富集己酸配质的番荔枝属提取物含有至少约0.005%，至少约0.01%，，至 少约0.05%，至少约0.1 %，，至少约0.5%，至少约1 %，至少约2%，至少约3%，至少约4%，至少约 5%，至少约6%，至少约7%，至少约8%，至少约9%，至少约10%，至少约12%，至少约15%，至少约 16%，至少约17%，至少约18%，至少约19%，至少约20%，至少约21 %，至少约2 2%，至少约2 3%，至 少约24%，至少约25%，或至少约30%己酸配质。在其它实施方案中，富集己酸配质的番蒸枝属 提取物含有约0.5%-约30%，或约1%-约18%或约3%-约23%，或约2%-约9%己酸配质。在某些其 它实施方案中，用于富集一种或多种己酸配质的番荔枝属提取物的生物标记物为萜类化合 物，例如异贝壳杉烯酸。在再某些其它实施方案中，用于富集一种或多种己酸配质的番荔枝 属提取物的生物标记物为异贝壳杉烯酸，其中提取物包含至少1%异贝壳杉烯酸。
[0079]本公开的生物活性异喹啉生物碱可通过合成方法得到或者自一种或多种植物(例 如花椒属）提取。在某些实施方案中，花椒属提取物来自美洲花椒、Zanthoxylum clava-herculis或二者，或者花椒属提取物为来自一个、两个、三个、四个或更多个花椒属物类的 提取物的混合物。
[0080] 在其它实施方案中，美洲花椒提取物或Zanthoxylum clava-herculis提取物富集 一种或多种异喹啉生物碱，例如木兰花碱、异乌药碱或二者。在再其它实施方案中，富集木 兰花碱、异乌药碱或二者的花椒属提取物为来自一个、两个、三个、四个或更多个花椒属物 类的提取物的组合。在又其它实施方案中，提供来自花椒属提取物的分离、部分纯化或基本 上纯化的木兰花碱、异乌药碱或二者。在某些实施方案中，富集异喹啉生物碱的花椒属提取 物含有至少约〇. 5%，至少约1%，至少约2%，至少约3%，至少约4%，至少约5%，至少约6%，至少约 7%，至少约8%，至少约9%，至少约10%，至少约11 %，至少约12%，至少约13%，至少约14%或至少 约15%异喹啉生物碱。在其它实施方案中，富集己酸配质的花椒属提取物含有约0.5%-约 15%，或约1 %-约10%或约2%-约8%，或约3%-约5%异喹啉生物碱。
[0081] 本公开的生物活性苯酚二萜可通过合成方法得到或者自一种或多种植物(例如迷 迭香属、鼠尾草属或二者)提取。在某些实施方案中，迷迭香提取物来自迷迭香，或者迷迭香 提取物为来自一个、两个、三个或四个迷迭香属物类的提取物的混合物。在某些其它实施方 案中，鼠尾草属提取物来自药鼠尾草，或者鼠尾草属提取物为来自一个、两个、三个或四个 鼠尾草属物类的提取物的混合物。
[0082] 在其它实施方案中，迷迭香提取物或药鼠尾草提取物富集萜类化合物，例如鼠尾 草酸、鼠尾草酚、乌索酸或它们的任何组合。在再其它实施方案中，富集鼠尾草酸、鼠尾草 酚、乌索酸或它们的任何组合的提取物为迷迭香属和鼠尾草属提取物的组合，迷迭香和药 鼠尾草提取物的组合，或来自一个、两个、三个或四个迷迭香属物类和一个、两个、三个或四 个鼠尾草属物类的提取物的组合。在又其它实施方案中，提供来自迷迭香属提取物、鼠尾草 属提取物或二者的分离、部分纯化或基本上纯化的鼠尾草酸。在某些实施方案中，富集鼠尾 草酸的迷迭香属提取物或鼠尾草属提取物含有至少约10%，至少约15%，至少约20%，至少约 25%，至少约30%，至少约35%，至少约40%，至少约45%，至少约50%，至少约55%，至少约60%，至 少约6 5%，至少约70%，至少约71 %，至少约7 2%，至少约7 3%，至少约74%，至少约7 5%，至少约 76%，至少约77%，至少约78%，至少约79%或至少约80%鼠尾草酸。在其它实施方案中，富集鼠 尾草酸的迷迭香属提取物或鼠尾草属提取物含有约25%-约80%，或约30%-约75%，或约30%-约60%，或约71 %-约77%鼠尾草酸。
[0083] 在某些实施方案中，本公开提供一种包含番蒸枝属提取物(例如番蒸枝属果实提 取物)的组合物。在其它实施方案中，番荔枝属提取物富集一种或多种己酸配质。
[0084] 在某些实施方案中，本公开提供一种包含番荔枝属提取物和花椒属提取物的混合 物的组合物，例如富集一种或多种己酸配质的番荔枝属提取物，富集一种或多种异喹啉生 物碱的花椒属提取物，或富集一种或多种己酸配质的番荔枝属提取物和富集一种或多种异 喹啉生物碱的花椒属提取物。在其它实施方案中，番荔枝属提取物为番荔枝提取物，花椒属 提取物为美洲花椒提取物、Zanthoxylum clava-herculis提取物或它们的组合，或者番蒸 枝属提取物为番蒸枝提取物并且花椒属提取物为美洲花椒提取物，Zanthoxylum clava-herculis提取物或它们的组合。在一些实施方案中，番荔枝属提取物为番荔枝属果实提取 物，花椒属提取物为花椒属茎皮提取物，或者番荔枝属提取物为番荔枝属果实提取物并且 花椒属提取物为花椒属茎皮提取物。在某些实施方案中，番荔枝属提取物富集多鳞番荔枝 辛、motri 1 in或二者。在其它实施方案中，花椒属提取物富集一种或多种阿朴啡生物碱，例 如木兰花碱、异乌药碱或二者。
[0085] 在其它实施方案中，任何前述组合物还包含迷迭香提取物，例如富集萜烯的迷迭 香提取物。在又其它实施方案中，加入的迷迭香提取物来自迷迭香、Rosmarinus tomentosus、Rosmarinus eriocalyx、Rosmarinus palaui或它们的任何组合。在再其它实 施方案中，富集萜烯的迷迭香提取物包含鼠尾草酸、鼠尾草酚、乌索酸或它们的任何组合。 在任何前述实施方案中，将一种、两种或所有提取物脱色。
[0086] 在某些实施方案中，本公开提供一种包含番荔枝属提取物和迷迭香提取物的混合 物的组合物，例如番荔枝属提取物富集一种或多种己酸配质，迷迭香提取物富集一种或多 种萜烯(例如苯酚二萜），或者番荔枝属提取物富集一种或多种己酸配质并且迷迭香提取物 富集一种或多种萜烯(例如苯酚二萜）。在其它实施方案中，番荔枝属提取物为番荔枝提取 物，迷迭香提取物来自迷迭香、Rosmarinus tomentosus、Rosmarinus eriocalyx、 Rosmarinus palaui或它们的任何组合，或者番蒸枝属提取物为番蒸枝提取物并且迷迭香 提取物来自迷迭香。在一些实施方案中，番荔枝属提取物为番荔枝属果实提取物，迷迭香提 取物为迷迭香属叶子提取物，或者番荔枝属提取物为番荔枝果实提取物和迷迭香提取物为 迷迭香叶子提取物。在某些实施方案中，番蒸枝属提取物富集多鳞番蒸枝辛、motri 1 in或二 者。在其它实施方案中，迷迭香富集一种或多种苯酸二砲，例如carnosoic acid、鼠尾草酸、 或二者。在任何前述实施方案中，将一种或两种提取物脱色。
[0087] 就给予的目的而言，本公开的化合物可作为未加工的化学品（例如，植物提取物） 给予，或者可配制作为药物或皮肤病学或美容组合物。在某些实施方案中，本公开的药物或 皮肤病学或美容组合物包含任何一种或多种具有结构（I)-(V)的化合物和药学上或皮肤病 学上或从美容方面可接受的载体、稀释剂或赋形剂。结构（I) -(V)的化合物单个或组合以有 效治疗具体目标疾病或病况的量存在于组合物中，也就是，所述量足以用于皮肤护理，管理 或控制或降低或防止蜂窝组织，抑制蜂窝组织形成，降低在皮肤组织中可见的脂肪沉积，绷 紧和稳固下垂或松弛皮肤，管理或控制或降低或防止皮肤老化的效果(抗老化），管理或控 制或降低或防止老年斑，改进皮肤色调，改进皮肤弹性，对于更平滑和更绷紧皮肤降低水保 留，平滑和调色皮肤，促进皮肤恢复活力，控制或降低瘀伤/擦伤，保护免于自由基破坏，管 理或控制或降低伸展痕迹，降低脂肪合成，降低细胞(例如，脂肪细胞）中的脂肪含量，减少 脂肪细胞，降低细胞分化成脂肪细胞，促进脂肪分解，改进脂肪去除，保持或促进或支持健 康的脂质分布型，保持或促进或支持健康的胆固醇水平，促进重量减轻，降低身体质量指数 (BMI)，管理或降低大腿或手臂圆周，降低双下巴，降低或管理或控制眶周虚肿或近圆盘状 眼睛脂肪或眼袋，促进重量控制，支持重量管理，促进胶原合成，促进透明质酸合成，改进或 激活(皮肤)微循环，保持或支持心血管功能，支持免疫系统以抑制或降低在皮肤组织中（可 见的)脂肪沉积物形成，保持或促进或支持健康的血糖水平以抑制或降低在皮肤组织中（可 见的）脂肪沉积物形成或它们的任何组合;或本文描述的任何其它关联的指示，并且对于正 治疗的受试者通常具有可接受的安全性分布型。通过在结构（I)-(V)中的任一种中描述的 化合物来促进、管理或改进皮肤健康或任何前述病况可由本领域技术人员确定，例如，如在 以下实施例中描述的。适当的浓度和剂量可容易由本领域技术人员确定。
[0088] 对于用于类似用途的剂，使用任何可接受的给予模式，可进行呈分离的或纯形式 的或在适当的药物或皮肤病学或美容组合物中的本公开的化合物或它们的药学上或皮肤 病学上或从美容方面可接受的盐的给予。配制本公开的药物或皮肤病学或美容组合物，以 便允许在将组合物给予患者时，包含在其中的活性成分生物可得。
[0089] 组合物可作为单一剂量单位(例如，粉末、液体或凝胶)给予受试者，或者组合物可 作为多个剂量单位(例如，以气溶胶形式)给予。例如，可将本公开的抗蜂窝组织、身体减肥 或皮肤护理制剂灭菌，并且在单一用途塑料层压的袋或塑料管中包装，所述袋或塑料管的 尺寸经选择以提供常规的测量的分配。在一些实例中，容器可具有预期分配0.5 ml抗蜂窝 组织、身体减肥或皮肤护理制剂(例如，膏霜、洗剂、凝胶形式)至受试者靶表面的有限区域 的尺寸，以治疗或预防影响皮肤外观的病症(例如蜂窝组织、老化、风化(weathering)、超重 等）。一种示例性靶为在皮肤病症的紧邻附近，例如脸(例如，眶周虚肿、近圆盘状眼睛脂肪、 眼袋）、下巴/颈区域(例如，双下巴）、大腿、臀部和腹部。大腿、臀部和腹部为例如蜂窝组织 可能可见的或存在蜂窝组织形成风险的部位。
[0090] 本公开的药物或皮肤病学或美容组合物可如下制备:将本公开的化合物或提取物 与适当的药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的载体、稀释剂或赋形剂合并，并且可 配制成为固体、半固体、液体、半液体、悬浮液、乳液、凝胶或气态形式的制备物，包括粉末、 颗粒、微球体或气溶胶（参见雷明顿：药剂学科学和实践（Remington: Science and Practice of Pharmacy)，第20片反，Philadelphia College of Pharmacy and Science， 2000)。在一方面，载体为微粒，使得组合物呈例如粉末形式。载体可为液体、组合物为例如 软膏、膏霜或气溶胶。在某些实施方案中，将本公开的化合物和组合物局部给予，而不是口 服或肠胃外给予。局部给予指通过皮肤的任何给予路径，包括膏霜、洗剂、软膏、凝胶、乳液、 贴剂、喷剂等。
