一种提高复方百合注射液安全性的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公布了一种提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特征在于，主要由百合提取物、马齿苋提取物、鸡肠草提取物和二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物，每100ml溶液含10?20g百合药材的百合提取物、10?20g马齿苋药材的马齿苋提取物、1?2g鸡肠草药材的鸡肠草提取物，百合、马齿苋、鸡肠草药材的用量比例为10：10：1。本发明采用安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换复方百合注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨酯80，二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
【专利说明】
-种提高复方百合注射液安全性的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，设及一种提高复方百合注射液安全性的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 复方百合注射液标准收载于卫生部颁药品标准（中药成方制剂），原料药为百合、 马齿宽、鸡肠草，属于中药注射液。具有活血通经，桂疲止痛的功效。临床用于治疗痛经，经 闭，跌扑损伤，风湿搏痛等。
[0003] 复方百合注射液在我国已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好 评。但近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的 中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究，文献报道其 不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的关系。由于中药注射液成分复杂，在胆存和高溫灭菌过程中易出现溶质析出而影响澄 明度、溶液抑值明显下降等问题，因此在该类注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 剂，加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工艺不成熟，在 胆存和高溫灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，难W达到注射用标准，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有较强的溶血性和过敏性，应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和 风险。另外，中药注射液在灭菌和胆存过程本身还存在溶液pH值明显下降的问题，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸败，更加速了药液的抑值的下降。目前国内生产的复方百合注射液 中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶剂，面临着同样的问题。
[0004] 鉴于上述原因，寻找安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是该注射液急需解决的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种安全性更好、助溶效果更明显的提高复方 百合注射液安全性的药物组合物。
[0006] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一种提高复方百合注射液安全性 的药物组合物，主要由百合提取物、马齿宽提取物、鸡肠草提取物和二聚甘油二聚径基硬脂 酸醋制成的供注射用药物组合物，每100ml溶液含10-20g百合药材的百合提取物、10-20g马 齿宽药材的马齿宽提取物、1-?鸡肠草药材的鸡肠草提取物，百合、马齿宽、鸡肠草药材的 用量比例为10:10:1。
[0007] 为更好地实现本发明，进一步地，所述二聚甘油二聚径基硬脂酸醋的用量为 0·005g~5·Og/lOOmlD
[0008] 为更好地实现本发明，进一步地，所述二聚甘油二聚鞋基硬脂酸醋的用量为0.05g ~1.Og/lOOml。
[0009] 为更好地实现本发明，进一步地，所述药物组合物中还包括聚山梨醋80,二聚甘油 二聚径基硬脂酸醋与聚山梨醋80按不同比例联合作助溶剂，二聚甘油二聚径基硬脂酸醋与 聚山梨醋80的用量比例为0.005g~5. Og/lOOml:0.0 Olg~2. Og/lOOml。
[0010] 为更好地实现本发明，进一步地，所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
[0011] 上述提高复方百合注射液安全性的药物组合物的制备方法，包括下述步骤：（1)复 方百合注射液原料药材百合lOOg、马齿宽lOOg、鸡肠草lOOg，助溶剂2.0g;所述助溶剂由二 聚甘油二聚径基硬脂酸醋与聚山梨醋80组成，其中二聚甘油二聚径基硬脂酸醋的含量为 0.005g~2. Og，余量为聚山梨醋80; (2)百合、马齿宽加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液， 滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静 置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌， 冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用;鸡肠草加水煎煮 二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇 使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80°C)，加乙醇使含 乙醇量为70%，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌， 冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分 揽拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。揽匀。（3)用20% 氨氧化钢溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。（ 4)将上述溶液经微孔滤膜滤过。（5)灌装，灭菌，即 得。
[0012] 本发明通过大量的实验研究，发现一种二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（Solutol HS-15@)是聚山梨醋80理想的替代产品。二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?) 已收载于欧洲药典化P5.5)、德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。文献报道的 药理毒理实验数据表明其毒性明显低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我们通过大量的实验研 究发现，达到相同的助溶效果时二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS 1.5?)的用量比 聚山梨醋80 (吐溫80)低，更加提高了药物的安全性。
[0013] 文献报道的药理毒理实验数据表明二聚甘油二聚径基硬脂酸醋(SolutolHS-15'w )的安全性比聚山梨醋80(吐溫80)高，其毒性明显低于聚山梨醋80(吐溫80)(见下表1-3)。 在复方百合注射液中分别使用等量的（〇.5g/100ml)二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（Solutol HS_15'K )和聚山梨醋8〇(吐溫80)，安全性实验对比研究结果表明，使用等量的（0.5g/ 100ml)二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)组在溶血性、刺激性、过敏性和降低 血压等毒副反应方面均明显比使用聚山梨醋80(吐溫80)组低，通过本发明明显减少了复方 百合注射液在临床应用中发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