[0091 ]组合物可含有一种或多种惰性稀释剂、载体或赋形剂，包括粘合剂，例如羧甲基纤 维素、乙基纤维素、环糊精、微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶;赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精； 崩解剂，例如藻酸、藻酸钠、乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉等;润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化豆油； 助流剂，例如胶态二氧化硅;香味增强剂;着色剂;或它们的任何组合。这样的组合物还可包 含一种或多种表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂或等渗剂。此 外，除了上述类型的材料以外，这样的组合物还可含有载体，例如聚乙二醇或油。
[0092] 本公开的液体药学或皮肤病学或美容组合物(无论其为溶液、悬浮液或其它类似 的形式)可包含一种或多种以下添加剂:灭菌稀释剂例如水、盐水溶液例如生理盐水、格林 溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的固定油例如合成的单或 二甘油酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂;抗菌剂，例如乙醇、苄基醇、对羟基苯甲酸甲 酯或天然防腐剂;抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂，例如乙二胺四乙酸;缓冲 剂，例如乙酸酯、柠檬酸酯或磷酸酯;和用于调节张力的剂，例如氯化钠或葡萄糖。
[0093] 本公开的药物或皮肤病学或美容组合物旨在局部给予，其中载体可适宜包含溶 液、乳液、膏霜、洗剂、软膏或凝胶基础。所述基础例如可包含一种或多种以下物质：矿脂、羊 毛脂、可可油、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水或醇或乳化剂或稳定剂。增稠剂可存 在于药物或皮肤病学或美容组合物中用于局部给予。如果旨在经皮给予，则组合物可包含 透皮贴剂或离子电渗装置。
[0094] 固体或液体形式的本公开的药物或皮肤病学或美容组合物可包含与本公开的化 合物结合或缔合从而有助于递送化合物的剂。可用于该能力的合适的剂包括单克隆或多克 隆抗体、蛋白质或脂质体。
[0095] 固体或液体形式的本公开的药物或皮肤病学或美容组合物可包含降低颗粒的尺 寸，以例如改进生物可用性。在具有或不具有赋形剂的组合物中，粉末、微粒、颗粒、微球体 等的尺寸可为宏观的（例如，眼睛可见的或至少100 Ml尺寸）、微观的（尺寸范围可在100 y m-约100 nm)、纳米(例如，可不多于100 nm尺寸），或之间的任何尺寸，或它们的任何组合， 以改进尺寸和容积密度。
[0096] 本公开的药物或皮肤病学或美容组合物可由可作为气溶胶或喷雾给予或施用的 剂量单位组成。术语气溶胶用于表示在从胶态性质的那些到由加压的包装组成的系统的范 围内的多种系统。可通过液化的或压缩气体或通过分配活性成分的合适的栗系统来递送。 本公开化合物的气溶胶可在单相、两相或三相系统中递送，以递送活性成分。气溶胶的递送 包括必要的容器、活化剂、阀、亚容器等，它们共同可形成试剂盒。无需过度实验，本领域技 术人员可确定最适当的气溶胶或其它递送装置。
[0097] 本公开的药物或皮肤病学或美容组合物可通过药物或皮肤病学或美容领域周知 的方法学来制备。例如，待局部给予的药物或皮肤病学或美容组合物可通过将本公开的化 合物与水(例如，无菌、蒸馏的）组合而制备，以形成溶液。可加入表面活性剂，以促进形成均 质溶液或悬浮液。表面活性剂为与本公开的化合物非共价相互作用的剂，以促进该化合物 在含水递送系统中溶解或均质悬浮。
[0098] 本公开的化合物或它们的药学上或皮肤病学上可接受的盐以治疗有效量给予，该 量会根据多种因素而变，包括采用的具体化合物的活性;化合物的稳定性和作用时长;受试 者的年龄、体重、一般健康、性别或饮食;给予模式或时间；药物联用；具体病症或病况的严 重性;和经历疗法的受试者。
[0099] 本公开的化合物或其药学上或皮肤病学上或从美容方面可接受的衍生物还可在 给予一种或多种其它治疗或生物活性剂的同时、之前或之后给予。在某些实施方案中，这样 的联合疗法可包括局部给予含有本公开的化合物或组合物以及一种或多种另外的活性剂 的单一的药学或皮肤病学或美容制剂。在其它实施方案中，联合疗法可包括局部给予本公 开的化合物或组合物和通过任何途径给予在其自身单独的药物或皮肤病学或美容制剂中 的每一个另外的活性剂。例如，本公开的化合物或组合物和另一种活性剂可在单一的液体、 凝胶、膏霜、洗剂或软膏制剂中共同给予患者。或者，局部给予本公开的化合物或组合物，同 时在单独的例如口服剂量制剂中给予另外的生物活性剂。当使用单独的剂量制剂时，本公 开的化合物或组合物和一种或多种另外的活性剂可基本上同时给予，即，同时或在单独交 错的时间，即，序贯;联合疗法应理解为包括所有这些方法(regimen)。
[0100] 在某些实施方案中，本公开提供包含富集一种或多种主要活性成分(例如，己酸配 质，例如89皿11108；[11、1]1〇1：1'；[1；[11)的番蒸枝属提取物和富集一种或多种主要活性成分(例如， 异喹啉生物碱，例如木兰花碱、异乌药碱）的花椒属提取物的混合物的组合物。在某些实施 方案中，番蒸枝属提取物富集89皿11108；[11、1]1〇1：1'；[1；[11或二者，花椒属提取物富集木兰花碱、异 乌药碱或二者。在其它实施方案中，包含本文描述的提取物混合物的药物或皮肤病学或美 容制剂包含约0 . 0 1重量百分数(重量％)-约5.0重量%或约0.1重量百分数(重量％)-约1.0重 量%番蒸枝属提取物中的主要活性成分，例如8911311108；[11、1]1〇1：1'；[1；[11或二者。在又其它实施方 案中，包含本文描述的提取物混合物的药物或皮肤病学或美容制剂包含约0.5重量%-约10 重量%的花椒属提取物中的主要活性成分，例如木兰花碱、异乌药碱或二者。在其它实施方 案中，由任何前述提取物混合物组成的药物或皮肤病学或美容制剂包含分别以约1:2-约1: 150重量比混合的番荔枝属和花椒属提取物。在任何前述组合物中，将一种或两种番荔枝属 和花椒属提取物脱色。
[0101 ]在包含提取物混合物的任何前述示例性组合物中，包括在组合物中的一种提取物 为富集一种或多种主要活性成分的迷迭香提取物，可任选将其脱色。在某些实施方案中，迷 迭香提取物富集鼠尾草酸、鼠尾草酚、乌索酸或它们的任何组合。在其它实施方案中，包含 本文描述的提取物混合物的药物或皮肤病学或美容制剂包含约0.05重量百分数(重量％)-约10重量%的迷迭香属提取物或鼠尾草属提取物中的主要活性成分，例如鼠尾草酸、鼠尾草 酚、乌索酸或它们的任何组合。在其它实施方案中，由本文描述的提取物混合物组成的药物 或皮肤病学或美容制剂包含约0.1重量%-约2重量%来自迷迭香提取物的鼠尾草酸。在任何 前述组合物中，包括脱色的迷迭香提取物。
[0102] 任何前述药物、皮肤病学或美容提取物混合物制剂包含约0.5重量百分数（重 量％)_约90重量%的总活性成分。在某些实施方案中，药物、皮肤病学或美容制剂包含约0.05 重量%-约1.0重量%番荔枝属提取物、约0.8重量%-约8重量%花椒属提取物和约0.05重量%-约5重量%迷迭香提取物，任选将一种或多种提取物脱色。在某些其它实施方案中，药物、皮 肤病学或美容制剂包含约〇. 05重量%-约0.5重量%包含约1.0重量％己酸配质的番荔枝属提 取物、约1.0重量%-约6.0重量%包含约3.0重量％阿朴啡生物碱的花椒属提取物和约0.1重 量%-约2重量%包含约30重量%-约60重量％鼠尾草酸的迷迭香提取物。在其它实施方案中，将 番荔枝属、花椒属和迷迭香提取物分别以约5 :10:1-约1:120: 2重量比混合。在再其它实施 方案中，将番荔枝属、花椒属和迷迭香提取物分别以约1:20:2重量比混合。
[0103] 在某些实施方案中，本公开的任何前述组合物和制剂可还包含佐剂，例如轮廓剂、 皮肤调色剂、脂肪分解促进剂、循环改进剂或它们的任何组合。例如，轮廓剂可为胶原、弹性 蛋白或二者。在其它实施方案中，佐剂为皮肤调色剂，例如莲(sacred lous)提取物、鸡冠花 (celosia cristata)、酒神菊属(baccharis)、水生薄荷、中国红茶、番前红素、透明质酸、朽1 檬、柠檬精油、柠檬精油与咖啡因的组合、水杨酸、刺柏果的精油、老鹳草(geranium)、迷迭 香、kola aut、咖啡因、黑角藻海藻、石植(punica granatum)、DMAE (二甲基氨基乙醇）、果 聚糖分子、鳄梨种子提取物、豌豆提取物、维生素E或它们的任何组合。在再其它实施方案 中，佐剂为脂肪分解促进剂，例如氨茶碱、莲提取物、Blue Button Flower (山萝卜）、老鹤 草、cangzhu、咖啡因、红茶、马鞭草提取物、共辄亚油酸、月桂酰基脯氨酸、奎藜籽(quinoa) 提取物、辅酶A、肉碱、微贴咖啡因、TEA-氢碘化物、柠檬和柠檬草的精油、姜提取物、Yuzu种 子提取物、小麦蛋白质、甲基黄嘌呤、环己基氨基甲酸酯化合物、丁二醇、globularia cordifolia callus培养物提取物、红球姜(Zingiber zerumbet)提取物、未经焙烧的牛油 树脂提取物、活性海罂粟碱复合物、无醇Elder提取物小麦蛋白质、白柳、天然红色胡椒油、 海藻精华、卡波普、茶、瓜拉那或它们的任何组合。在又其它实施方案中，佐剂为循环改进 剂，例如鼠尾草提取物、红藻提取物、海岸松提取物、七叶素(escine)、常春藤、常春藤提取 物、积雪草、假叶树、番椒、角鲨烯、杏仁蛋白质、硅、不凋花的精油、胡椒薄荷、玫瑰草、辣椒 素、柏木的精油、中链甘油三酸酯(MCT)、朝鲜蓟提取物、pitaya提取物或它们的任何组合。
[0104]在其它实施方案中，本公开的任何前述组合物和制剂可还包含溶剂、粘度提高或 增稠剂、消泡剂、软化剂、防腐剂、缓冲剂、溶剂、湿润剂、防腐剂、螯合剂、油质化合物、抗氧 化剂或它们的任何组合。在本公开的情境内，这些稀释剂、载体或赋形剂的每一个的功能不 是相互排他的。例如，甘油可用作溶剂或用作湿润剂或用作粘度提高剂。在某些实施方案 中，制剂为包含本公开的化合物或提取物、粘度提高剂和溶剂的组合物，其可用在例如靶部 位，用于治疗、控制、管理或防止蜂窝组织形成或促进脂肪分解，如本文描述的。
[0105]可用于本发明组合物的溶剂为本领域周知的，包括水、甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇 和甲醇。在一些实施方案中，溶剂为水、甘油、丙二醇或它们的任何组合。在其它实施方案 中，溶剂为水或乙醇。在又其它实施方案中，溶剂为水、甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇和甲醇中 的至少一种。
[0106] 本公开的另一种可用的药学赋形剂为粘度提高或增稠剂。示例性粘度提高剂包括 葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素 和羟丙基纤维素或它们的任何组合。
[0107] 在某些应用中，可期望保持本公开预期的组合物的pH在生理学可接受的范围内， 并且在优化其中的主要活性成分的活性的范围内。因此，组合物可还包含缓冲剂。在某些实 施方案中，缓冲剂包含单羧酸酯或二羧酸酯，更具体地可为乙酸酯、富马酸酯、乳酸酯、丙二 酸酯、琥珀酸酯或酒石酸酯。
[0108] 其它任选的药学上可接受的赋形剂为可例如有助于给予制剂(例如，抗刺激剂、聚 合物载体、佐剂)或有助于保护制剂的组分(例如，抗氧化剂和防腐剂）的完整性的那些。示 例性湿润剂为山梨糖醇等，防腐剂可为苯甲酸、苄基醇、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸丙酯等。
[0109] 为了形成软膏，可使用油质化合物。例如，油质化合物可为矿脂。在某些其它实施 方案中，组合物或制剂还可包含至少一种软化剂。示例性软化剂包括矿物油、鲸蜡硬脂醇、 甘油基硬脂酸酯或它们的任何组合。在另一方面，组合物可为半固体乳液(例如，膏霜）形 式，其包含本公开的化合物或提取物(量优选足以治疗或预防皮肤病况）、溶剂、缓冲剂、至 少一种软化剂和至少一种乳化剂。在其它实施方案中，半固体乳液或膏霜还可包含至少一 种湿润剂（例如，山梨糖醇和/或甘油）、油质化合物（例如，矿脂）、粘度提高剂（例如，葡聚 糖、C 12-15烷基苯甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酰胺 和Ci3-i4异链烷烃和聚乙二醇单十二醚-7(laureth_7)的逆乳液）、抗氧化剂(例如，丁基化的 羟基甲苯，其浓度范围优选在约0.01%-约0.1%)、防腐剂(天然或合成的或二者，例如，苯甲 酸、苄基醇、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯偶姻粉末、肉 桂、柠檬酸粉末、葡萄柚种子提取物、白毛茛根提取物、绿茶提取物、迷迭香提取物、迷迭香 油提取物、老鹳草精油、茶树精油、印度楝树种子精油、百里香精油、维生素E、维生素C或它 们的任何组合）、防腐剂(例如，或它们的任何组合)或天然和合成的防腐剂;或它们的任何 组合。在某些实施方案中，软化剂(无毒、无刺激、非敏化、非引起粉刺的）可为一种或多种 C12-15烷基苯甲酸酯、硬脂醇、鲸蜡醇或矿物油。在某些其它实施方案中，乳化剂可为一种或 多种硬脂醇、鲸蜡醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯和甘油基单硬脂酸酯。
[0110]本公开的抗蜂窝组织、身体减肥或皮肤护理制剂可以各种形式提供，其取决于存 在的不同药学上可接受的赋形剂的量和数量。例如，抗蜂窝组织组合物可为固体、半固体、 液体、洗剂、膏霜、软膏、胶泥、糊膏、凝胶或气溶胶形式。在某些优选的实施方案中，配制本 文描述的任何前述抗蜂窝组织组合物和制剂用于局部施至有需要的受试者（例如动物或 人)的靶部位。在一些实施方案中，抗蜂窝组织组合物作为粉末、液体、凝胶、乳液、膏霜或洗 剂配制。在其它实例中，皮肤护理组合物可为固体、半固体、液体、洗剂、膏霜、软膏、胶泥、糊 膏、凝胶或气溶胶形式。在某些优选的实施方案中，配制本文描述的任何前述皮肤护理组合 物和制剂用于局部施用至有需要的受试者(例如动物或人）的靶部位。在一些实施方案中， 皮肤护理组合物作为粉末、液体、凝胶、乳液、膏霜或洗剂配制。在再其它实例中，身体减肥 组合物可为固体、半固体、液体、洗剂、膏霜、软膏、胶泥、糊膏、凝胶或气溶胶形式。在某些优 选的实施方案中，配制本文描述的任何前述身体减肥组合物和制剂用于局部施用至有需要 的受试者(例如动物或人）的靶部位。在一些实施方案中，身体减肥组合物作为粉末、液体、 凝胶、乳液、膏霜或洗剂配制。
[cm]任何前述化合物、混合物、组合物和制剂可用于皮肤护理，以管理或控制或降低或 防止蜂窝组织，抑制蜂窝组织形成，降低在皮肤组织中（可见的）脂肪沉积，绷紧和稳固下垂 或松弛皮肤，管理或控制或降低或防止皮肤老化的效果(抗老化），管理或控制或降低或防 止老年斑，改进皮肤色调，改进皮肤弹性，对于更平滑和更绷紧皮肤降低水保留，平滑和调 色皮肤，促进皮肤恢复活力，控制或降低伤痕/擦伤，保护免于自由基破坏，管理或控制或降 低伸展痕迹，降低脂肪合成，降低细胞(例如，脂肪细胞）中的脂肪含量，减少脂肪细胞，降低 细胞分化成脂肪细胞，促进脂肪分解，改进脂肪去除，保持或促进或支持健康的脂质分布 型，保持或促进或支持健康的胆固醇水平，促进重量减轻，降低身体质量指数(BMI )，管理或 降低大腿或手臂圆周，降低双下巴，降低或管理或控制眶周虚肿或近圆盘状眼睛脂肪或眼 袋，促进重量控制，支持重量管理，促进胶原合成，促进透明质酸合成，改进或激活(皮肤)微 循环，保持或支持心血管功能，支持免疫系统以抑制或降低在皮肤组织中（可见的）脂肪沉 积物形成，保持或促进或支持健康的血糖水平以抑制或降低在皮肤组织中（可见的）脂肪沉 积物形成或它们的任何组合。 实施例
[0112] 实施例1 制备番荔枝的乙酸乙酯提取物 将番荔枝整个果实干燥，并研磨至不大于2毫米(mm)的粒径。随后将干燥的经研磨的植 物材料（100克（g))转移至锥形瓶，加入乙酸乙酯（700毫升(mL))。将混合物振动4小时，过 滤，用乙酸乙酯(700 mL)再次提取生物质达4小时。将这些提取的溶液合并，真空蒸发，以提 供6.59 g番荔枝乙酸乙酯提取物AS-EA1。提取收率为约6.5% (w/w)。
[0113] 实施例2 制备番荔枝的己烷提取物 将番荔枝干燥的整个果实研磨至不大于2毫米的粒径。随后将干燥的经研磨的植物材 料（100 g)转移至锥形瓶，加入己烷(700 mL)。将混合物振动4小时，过滤，用己烷(700 mL) 再次提取生物质达4小时。将这些提取物溶液合并，真空蒸发，以提供5.73 g番荔枝己烷提 取物AS-HX2。提取收率为约5.7% (w/w)。
[0114] 实施例3 制备番荔枝的乙醇提取物 将番荔枝干燥的整个果实研磨至不大于2毫米的粒径。随后将干燥的经研磨的植物材 料（100 g)转移至锥形瓶，加入乙醇(700 mL)。将混合物振动4小时，过滤，用乙醇(700 mL) 再次提取生物质达4小时。将这些提取物溶液合并，真空蒸发，以提供26.2 g番荔枝乙醇提 取物AS-EE3。提取收率为约26.2% (w/w)。
[0115] 实施例4 制备番荔枝的70% EtOH提取物 将番荔枝整个果实干燥，研磨至不大于2毫米的粒径。随后将干燥的经研磨的植物材料 (100 g)转移至锥形瓶，加入70%乙醇(700 mL)。将混合物振动4小时，过滤，用70%乙醇(700 mL)再次提取生物质达4小时。将这些提取物溶液合并，真空蒸发，以提供35.2 g番荔枝70% 乙醇提取物AS-EE4。提取收率为约35.1% (w/w)。
[0116] 实施例5 从番荔枝提取物分离多鳞番荔枝辛 将共1 g番荔枝(糖苹果）AS-EA1提取物沉淀物溶解于甲醇中，随后超声处理20分钟。 将悬浮液以13,000 rpm离心1分钟，以除去油馏分。用0.45 mi PTFE注射器过滤器过滤甲醇 可溶性馏分，通过在制备型HPLC系统（JAI，LC-9104,日本）上注射使滤液经历RP-HPLC柱 (丫]\?：-005)5_，(：18 (250\30 111111)，在20.9分钟内以210 11111群波长用80%乙腈/1120洗脱， 得到19 mg化合物SA1 (多鳞番蒸枝辛）。
[0117] 化合物5厶1(多鳞番荔枝辛，〇371166〇7):厶？(：1-]\^(111/2)[]\?1]+ 623.57;1^入臆 (MeOH): 262 ? 0 nm，301.2 nm;13C NMR (125 MHz，甲醇-ck) S ppm 173.94 (C-1)，134.33 (C-2)，25.18 (C-3)，27.40 (C-4)，29.18 (C-5)，29.39 (C-6)，29.61 (C-7,8,9)，29.52 (C-10)，29.31 (C-ll)，29.18 (C-12)，26.66 (C-13)，33.24 (C-14)，74.19 (C-15)，84.35 (C-16)，28.95 (C-17)，28.48 (C-18)，82.83 (C-19)，82.56 (C-20)，24.80 (C-21)，28.95 (C-22)，82.21 (C-23)，71.40 (C-24)，32.46 (C-25)，22.05 (C-26)，37.49 (C-27)，71.77 (C-28)，37.27 (C-29)，25.66 (C-30)，29.76 (C-31)，31.86 (C-32)，22.63 (C-33)，14.10 (C-34)，148.89 (C-35)，77.43 (C-36)，19.22 (C-37) 实施例6
从番荔枝提取物分离异贝壳杉烯酸 将共2 g脱色的番荔枝(糖苹果)提取物溶解于甲醇中，随后超声处理20分钟。将悬浮液 以13,000 rpm离心1分钟，以除去油，随后使用0.45細PTFE注射器过滤器过滤甲醇可溶性 部分，通过在制备型HPLC系统(JAI，LC-9104,日本)上注射使滤液经历RP-HPLC柱(YMC-ODS) 5 ym，C18 (250X30 _)，在10分钟内以200 nmUV波长用85%乙腈/H20洗脱，以得到260 mg 化合物SA2 (异贝壳杉烯酸）。
[0118] 化合物5厶2(异贝壳杉烯酸，〇2()113()〇2)^?(：1-]\^(111/2)[]\1-11]+ 301.57;13(：匪1? (125 MHz，甲醇-cU) S ppm 16.5 (C-20)，19.6 (C-ll)，20.5 (C-2)，23.3 (C-6)，29.7 (C-18)，34.4 (C-12)，39.4 (C-3)，40.9 (C-14)，41.0 (C-10)，42.2 (C-l)，42.7 (C-7)， 44.8(C-4)，45.4(C-13)，45.6(C-8)，50.3(C-15)，56.7(C-9)，58.4(C-5)，103.8(C-17)，157.0 (C-16)，181.8 (C-19，C=0) 实施例7
在番荔枝馏分中的SA1和SA2的HPLC定量 在Agilent HPLC系统中，在210 nm下，使用Luna C-18反相柱（Phenomenex，10 ym，250 mmX4.6 mm)，定量在番蒸枝提取物中的鉴定的组分(多鳞番蒸枝辛（SA1)和异贝壳杉稀酸 (SA2))。以1 ml/分钟流速和35°C柱温，用水(移动相A)和乙腈(移动相B)的二元梯度洗脱 柱。
[0119] 表1. HPLC分析方法的梯度表
标准材料异贝壳杉烯酸(纯度l〇〇%，KFDA)和纯化的SA1 (多鳞番荔枝辛）用作定量标 准。所有提取物样品以在MeOH中约2 mg/ml的浓度制备。在超声处理约20分钟后，将样品溶 液在烧瓶中冷却至室温，通过0.22 ym尼龙注射器过滤器过滤，随后将10 yl样品注入柱中。
[0120] 实施例8 制备番荔枝属的EtOAC提取物 将番荔枝干燥的整个果实研磨至不大于2毫米的粒径。将干燥的经研磨的植物材料(2 k g)转移至锥形瓶，随后加入14 L乙酸乙酯（E10 A c)。将混合物振动4小时，过滤，用7 L EtOAc再次提取生物质达另外的2小时。将这些提取物溶液合并，真空蒸发，以提供初始乙酸 乙酯提取物。这些初始EtOAc提取物为黄色粘稠液体，在室温下储存后，其形成沉淀物层。将 EtOAc提取物的上清液和沉淀物通过离心分离。表2汇总四批次的EtOAc提取结果。
[0121]表2.在EtOAc提取物中的番荔枝的活性化合物的定量
来自乙酸乙酯提取物的上清液已得到6.2% (AS-EA8S)、5.5% (AS-EA8.1 S)、5.8% (AS-EA8.2S)和5.9% (AS-EA8.3S)。虽然沉淀物具有较低的收率(0.4-0.7%)，但是它们含有 高得多量的多鳞番荔枝辛。
[0122] 实施例9 自番森枝属制备超临界流体C〇2提取物 将番荔枝干燥的整个果实研磨至不大于2毫米的粒径。随后将干燥的经研磨的植物材 料（100 kg)转移至超临界流体提取器(压力25 MPa，温度50°(：，0)2流70 mL/分钟，2小时）， 加入乙醇(95%食品级乙醇，量为原料的30%)。将超临界流体C02提取物真空蒸发。表3列举来 自5个不同批次实验的提取结果。
[0123] 表3.来自番荔枝C02提取物的活性化合物的定量
实施例10 制备脱色的番荔枝属C02提取物 将共250 g番荔枝超临界流体⑶2提取物(AS-SC2)溶解于15倍的乙酸乙酯（3,750 mL) 中。将悬浮液以180 rpm在室温下搅动30分钟，加入活性炭（250 g; Merck，食品级），将混合 物搅动另一个1小时，经过滤纸(Hyundai，285 mm)，随后滤液经过膜过滤器(Whatman GF/ C)。残余物用乙酸乙酯(3,750 mL)再次提取达1小时，经过滤纸，随后经过膜过滤器。将这些 溶液合并，真空蒸发，以提供188.9 g脱色的番荔枝提取物（AS-SCd2-EA)。脱色收率为 75.56%〇
[0124] 实施例11 在番荔枝ETOAC提取物中的活性化合物的定量 在中国（CN)和印度（IN)由不同的位置(在表4中，表示为位置A、B或C)收集番荔枝整个 果实。将干燥的果实研磨至不大于2毫米的粒径。将干燥的经研磨的植物材料（100 g)放置 在锥形瓶中，加入700 mL乙酸乙酯，将混合物振动达4小时，过滤，随后用350 mL乙酸乙酯再 次提取生物质达另一个2小时。将这些提取的溶液合并，真空蒸发，以提供乙酸乙酯提取物。
[0125] 表4.在番荔枝属提取物中的活性化合物的定量_
实施例12 制备迷迭香属(迷迭香）EtOH提取物 迷迭香(迷迭香)干燥的叶子粉末用乙醇或乙醇-水提取。将所得到的溶液过滤，以得到 上清液，随后用蒸发器浓缩。将浓缩的上清液真空干燥，以得到含有约30%-约60%鼠尾草酸 的迷迭香提取物。
[0126] 实施例13 在迷迭香提取物中的鼠尾草酸的HPLC定量 在Agilent HPLC系统和206 nm UV检测器中，使用Luna C 18反相柱（Phenomenex，5 y m，250 mmX4.6 mm)定量在迷迭香叶子提取物中的鼠尾草酸。以1 ml/分钟流速和40°C柱 温，用0.1%磷酸在水(移动相A)和乙腈(移动相B)中的二元梯度洗脱柱。
[0127] 表5. HPLC分析方法的梯度表
商用鼠尾草酸(纯度99.00%，SIGMA)用作定量标准。所有迷迭香提取物样品以在MeOH中 约2 mg/ml的浓度制备。在超声处理约20分钟后，将样品溶液在烧瓶中冷却至室温，通过 0.22 um尼龙注射器过滤器过滤，随后将10 yl样品注入柱中。通过峰值保留时间鉴定鼠尾 草酸，针对由商用鼠尾草酸产生的标准曲线，基于峰面积定量。
[0128] 实施例14 制备脱色的迷迭香提取物 将共0.5 kg含有60%鼠尾草酸的迷迭香提取物溶解于15倍体积的甲醇(7.5 L)中。将溶 液以180 rpm在室温下搅动1小时。随后在溶液中加入1 kg活性炭(Merck，食品级）。将混合 物搅动1小时，用滤纸(Hyundai，285 mm)过滤，随后滤液用膜过滤器(Whatman GF/C，目录号 1822 047)过滤。残余物用甲醇(7.5 L)再次提取达1小时。溶液用滤纸过滤，随后膜过滤。将 这些溶液合并，真空蒸发，以提供384.9 g脱色的迷迭香提取物(R0-EEdl2)。脱色收率为约 74%-76%。将相同的脱色过程重复三次。
[0129]表6.在脱色的迷迭香提取物中的鼠尾草酸的定量
自进一步脱色的迷迭香提取物的活性含量收率在表6中提供。明显的，脱色的迷迭香提 取物甚至进一步富集鼠尾草酸。
[0130] 实施例15 制备花椒属Et 0 H和水提取物 将共800 kg干燥的Zanthoxylum americanum M?或Zanthoxylum clava-herculis L. (糖苹果)树皮干燥，切割，碾碎，随后用约3倍体积(2,400 L)的90%乙醇/水(v/v)提取;提取 在90 °C下进行8小时。将乙醇溶液过滤，以得到上清液，随后在40 °C下用蒸发器真空浓缩。将 这些提取和浓缩程序重复三次。随后将最终的提取溶液合并，共同浓缩。将浓缩的溶液在冰 箱中储存24小时，以得到上清液。将上清液真空干燥，以得到87.5 kg花椒属EtOH提取物粉 末ZA-EE15。提取收率为约10.9% (w/w)。
[0131 ] 在其它提取物中，将干燥的Zanthoxylum americanum M?树皮研磨成粉末，将20 g 粉末与足够的硅藻土混合，以充满100 mL提取室，使用加速溶剂提取器(ASE) 350 (Dionex Corp .，US)(例如，提取条件包括加热5分钟，静止5分钟，用80体积吹扫，净化900秒，将所述 过程循环3次，所述过程在1500 psi压力和80 °C的温度下进行），用90%、70%、50%、30%乙醇/ 水或单独的水提取。提取后，在50°C下，溶液用蒸发器浓缩，以产生固体提取物。提取收率分 别如下：90% EtOH提取物，15.5%; 70% EtOH提取物，14.7%; 50% EtOH提取物，16.8%; 30% EtOH提取物，15.7%;和水提取物，13.9%。含有木兰花碱和异乌药碱的总生物碱含量分别如 下：90% EtOH提取物，7.1%; 70% EtOH提取物，8.6%; 50% EtOH提取物，9.6%; 30% EtOH提取 物，11.2%;和水提取物，8.0%。
[0132] 实施例16 花椒属EtOH提取物的二氧化硅柱分馏 将共100.8 g Z. americanum提取物ZA-EE15 (在实施例15中描述)装载于硅胶柱上， 用分步施用含有MeOH:水(5:1 -1:4和100%水）的线性梯度的溶剂混合物进行洗脱，以产生9 种馏分。在表7中提供重量分布。
[0133] 表7.来自花椒属提取物的柱馏分的量
实施例17 来自花椒属提取物的木兰花碱和异乌药碱的HPLC定量 在Agilent 1200 HPLC系统中，在275 nm下，使用Luna C18反相柱（Phenomenex，5 ym， 250 mmX4.6 mm)定量在花椒属EtOH提取物中的活性组分木兰花碱和异乌药碱。以1 ml/分 钟流速和35 °C柱温，用水(移动相A)和乙腈(移动相B)的二元梯度洗脱柱。
[0134] 表8. HPLC分析方法的梯度表
商用木兰花碱制剂（纯度99.5%，TAIJI)用作定量标准。以约2 mg/ml在0.1% Ac0H:Me0H (85:15)中的浓度制备所有提取物样品。在超声处理约20分钟后，将样品溶液在烧瓶中冷却 至室温，通过0.22 um尼龙注射器过滤器过滤，随后将10 yl样品注入柱中。通过在HPLC层析 谱中的每一个峰的保留时间，鉴定木兰花碱和异乌药碱。基于由纯化合物的标准曲线计算 的峰面积定量木兰花碱和异乌药碱。
[0135] 实施例18 制备脱色的花椒属提取物 将根据实施例15产生的共1 kg花椒属提取物溶解于15体积的甲醇（15 L)中，以180 rpm在室温下搅动1小时，随后在悬浮液中加入1 kg活性炭(Merck，食品级）。将混合物搅动 另一个1小时，用滤纸(Hyundai，285 mm)过滤，随后滤液用膜过滤器(Whatman GF/C，目录号 1822 047)过滤。回收的残余物用15 L甲醇再次提取达1小时，用滤纸过滤，随后用膜过滤器 过滤。将这些溶液合并，真空蒸发，以提供0.7 kg脱色的花椒属提取物ZA-EEdl8。脱色收率 为70%重量。将共0.7 kg脱色的花椒属提取物ZA-EEdl8溶解于具有1.4 kg麦芽糊精的约6 L 水(比率为1: 2)中。通过使用喷雾干燥器干燥悬浮液，花椒属组合物ZA-EEdml8.1的产量为 1，948 g。喷雾干燥过程收率为92.8%。将该过程重复三次，在三个批次的加工的花椒属提取 物中的活性含量在表9中列举。
[0136] 表9.在花椒属组合物中活性化合物的定量 实施例19
测量迷迭香提取物的脱色效率 为了测量脱色的迷迭香提取物的吸光度，制备1%甲醇溶液，随后通过〇.45 m尼龙注射 器过滤器过滤。将1 ml体积的溶液放置在1 cm石英容器(Bioteck biocell)中，使用分光光 度计(PowerWave XS微板分光光度计)测量在660 nm UV波长下的吸收。认为迷迭香提取物 的有效脱色是UV 660nm值低于0.3。迷迭香提取物粉末的视觉颜色外观被定义为浅黄色或 浅微绿色。分析来自实施例14的三种不同的脱色的迷迭香提取物。
[0137] 表10.脱色的迷迭香提取物(1% MeOH)的吸光度值
实施例20 测量花椒属提取物的脱色效率 为了测量脱色的花椒属提取物的吸光度，制备1%在50%含水甲醇（50% MeOH: 50% H20) 中的溶液，随后通过0.45 ym尼龙注射器过滤器过滤。将1 ml体积的溶液放置在1 cm石英容 器(Bioteck biocell)中，使用分光光度计(PowerWave XS微板分光光度计）测量450-900 nm UV波长范围内的吸收，并且与未脱色的花椒属提取物的吸收相比较。认为花椒属提取物 的有效脱色是UV 450nm、550nm和650nm值低于0.7。花椒属提取物粉末的视觉颜色外观定义 为浅米色。分析来自实施例18的三种不同的脱色的花椒属提取物。
[0138] 表11.脱色的花椒属组合物的吸光度值 实施例21
制备番荔枝属:迷迭香:花椒属混合物(ARZ-21) 以1:2:20 (w/w/w)比率制备脱色的番荔枝属提取物、迷迭香提取物和脱色的花椒属提 取物的混合物。将共800 g脱色的花椒属组合物ZA-EEdml8.1放置在5 L规模的混合器(Han-Seong F&C，韩国）中，随后滴加40 g脱色的番荔枝属提取物。以20 rpm搅动的速度，将两种 提取物混合1小时。随后，将80 g迷迭香提取物加入到花椒属/番荔枝属混合物中，混合另外 的2小时，以得到899.4 g最终的产物ARZ-21 (回收收率97.8%)。将该过程重复三次。在ARZ-21中的活性含量在表12中列举。
[0139] 表12.在三组分产物ARZ-21中活性含量的定量
实施例22 在脂肪细胞中的脂质累积测定 将小鼠胚胎成纤维细胞3T3-L1细胞(购自American Type Culture Collection)培养 在含有10%牛血清的Dulbecco's修饰的Eagle培养基(DMEM) (GIBCO)中，直至汇合。汇合之 后两天(D0)，通过加入含有10%胎牛血清(FBS)、5 μg/ml胰岛素、0.5 mM 3-异丁基-1-甲基 黄嘌呤（IBMX)和1 yM地塞米松的DMEM达两天，刺激细胞分化成为脂肪细胞样表型(D2)。随 后将细胞保持在具有5 μg/ml胰岛素的10% FBS/DMEM培养基中达另外的两天(D4)，接着用 10% FBS/DMEM培养基培养4天(D8)。将各种浓度的测试样品加入到来自脂肪形成的第0天-第8天的细胞中，在此期间每2天用含有测试样品的新的培养基更换培养基。在第8天，细胞 中的脂质液滴用油红〇 (0R0)染色，在510 nm下测量信号。
[0140] 实施例23 番荔枝属提取物、馏分和活性化合物对脂质累积的影响 使用番荔枝乙醇提取物AS-EE3和AS-EE4 (分别在实施例3和4中产生)进行实施例19的 脂质累积测定。简要地，在分化阶段(从脂肪形成的第〇天-第8天)期间，使用三种浓度的番 荔枝属434￡3(100%￡切1〇和454￡4(70%￡切1〇提取物（0.1、0.5和1呢/1111)和正对照 TNF-a (10 ng/mL)处理3T3-L1细胞。含有提取物的细胞培养基每2天更换，使用0R0染色检 测细胞中的脂质液滴累积。
[0141] 表13.番荔枝属EtOH提取物对脂质累积的影响
0R0染色显示在3T3-L1脂肪细胞-样细胞中番荔枝属提取物显著抑制脂质累积(表13)。 两种番荔枝属提取物以剂量依赖方式降低脂质累积。实际上，最高剂量（1 μg/ml)的AS-EE3 (100% EtOH)提取物几乎完全抑制脂质累积。
[0142] 还测试番荔枝的果实己烷提取物的上清液和沉淀物部分(如在实施例2中产生)对 脂质累积的影响。在分化阶段(从脂肪形成的第〇天-第8天)期间，使用三种浓度的番荔枝属 己烷提取物(0.05、0.1和0.5 μg/ml)处理3T3-L1细胞，随后在第8天针对脂质累积染色。
[0143] 表14.番荔枝属己烷提取物对脂质累积的影响
如在表14中显示的，在0.5 iig/ml剂量下，己烷提取物及其上清液部分呈现高抑制（多 于60%)，而相同浓度的己烷提取物沉淀物部分显示对脂质累积46.2 %的抑制（这与正对照 TNF-a的抑制水平类似）。
[0144] 还测试番荔枝果实的乙酸乙酯提取物和它们的上清液和沉淀物部分(如在实施例 8中产生的)对脂质累积的效果。与前面的提取物类似，以三种剂量(0.05 μg/ml、0.1 μg/ml 和0.5 μg/ml)测试每一个EtOAc提取物。
[0145] 表15.番荔枝属EtOAc提取物对脂质累积的影响
如在表15中显示的，在0.5 μg/ml下，EtOAc提取物及其上清液部分分别显示78.3 %和 51.3 %的抑制。EtOAc提取物沉淀物部分以剂量依赖方式抑制脂质累积，并且在0.1 μg/ml 的较低剂量下，显示多于70%的抑制。
[0146] 测试番荔枝果实的超临界流体C02提取物(如在实施例9中产生的）的脂质累积。与 先前的提取物类似，在0.0625 μg/ml、0.125 μg/ml、0.25 μg/ml、0.35 μg/ml、0.5 μg/ml和 1 μg/ml的以下六个剂量下测试每一个C02提取物。
[0147] 表16.番荔枝属C02提取物对脂质累积的影响
如在表16中显示的，番荔枝的C02提取物以剂量依赖方式降低脂质累积，并且在0.5 y g/ml或更高的剂量下显示多于60 %的降低。
[0148] 在如下六个剂量下测试番荔枝果实C02提取物和脱色的C02提取物(例如，如在实施 例 10中产生的）对脂质累积的影响：0.0625 μg/ml、0.125 μg/ml、0.25 μg/ml、0.35 μg/ml、 0.5 μg/ml和1 μg/ml。如在表14中显示的，C02提取物仍以剂量依赖方式显示良好的效果， 但是脱色的C02提取物显示不同模式，其取决于用于脱色过程的溶剂。使用EtOAc的脱色的 C0 2提取物不显示任何效果，但是使用己烷的脱色的C02提取物以剂量依赖方式显示良好的 效力。其效力与C0 2提取物类似。
[0149] 表17.番荔枝属提取物对脂质累积的影响
测试如在实施例5和6中描述的自番荔枝属提取物分离的两种化合物SA1和SA2对脂质 累积的影响。对于每一种化合物，在如下五种浓度下测试来自番荔枝提取物的活性组分： 0.005iig/ml、0.01 μg/ml、0.05 μg/ml、0.1 μg/ml和0.5iig/ml。
[0150] 表18.自番荔枝属提取物分离的化合物对脂质累积的影响
如在表18中显示的，己酸配质-峰SA1以剂量依赖方式显示高效力，而峰SA2在相同的剂 量下显示较弱的效果。
[0151] 测试在实施例2中产生的番荔枝属己烷提取物，以评价其对脂质累积的影响。测试 三种浓度的己烧提取物(0.1 μg/ml、0.5 μg/ml和1 μg/ml)。
[0152] 表19.番荔枝属己烷提取物对脂质累积的影响
如在表19中显示的，番荔枝属己烷提取物以剂量依赖方式降低脂质累积。
[0153] 实施例24 迷迭香提取物对脂质累积的影响 如在实施例12中描述产生迷迭香的EtOH和H20/Et0H提取物。在两种剂量(0.05μg/ml和 0. lμg/ml)下测试每一种提取物，以评价其对脂质累积的影响。
[0154] 表20.迷迭香提取物对脂质累积的影响
如在表20中显示的，在0.1 μg/ml剂量下，EtOH迷迭香提取物显示对脂质累积的多于 70%的抑制，而在相同剂量下，H20/Et0H迷迭香提取物也抑制脂质累积，但是达到较少的程 度(33.1%) 〇
[0155] 如下在五种剂量下测试富集鼠尾草酸并且标准化在30%和60%(standardized at 30% and 60%)下的迷迭香提取物以及脱色的迷迭香提取物(如在实施例12和14中产生的）： 0.005 yg/m、0.01 μg/ml、0.05 μg/ml、0.1 μg/ml和0.5 μg/ml。
[0156] 表21.迷迭香提取物对脂质累积的影响
如在表21中显示的，所有提取物以剂量依赖方式对脂质累积显示抑制效果，60%鼠尾草 酸比30%鼠尾草酸更有效。此外，脱色的迷迭香提取物(60%鼠尾草酸）与未经处理的提取物 恰好一样有效。
[0157] 实施例25 番荔枝属:迷迭香提取物组合对脂质累积的影响 使用如在实施例1 〇、12和14中制备的提取物来制备来自番荔枝和富集鼠尾草酸的迷迭 香的提取物的组合。更具体地，将含有30%鼠尾草酸或60%鼠尾草酸(脱色的）的迷迭香提取 物与含有2%、1%或0.5%多鳞番荔枝辛(SA1)的番荔枝提取物合并。测试如下四种浓度的每一 个组合对脂质累积的影响：2.5 μg/ml、5 μg/ml、10 μg/ml和15 μg/ml。
[0158]表22.番荔枝属:迷迭香组合对脂质累积的影响
所有组合以剂量依赖方式抑制脂质累积。在10 μg/ml剂量下，几乎所有样品(5/6)抑制 脂质累积多于90%，而在15 iig/ml下，对于所有样品，抑制大于90%。效力提高与在组合中番 荔枝提取物的量直接相关（即，番荔枝属提取物越多，则效力越大）。
[0159] 为了确定该番荔枝属:迷迭香组合是否协同作用以抑制脂质累积，使用用于测量 协同作用的⑶LBY公式计算每一个组合的效果，Colby，Weeds 15: 20-22,1967)。计算的（理 论)和实际的(实验)结果在表20中提供。
[0160] 表23.番蒸枝属:迷迭香组合的协同效果
由表23显然，在5 μg/ml、10 μg/ml和15 μg/ml剂量下，所有组合具有出乎意料的协同 作用。含有具有60%鼠尾草酸(CA)的迷迭香提取物的所有三种组合在2.5 μg/ml下显示协同 作用，30%鼠尾草酸与2%番荔枝提取物的多鳞番荔枝辛的组合在2.5 μg/ml下显示协同作 用。
[0161] 实施例26 花椒属提取物及馏分对脂质累积的影响 如在实施例16中描述的，将如在实施例15中描述产生的花椒属90% EtOH提取物分成 MeOH可溶性馏分和MeOH不溶性部分。在三种浓度（20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml和160 yg/ ml)下测试每一种提取物，以检验花椒属提取物对脂质累积的影响。
[0162] 表24.花椒属提取物对脂质累积的影响
花椒属90% EtOH提取物(ZA-EE15)和MeOH可溶性馏分以剂量依赖方式抑制脂质累积， 但是MeOH不溶性馏分不具有可检测的效果。这些数据指示在花椒属乙醇提取物中的活性化 合物为MeOH可溶的。
[0163] 将来自花椒属提取物ZA-EE15的MeOH可溶性馏分通过A0C分馏方法进一步分馏。在 三种浓度（20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml和160 μg/ml)下测试这些馏分，以检验花椒属提 取物馏分对脂质累积的影响。
[0164] 表25.花椒属提取物及馏分对脂质累积的影响
A0C馏分1和2以剂量依赖方式显示对脂质累积最有效力的抑制效果。A0C馏分3具有最 弱的效果，而A0C馏分4显示约30 %抑制。
[0165] 如在实施例16中描述的，来自花椒属的90% EtOH提取物通过二氧化硅柱分开 (partition)。在脂质累积测定中，七个馏分各自在三种剂量（10 μg/ml、20 μg/ml和40 yg/ ml)下测试。
[0166] 表26.花椒属提取物馏分对脂质累积的影响
二氧化硅柱馏分2和3在抑制脂质累积方面最有效，而馏分5和7在最高剂量(40 μg/ml) 下显示约20%的抑制。
[0167] 如在实施例15中描述产生花椒属EtOH提取物(90%、70%和30%)和水提取物。各自在 四种浓度(20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml和160 μg/ml)下测试四种类型的提取物对脂质累 积的影响。
[0168] 表27.各种美洲花椒提取物对脂质累积的影响
如在表27中显示的，30% EtOH和水提取物以剂量依赖方式降低脂质累积，并且比其它 的显示更强的抑制效果。在80 μg/ml剂量下，90% EtOH和70% EtOH提取物也抑制脂质累积 达约50%。
[0169] 如在实施例18中描述的，将花椒属70% EtOH提取物和30% EtOH提取物用炭过滤。 测试四种浓度(20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml和160 μg/ml)的每一种提取物对脂质累积的 影响。
[0170] 表28.炭-过滤的美洲花椒提取物对脂质累积的影响
炭-过滤的花椒属70% EtOH提取物引起脂质累积降低，并且在160 μg/ml下具有强效 果，其大于未经处理的花椒属70% EtOH提取物。在160 μg/ml下，炭-过滤的花椒属30% EtOH 提取物显不对脂质累积的19.3 %抑制。
[0171] 实施例27 番荔枝属:迷迭香提取物:花椒属组合对脂质累积的影响 制备Annona squamosal提取物AS-SQ12-EA (如在实施例10中描述制备）、富集鼠尾草 酸的迷迭香提取物R〇-EEd2 (如在实施例14中描述制备）和花椒属提取物ZA-EEdl8 (如在 实施例18中描述制备）的组合，在实施例19的脂质累积测定中，对于每一单独的提取物和所 述组合，测试如下四种浓度:0.9 μg/ml、1.875 μg/ml、3.75 μg/ml和7.5 μg/ml。
[0172] 表29.番荔枝属:富集鼠尾草酸的迷迭香：花椒属组合对脂质累积的影响
表26显示三个成员的组合以剂量依赖方式抑制脂质累积，并且该组合的效力与每一单 个组分单独相比为更有效力的。
[0173] 为了确定该番荔枝属：富集鼠尾草酸的迷迭香:花椒属组合是否协同作用以抑制 脂质累积，使用用于测量协同作用的Colby公式计算每一个组合的效果(Colby，Weeds 15: 22，1967)。计算(理论)和实际(实验)结果在表27中提供。
[0174] 表3〇.番蒸枝属:迷迭香:花椒属组合的协同作用
表30显示，与该组合的计算的相加效果相比，当以1.875 μg/ml、3.75 μg/ml和7.5 yg/ ml的剂量给予时，三个成员的组合在抑制脂质累积方面呈现出乎意料的协同作用。
[0175] 实施例28 在人皮下脂肪细胞中的分化测定 脂质累积的抑制和分化测定检验化合物抑制人皮下前脂肪细胞分化成为脂肪细胞的 能力。使细胞生长至汇合，使得所有细胞同步化，随后分化。低温储藏的前脂肪细胞用前脂 肪细胞培养基(PM-1)传代。细胞每隔一天用PM-1饲养，直至汇合。为诱导分化，在第二天， PM-1培养基用包括胰岛素、地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤、PPAR- y激动剂、TNF-a和测试化 合物的分化培养基(DM-2)代替。7天后，将培养基更换为不含测试化合物的脂肪细胞培养 基。在测定的第16天，测量细胞毒性和脂质累积。除去培养基，在每一个孔中留下50沿。将 10 yl Cell Titer Blue试剂加入到每一个孔中。将细胞在37°C下孵育2小时。将50 yl经调 理的培养基的样品取出至新的固体黑色板。在激发560nm/发射590nm下测量荧光。细胞随后 用PBS洗涤，并且用溶胞缓冲液溶胞。将试剂B加入到每一个孔中，将细胞在37°C下孵育2小 时。将溶胞产物的等分试样用PBS稀释，随后将试剂A加入到每一个孔中。15分钟后读取在 540 nm下的光学密度。试剂测量从甘油三酸酯释放的甘油的量。
[0176] 实施例29 番荔枝属提取物对人前脂肪细胞分化的影响 使用番荔枝提取物进行实施例28的脂质累积测定。简要地，使用六种浓度的番荔枝属 提取物（0.1，0.5，1，5，10和15呢/1111)和作为对照的01^0 0.10%，1呖-€[(0.01呢/11^)和 PPAR-y激动剂（10 yM)在分化阶段期间处理人皮下脂肪细胞。在处理2周后，细胞用PBS洗 涤，溶胞，通过总TG测定试剂盒(Zen-bio)测量甘油三酸酯。试剂含有微生物脂肪酶，并测量 从甘油三酸酯释放的甘油的量。
[0177] 表31.番荔枝提取物对前脂肪细胞分化的影响
如在表31中显示的，在约0.1 μg/ml-约15 μg/ml浓度范围下，番蒸枝属提取物以剂量 依赖方式呈现对前脂肪细胞分化成为脂肪细胞的64.71%-89.04%的抑制。
[0178] 实施例30 番荔枝属:迷迭香:花椒属组合(ARZ-21)对人前脂肪细胞分化的影响 使用番荔枝属、迷迭香和花椒属的组合(ARZ-21)进行实施例28的脂质累积测定。简要 地，使用六种浓度的组合（1、5、10、15、20和25 μg/ml)和作为对照的DMS0 (0.10%)，TNF-a (0.01 yg/mL)和PPAR-y激动剂（10 yM)在分化阶段期间处理人皮下脂肪细胞。在处理2周 后，细胞用PBS洗涤，溶胞，通过总TG测定试剂盒(Zen-bio)测量甘油三酸酯。试剂含有微生 物脂肪酶，并测量从甘油三酸酯释放的甘油的量。
[0179]表32. ARZ-21产物对人前脂肪细胞分化的影响
如在表32中显示的，在约1 μg/ml-约25 μg/ml浓度范围下，ARZ-21组合以剂量依赖方 式抑制人前脂肪细胞分化成为脂肪细胞，所述抑制为26.55%-90.97%。
[0180] 实施例31 番蒸枝属:迷迭香提取物组合对细胞内甘油三酸酯含量的影响 对于甘油三酸酯(TG)含量测定，在脂肪细胞分化期间，在6孔板中，3T3-L1前脂肪细胞 用2.5、5和10 μg/ml浓度的组合处理8天。细胞用ros洗涤，用均化溶液刮取。剩余的细胞溶 胞产物以3000 g离心5分钟，以除去脂肪层。测定上清液。根据制造商的用法说明书（# 10010303，Cayman Chem.，USA)，使用商用试剂盒测量甘油三酸酯水平。当脂肪细胞分化时， 它们的细胞内甘油三酸酯水平连续提高。
[0181]表33.番荔枝属:迷迭香组合对细胞内甘油三酸酯水平的影响
如在表33中显示的，在分化3T3-L1前脂肪细胞中，所有组合有效防止甘油三酸酯累积， 并且在10 μg/ml剂量下，显示大于60%的抑制效果。数据显示效力关于组合的组合物中番荔 枝的量增加。
[0182] 实施例32 富集鼠尾草酸的迷迭香提取物的抗氧化剂效果 使用稳定的自由基1，1-二苯基-2-苦基-偕腙肼(DPPH)检验迷迭香提取物样品的自由 基清除活性。简要地，在DMS0中制备0.2 mM DPPH的溶液，将其与浓度为1、5、10、20和40 yg/ ml的每一提取物样品混合。在黑暗中孵育30分钟后，使用分光光度计测量在517 nm下的吸 光度。溶液吸光度的降低指示DPPH和抗氧化效果的降低。抗氧化活性表示为抑制百分数。
[0183] 表34.富集鼠尾草酸的迷迭香提取物的抗氧化活性
如在表34中显示的，所有迷迭香提取物以剂量依赖方式显示抗氧化效果，并且60%鼠尾 草酸与30%鼠尾草酸相比显示更强的抗氧化效果。甚至在脱色过程之后还保持效力。
[0184] 实施例33 使用大鼠主动脉环的血管舒张测定 将从雄性Sprague Dawley大鼠分离的胸主动脉放置在用95% 〇2/5% C〇2 (37°C，pH 7. 4)充气的Krebs缓冲的溶液中。仔细清除连接的脂肪和粘着的外膜周组织 (periadventitial tissue)，将血管切割成四个2-3 mm长的环。将主动脉环安装在两个三 角形不锈钢金属丝样本固定器上，并且转移至7.5 mL填充有用95% 02/5% C02 (37°C，pH 7.4)充气的Krebs缓冲的溶液的器官浴槽(organ bath)。将每一个环与组织浴槽（tissue bath)中的固定的玻璃钩连接，并且通过失重金属丝钩和与用于测量等轴力（isometric force)的四个通道肌动描记器连接的力传感器(DMT DK/610M，Denmark)连接。通过使用系 统积分器软件程序（与数字转换器类似，Powerlab 8/30，Adinstruments Co.)和数据获得 软件(Chart 6.0，Adinstruments Co)在个人电脑上记录等轴力的变化。将环置于被动张力 下，以得到2.0 g的预载荷，并且允许在该张力下平衡1小时。在该阶段期间，组织用新充气 的缓冲剂洗涤两次，调节环上的静止力，直至保持2.0 g的设定预载荷(set preload)。通过 累积施用300 nM苯福林，使每一个环收缩。通过测定在苯福林存在下，乙酰胆碱(4〇1，11^-约10 yM)诱导大于80%的环松弛的能力来评定在所有制备物中有活力的内皮的存在。
[0185] 实施例34 花椒属提取物对大鼠主动脉环收缩的影响 如下使用四种不同剂量的花椒属提取物(如在实施例18中描述产生的）来处理主动脉 环:30 μg/ml、100 μg/ml、300 μg/ml和1,000 μg/ml。在用每一种剂量的花椒属提取物处理 后，主动脉环在30分钟时间段内用Krebs缓冲液(37°C，pH 7.4)洗涤三次，使得主动脉张力 降至或稍低于初始预载荷水平。将花椒属提取物的脉管舒张效果测量为对通过在分离的大 鼠主动脉制备物中用苯福林(300 nM)预处理诱导的收缩的抑制百分数。
[0186] 表35.花椒属提取物的血管舒张活性
表35显示在大鼠主动脉的苯福林-诱导的收缩中，花椒属提取物以剂量依赖方式呈现-至多75%血管舒张活性。
[0187] 实施例35 番荔枝属提取物对大鼠主动脉环收缩的影响 如下使用四种不同量的番荔枝（糖苹果）提取物上清液AS-EA8S组合物来处理主动脉 环:0.0030%、0.01%、0.03%和0.1% (均为v/v)。在用每一种剂量的番荔枝属提取物处理后， 主动脉环在30分钟时间段内用Krebs缓冲液(37°C，pH 7.4)洗涤三次，使得主动脉张力降至 或稍低于原始预载荷水平。将番荔枝属提取物处理的脉管舒张效果测量为对通过用苯福林 (300 nM)预处理分离的大鼠主动脉制备物而诱导的收缩的抑制百分数。
[0188] 表36.番荔枝属提取物上清液对血管舒张的影响
在大鼠主动脉的苯福林-诱导的收缩中，番荔枝属提取物上清液以浓度依赖方式呈现 大于80%血管舒张活性。
[0189] 实施例36 抗血小板聚集测定 在含有1 mL抗凝剂柠檬酸盐/葡萄糖溶液(ACD，85 mM柠檬酸三钠、83 mM葡萄糖和21 mM梓檬酸）的15 mL测试管中收集来自雄性Sprague Dawley大鼠的全血。将血液以170 xg离 心7分钟，以得到富集血小板的血浆，将其在120 X g下进一步离心7分钟，以除去残余的红细 胞。再两次将该富集血小板的血浆在350 X g下与洗涤缓冲液一起离心10分钟，以除去ACD溶 液，随后将血小板沉淀物调节至（3X108/mL)，用于在Tyrode缓冲液（137mM NaCl、12mM NaHC03、5.5mM葡萄糖、2mM KCl、lmM MgC12、0.3mM NaHP04，pH 7.4)中聚集测定。通过在聚 集器(Chronolog，Havertown，PA，USA)中测量光透射来监测聚集。将经洗涤的血小板与测试 样品或媒介物(〈0.1%)-起在37°C下预孵育2分钟，随后用激动剂刺激。在170 Xg的搅拌 下，将反应混合物进一步孵育5分钟。
[0190] 实施例37 花椒属提取物对血小板聚集的影响 将如在实施例33中描述制备的经洗涤的血小板与花椒属提取物ZA-EEdl8或媒介物(〈 0.1%)-起在37°C下预孵育2分钟，随后用腺苷二磷酸酯(ADP)刺激。ADP为血小板聚集和血 栓形成的周知的可溶性激动剂。在170Xg的搅拌下，将反应混合物孵育另外的5分钟。
[0191] 表37.花椒属对血小板聚集的影响
花椒属提取物显示能抑制ADP-诱导的血小板聚集。
[0192] 实施例38 番荔枝属提取物对血小板聚集的影响 将如在实施例36中描述制备的经洗涤的血小板与番荔枝属提取物上清液AS-EA8S或媒 介物(〈0.1%)-起在37°C下预孵育2分钟，用ADP刺激，随后在170 X g的搅拌下，孵育另外的 5分钟。
[0193] 表38.番荔枝属提取物对血小板聚集的影响
番荔枝属提取物显示能抑制ADP-诱导的血小板聚集。
[0194] 实施例39 迷迭香提取物对血小板聚集的影响 将经洗涤的血小板与富集鼠尾草酸的迷迭香提取物（30%或60%)(如在实施例14中描 述制备）或媒介物（〈〇 . 1%) -起在37 °C下预孵育2分钟，用ADP刺激，随后在170 X g的搅拌 下，孵育另外的5分钟。
[0195] 表39.迷迭香提取物对血小板聚集的影响
30%鼠尾草酸和60%鼠尾草酸二者在大鼠血小板中显示剂量依赖性抑制ADP-诱导的血 小板聚集。
[0196] 实施例40 一氧化氮测定 在37°C下，在5% C02的潮湿气氛中，培养RAW264.7 (Korean Cell Line Bank，南韩）， 并且保持在添加了（enriched with) 10%热-纯化(heat-inactivated)的胎牛血清(WelGene Co.，南韩）、100 μg/ml链霉素和 100 U/ml青霉素（Lonza，MD，USA)的Dulbecco modified Eagle medium (DMEM) (Dalseogu，南韩）中。使用或不使用测试样品（1、3、10 μg/ml)预处 理培养的RAW264.7细胞(4X105)达30分钟，随后在96孔板中用脂多糖(LPS，0.1 μg/ml)刺 激18小时。将细胞培养物上清液(100 yl)与等体积的Griss试剂（1%对氨基苯磺酰胺在5%磷 酸(H3P〇4)中以及0.1% N-1-萘二胺二氢卤化物(NEDHC))在去离子蒸馏水中）混合，随后在 ELISA读数器中在540 nm下读取板。使用NaN02 (1 mM)标准品定量在培养基中的累积的亚 硝酸盐。
[0197] 实施例41 番荔枝属提取物对一氧化氮产生的影响 在巨噬细胞中过量产生N0为炎症的标志。因此，番荔枝属提取物(25 μg/ml、50 μg/ml 和100 μg/ml，根据实施例10制备)对抑制一氧化氮产生RAW264.7细胞受LPS (0.1 μg/ml) 处理刺激产生NO的影响。
[0198] 表4〇.番荔枝属提取物对LPS-刺激的细胞的影响
番荔枝属(糖苹果)提取物以剂量依赖方式有效力地抑制N0释放，并且没有任何可检测 的细胞毒性效果。
[0199] 实施例42 迷迭香提取物对一氧化氮产生的影响 在巨噬细胞中过量产生N0为炎症的标志。因此，富集鼠尾草酸（30%和60%)的迷迭香提 取物（6.25 μg/ml、12.50 μg/ml和25 μg/ml，根据实施例14制备）对抑制一氧化氮生产 RAW264.7细胞受LPS (0.1 μg/ml)处理刺激产生N0的影响。
[0200] 表41.迷迭香提取物对N0产生的影响
富集鼠尾草酸的迷迭香提取物以剂量依赖方式有效力地抑制NO释放，并且不存在任何 可检测的细胞毒性作用。
[0201] 实施例43 番荔枝属、迷迭香和花椒属提取物的膏霜和洗剂制剂 按照在下表中提供的液体、膏霜和洗剂配方，配制来自由番荔枝属(根据实施例10制 备）、花椒属(根据实施例18制备）、迷迭香(根据实施例14制备)或它们的任何组合的活性植 物提取物。
[0202] 表42.在膏霜/洗剂制剂中的成分列表
表43.番荔枝属提取物的液体配方
评价抗蜂窝组织局部膏霜的效果的随机受控的人临床研究 在包含随机、受控研究的八周临床试验中，将评价抗蜂窝组织局部膏霜(包含来自番荔 枝属、迷迭香和花椒属的提取物）的效果。在使用四周和八周后，将评价是否存在以下：（a) 减少蜂窝组织的出现，（b)改进腰、手臂、臀部和大腿皮肤轮廓和色调的外观，（c)有助于 较苗条的腰、臀部和大腿的出现，（d)改进身体质量指数(BMI)，（e)改进腰、臀部和大腿的 身体脂肪含量(卡尺方法），（f)改进皮肤弹性和稳固性，和(g)提高皮肤水分(湿度计）。外 观蜂窝组织和相关参数的改进将通过目测评级、仪器测量和问卷来测量。将对一般健康的 女性(n = 40)实施试验，所述女性为任何人种或皮肤类型，由两组组成，每组20人(一组接 受测试产品，另一组接受安慰剂）。将在第0天（必须具有2 2的视觉类似规格(VAS))，第1 周、第2周、第4周和第8周测量基线蜂窝组织。
[0203]表49.临床研究的数据分析
结果 在八周、单盲、随机、受控研究中，在一群40名受试者中评价在实施例21中描述的ARZ- 21洗剂组合物。测试产品或活性对比剂依据随机编码分配给每一个受试者。产品由每一个 受试者根据提供的说明书使用八周的时间段。使用标准序数尺度和视觉类似尺度(VAS)，通 过专家临床评级，评价受试者大腿的皮肤状况。实施仪器评定，包括卡尺测量、INBODY、 Cutometer、Corneometer和娃树脂复制品铸件与分析。还拍摄所有受试者大腿上皮肤的照 片。利用受试者问卷收集产品效力的消费者感知。访问发生在基线和使用产品后两周、四周 和八周。
[0204] 研究的目的是在使用两周、四周和八周后评价产品效力，如通过专家目测评级和 主观问卷进行评定。收集数据，关于以下提出的产品特征进行分析： 1. 减少蜂窝组织的出现； 2. 改进大腿上部区域皮肤轮廓和色调的外观(稳固性）； 3. 有助于较苗条的大腿上部区域的出现； 4. 改进身体质量指数(BMI)(通过INBODY BMI测量来评定）； 5. 在大腿上部区域改进身体脂肪含量(通过身体脂肪评定来评定;在每一个区域的卡 尺方法）； 6. 改进的皮肤弹性和稳固性(通过视觉评级，Cutometer评定）；和 7. 提高的皮肤水分含量(通过Corneometer评定）。
[0205] 包含标准 1.女性，其为任何人种和皮肤类型，良好的一般健康，18-59岁，在登记时包括入内 (inclusive at time of enrollment)。
[0206] 2.能阅读、理解和签署知情同意（informed consent)，理解并愿意遵循研究说 明，并且完成简要的个人/医疗史。
[0207] 3.在大腿上温和至严重的蜂窝组织，在基线评定中，在标准序数尺度上，得分大 于或等于2。
[0208] 4.在研究期间愿意避免两腿皮肤长时间日晒暴露，并且全部使用人工晒黑。
[0209] 5.在研究期间愿意克制不要在大腿上开始使用指定的测试材料以外的任何皮肤 处理产品，包括保湿剂、膏霜和清洁剂。
[0210] 6愿意在到诊所去时穿黑色内衣(在每一次研究访问时为相同的）并且愿意换为宽 松的合身短裤(由受试者提供)并且愿意除去短裤用于评定和拍照。
[0211] 排除标准 1.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕。
[0212] 2.参与任何其它临床研究。
[0213] 3.对于皮肤处理产品敏感或对个人护理产品已知的过敏的任何既往史（自我报 告)。
[0214] 4.在进入时显现出或在进入后认识到的以下任何状况:可能使受试者参与该研 究的同意无效和/或限制受试者能规律地参加所有研究访问或遵守所有其它协议要求，例 如:疾病、受伤、酗酒、药物滥用、精神异常、拮抗个性、缺乏动力、体弱无力、可能为情绪的、 智力的、心理的或社会的其它问题。
[0215] 5.被研究者认为作为剥夺参入研究的资格的合理原因的任何其它状况。
[0216] 八周临床研究包括四次访问：一次用于基线筛分、鉴定资格和评价，三次用于第2 周、第4周和第8周评价。
[0217] 表50.程序概述
产品评价(测试产品相对活性对比剂） 仪器和视觉评价： ?提供来自所有访问的仪器和视觉分数的平均值和标准偏差，并且利用未配对t-检验 在各组之间比较。显著性设定在P<〇. 05。
[0218] ?将提供对于每一次访问仪器和视觉分数与基线的平均百分数差异，并且利用未 配对t-检验在各组之间比较。显著性将设定在p<0.05。
[0219] ?将对于每一次访问呈现个体分数与基线结果的平均百分数改进。
[0220] ?将对于每一次访问呈现距离基线结果改进的受试者分数的百分数。
[0221] 自我评定问卷 ?在每一次访问，对于每一个问题，将响应频率百分数制表，根据问卷结构利用 Wilcoxon等级汇总测试或卡方测试，比较产品组数据。
[0222] 表51.专家临床评级者评价-与基线的一元比较。
[0223] 表52.仪器评价-与基线的一元比较
*指示与基线相比，统计学上显著的改进，P < 0.05 **指示与基线相比，统计学上显著的恶化，P < 0.05 表53.消费者感受-第8周主观问卷
*仅对问题响应"是"的受试者回答问题改进部分百分数。
[0224] 研究结果 仪器测定-Cutometer 在第2周、第4周和第8周访问时，在两个产品组中观察到对于皮肤稳固性，距平均基线 分数统计学上显著的改进。仅在第8周访问时，在两组中观察到对于皮肤弹性，距平均基线 分数统计学上显著的改进。在第2周访问时，对于活性对比剂洗剂，在皮肤弹性方面，注意到 距平均基线分数统计学上显著的降低(恶化）。
[0225] 两组结果的对比分析显示，对于稳固性或弹性，距基线分数，它们的平均值变化之 间没有统计学上显著的差异。
[0226] 硅树胶复制品 仅在第4周，在活性对比剂洗剂组中，观察到对于平均粗糙度(Ra)，距平均基线分数统 计学上显著的改进。与基线相比，未观察到其它显著的变化。两组结果的对比分析显示不存 在统计学上显著的差异。
[0227] 主观问卷 对于ARZ-21洗剂和活性对比剂洗剂二者，正响应的数量随着时间和产品使用而增长。 在第2周、第4周和第8周，在ARZ-21洗剂组中大多数受试者(>50%)同意也指示测试产品改进 皮肤的水合/水分，并且其改进皮肤肤理/光滑性。在第4周和第8周，在ARZ-21洗剂组中大多 数受试者（>50%)同意测试产品改进皮肤的肤理/光滑性，并且改进大腿上部皮肤的轮廓和 色调的外观。在B组中，在第4周和第8周，大多数还指示ARZ-21产品降低蜂窝组织的出现，改 进大腿上部皮肤的轮廓和色调的外观并且改进皮肤的稳固性/弹性。在第8周，在ARZ-21洗 剂组中大多数受试者(>50%)同意测试产品改进皮肤的稳固性/弹性。在对比剂洗剂组中，在 第8周，大多数也指示测试产品改进较苗条的大腿上部区域的总体外观。
[0228] 两组结果的对比分析显示，对于关于以下改进的问题的平均响应分数之间存在统 计学上显著的差异:在所有访问时的蜂窝组织和较苗条的大腿上部的总体外观，在第2周和 第4周访问时皮肤稳固性/弹性，以及仅在第2周访问时大腿上部皮肤轮廓和色调。
[0229] 总之，在该研究的条件下，使用ARZ-21洗剂导致显著改进稳固性和弹性。产品效果 的受试者感受随着时间和产品使用而变得日益正面(increasingly positive)。
[0230] 上述各种实施方案可组合，以提供其它实施方案。在本说明书中提及的或在申请 数据库单中列举的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利 申请和非专利公开通过引用以其整体结合到本文中。如果需要采用多个专利、申请和公开 的观念，以提供又其它实施方案，可修改实施方案的方面。鉴于以上详细描述，可对实施方 案进行这些和其它改变。
[0231] 总的来说，在以下权利要求中，所用的术语不应解释为将权利要求局限于在说明 书和权利要求中所公开的具体实施方案，而应解释为包括所有可能的实施方案以及这样的 权利要求授权的等价物的全部范围。因此，权利要求不受限于本公开。
【主权项】
1. 一种方法，用于绷紧和稳固下垂或松弛皮肤，管理或控制或降低或防止皮肤老化的 效果，改进皮肤色调，改进皮肤弹性，平滑或调色皮肤，促进皮肤恢复活力，对于更平滑和更 绷紧皮肤降低水保留，保护免于自由基破坏，降低脂肪合成，降低细胞中的脂肪含量，降低 脂肪细胞尺寸，降低或抑制细胞分化成脂肪细胞，促进脂肪细胞凋亡，促进脂肪分解，改进 脂肪去除，保持或促进或支持健康的脂质分布型，保持或促进或支持健康的胆固醇水平，或 它们的任何组合，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包含一种或多种具有如 下根据式(A)的结构的己酸配质（acetogenin): 其中R1为线性C5-2〇,任选被0-10个-OH、-C(=0)R g、-C(=0)0Rg取代，并且含有0-2个双键； 其中Rg相同或不同，并且独立地为氢或烷基； 其中L为选自以下的基团：结构(B)的四氢呋喃基团、结构(C)的环氧基团、结构(D)的杂 环基团、Cl-5烷基、或式L1-(X-L2)P的基团，其中L1和L2独立地选自结构(B)的四氢呋喃基团、结构(C)的环 氧基团、结构(D)的杂环基团、Cl-5烷基和其中R为Η或-〇H，X为任选被-OH取代的Co-5烷基； 其中R2为线性C5-2Q，其任选羟基化或羧基化并且含有0-2个双键；m 其中R3为选自以下的内酯部分 、顺式或反 或〔中R9和R1Q独立地为Η或-OH。2. 权利要求1的方法，其中所述一种或多种己酸配质具有如下根据式（1)、（11)或（III) 的结构：其中Ri-Rs各自独立地为取代或未取代的CQ-5Q烷基或环，其具有CQ- 5Q和/或0-5个四氢呋 喃环和/或双键和/或叁键和/或具有沿着烃链或环定位的羟基、乙酰氧基、酮和/或环氧化 物的部分。3. 权利要求1或2的方法，其中所述组合物包含富集一种或多种己酸配质的番荔枝属 (Annona)提取物。4. 权利要求3的方法，其中所述番蒸枝属提取物为番蒸枝(Annona squamosa)提取物。5. 权利要求3或4的方法，其中所述番荔枝属提取物为番荔枝属果实提取物。6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中将所述番荔枝属提取物脱色。7. 权利要求3-6中任一项的方法，其中所述番荔枝属提取物富集多鳞番荔枝辛 (squamocin)，motrilin，或二者。8. 权利要求3-7中任一项的方法，其中所述番荔枝属提取物包含约0.1%-约30%己酸配 质。9. 权利要求3-8中任一项的方法，其中所述组合物还包含佐剂。10. 权利要求9的方法，其中所述佐剂为轮廓剂(contouring agent)、皮肤调色剂、脂肪 分解促进剂、循环改进剂，或它们的任何组合。11. 权利要求10的方法，其中所述轮廓剂为胶原、弹性蛋白，或二者。12. 权利要求10的方法，其中所述皮肤调色剂为莲（sacred lotus)提取物、鸡冠花 (celosia cristata)、酒神菊属(baccharis)、水生薄荷、中国红茶、番前红素、透明质酸、梓 檬、柠檬精油、柠檬精油与咖啡因的组合、水杨酸、刺柏果的精油、老鹳草、迷迭香、k ο 1 a aut、咖啡因、黑角藻海藻、石植(punica granatum)、DMAE (二甲基氨基乙醇）、果聚糖分子、 鳄梨种子提取物、豌豆提取物、维生素 E，或它们的任何组合。13. 权利要求10的方法，其中所述脂肪分解促进剂为氨茶碱、莲提取物、Blue Button Flower (山萝卜（Scabious))、老鹤草（geranium)、cangzhu、咖啡因、红茶、马鞭草（verbana) 提取物、共辄亚油酸、月桂酰基脯氨酸、奎藜籽(quinoa)提取物、辅酶A、肉碱、micropatch 咖啡因、TEA-氢碘化物、柠檬和柠檬草的精油、姜提取物、Yuzu种子提取物、小麦蛋白质、甲 基黄噪呤、环己基氨基甲酸酯化合物、丁二醇、globularia cordifolia callus培养物提取 物、红球姜(zingiber zerumbet)提取物、未经焙烧的牛油树脂提取物、活性海罂粟碱复合 物、无醇Elder提取物小麦蛋白质、白柳、天然红色胡椒油、海藻精华、卡波普（carbopo 1)、 茶、瓜拉那，或它们的任何组合。14. 权利要求10的方法，其中所述循环改进剂为鼠尾草提取物、红藻提取物、海岸松提 取物、七叶素、常春藤、常春藤提取物、积雪草、假叶树(ruscus)、番椒、角鲨烯、杏仁蛋白质、 硅（si 1 icum)、不凋花的精油、胡椒薄荷、玫瑰草、辣椒素、柏木的精油、中链甘油三酸酯 (MCT)、朝鲜蓟提取物、pitaya提取物、美洲花椒树皮提取物，或它们的任何组合。15. 权利要求1-14中任一项的方法，其中所述组合物还包含富集萜烯的迷迭香提取物。16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述组合物还包含富集一种或多种异喹啉生 物碱的花椒属(Zanthoxy lum)提取物。17. 权利要求1-16中任一项的方法，其中局部给予所述组合物。18. 前述权利要求中任一项的方法，其中富集一种或多种己酸配质的番荔枝属提取物 的生物标记物为异贝壳杉烯酸。19. 一种皮肤护理组合物，所述组合物包含番荔枝属提取物和花椒属提取物的混合物。20. 权利要求19的皮肤护理组合物，其中所述番荔枝属提取物富集一种或多种己酸配 质，并且所述花椒属提取物富集一种或多种异喹啉生物碱。21. 权利要求19或20的皮肤护理组合物，其中所述番荔枝属提取物为番荔枝属果实提 取物，并且其中所述花椒属提取物为花椒属树皮提取物。22. 权利要求19-21中任一项的皮肤护理组合物，其中所述番荔枝属提取物富集多鳞番 蒸枝辛、motrilin，或二者，并且其中所述花椒属提取物富集木兰花碱、异乌药碱 (lauriflorine)，或二者。23. 权利要求19-22中任一项的皮肤护理组合物，其中所述组合物还包含富集萜烯的迷 迭香提取物，所述萜烯包含鼠尾草酸、鼠尾草酚、乌索酸，或它们的任何组合。24. 权利要求19-23中任一项的皮肤护理组合物，其中将一种或两种提取物脱色。25. 权利要求19-24中任一项的皮肤护理组合物，其中所述组合物还包含药学上、皮肤 病学上或从美容方面可接受的载体、稀释剂或赋形剂。26. 权利要求25的皮肤护理组合物，其中所述药学、皮肤病学或美容制剂包含约0.05重 量%-约0.5重量%包含约1.0重量％己酸配质的番荔枝属提取物、约1.0重量%-约6.0重量%包 含约3.0重量%阿朴啡生物碱的花椒属提取物，以及约0.1重量%-约2重量%包含约60重量％鼠 尾草酸的迷迭香提取物。27. 权利要求23-26中任一项的皮肤护理组合物，其中所述番荔枝属、花椒属和迷迭香 提取物分别以约5:10:1-约1:120:2重量比混合。28. 权利要求19-27中任一项的皮肤护理组合物，其中所述组合物还包含佐剂，所述佐 剂选自轮廓剂、皮肤调色剂、脂肪分解促进剂、循环改进剂，或它们的任何组合。29. 权利要求19-28中任一项的皮肤护理组合物，其中所述组合物还包含溶剂、增稠剂、 消泡剂、软化剂、防腐剂，或它们的任何组合。30. 权利要求19-29中任一项的皮肤护理组合物，其中将所述组合物配制为粉末、液体、 凝胶、乳液、膏霜或洗剂。
【文档编号】A61Q19/00GK105873564SQ201480071931
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年10月30日
【发明人】L.A.布朗内尔, M.楚, B.科恩柳森, M-F.洪, J-H.黄, E-J.玄, Q.贾, P.焦, M-R.金, B-S.李, Y-C.李, J-B.南, M-S.吴, M.伊马姆
【申请人】尤尼根公司