[0014] 综上，本发明的有益效果是:提供一种安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换 复方百合注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨醋80(吐溫80);二聚甘油 二聚径基硬脂酸醋(SolutolHS-15?)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高而且用量更低，减 少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
【具体实施方式】 [001引实施例1 百合 lOQg >!；壯垃 lOOg
[0016] 鸡肠草 lOOg Solutol HS-15 " 2 0g
[0017]制备方法:百合、马齿宽加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 至相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减 压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用;鸡肠草加水煎煮二次，每次1小时，合并 煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静 置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过 夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤 过，滤液加入二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)作助溶剂和注射用水配制成 1000ml溶液。揽匀。用20 %氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜 滤过。灌装，灭菌，即得。
[001引实施例2
[0019] 百合 lOOg '!/化览 lOOg 鸡肠草 lOOg
[0020] Solutol HS-15'" 1 Og 化温-8.0 1.0
[0021] 制备方法:百合、马齿宽加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 至相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减 压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用;鸡肠草加水煎煮二次，每次1小时，合并 煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静 置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过 夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤 过，滤液加入二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)与吐溫-80作助溶剂和注射用 水配制成1000ml溶液。揽匀。用20 %氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。将上述溶液经 微孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。
[0022] 实施例3 百合 lOQg
[0023] 马齿觉 10% 鸡肠草 lOOg
[0024] SoliitoLHS-B? 2：.0g
[0025] 制备方法:百合、马齿宽加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 至相对密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减 压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液减压浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用;鸡肠草加水煎煮二次，每次1小时，合并 煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静 置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过 夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤 过，滤液加入二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolllS-lo )作助溶剂和注射用水配制成溶 液。揽匀。用20 %氨氧化钢溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。分装 成1000支，冷冻干燥，即得。
[0026] 实施例4:
[0027] 本发明的百合提取物、马齿宽提取物、鸡肠草提取物和二聚甘油二聚径基硬脂酸 醋(5〇111扣1旺8-15*^)制成的供注射用药物组合物可通过^下技术方案实现的：
[0028] (1)复方百合注射液原料药材百合lOOg、马齿宽lOOg、鸡肠草lOOg，二聚甘油二聚 径基硬脂酸醋（SolutolHS-15'" )2. Og;
[0029] (2)百合、马齿宽加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对 密度为1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过夜，滤过，滤液减压回收 乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压 浓缩至相对密度约为1.15(80°C)，药液备用;鸡肠草加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液， 滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65%，静置过 夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量为70%，静置过夜，滤 过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80°C )，加3倍量水，充分揽拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩 至相对密度为1.15 (80°C )，与上述药液合并，加2倍量水，充分揽拌，冷藏24小时，滤过，滤液 加入二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS_15'K)作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶 液。揽匀。
[0030] (3)用20 %氨氧化钢溶液调节溶液抑值至6.5-8.5。
[0031 ] (4)将上述溶液经微孔滤膜滤过。
[0032] (5)灌装，灭菌，即得。
[0033] 本发明中，助溶剂可W是二聚甘油二聚径基硬脂酸醋，其用量为0.005g~5 . Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.0 lg/100ml、0.05g/100ml、1. Og/100ml、5. Og/100ml 等;助溶剂也可W由二聚甘油二聚径基硬脂酸醋与聚山梨醋80组成，其用量比例为0.005g ~5.0g/100ml :0.001g~2.0g/100ml。
[0034] 本发明采用二聚甘油二聚径基硬脂酸醋作为助溶剂后，其安全性更好、助溶效果 更明显的优于聚山梨醋80，具体数据参见下表：
[0035] 表1 SolutolHS-15'K与聚山梨醋8〇(吐溫80)LD5q毒性实验数据比较
[0036]
[0041]另外，本发明通过实验研究发现，在复方百合注射液中，达到相同的助溶效果时二 聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS_15?)的用量明显比聚山梨醋8〇(吐溫80)低，更加 提高了药物的安全性。药物组合物中二聚甘油二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS:-15?)的用 量为0.005g-5. Og/lOOml，优选用量为0.05g-l. Og/lOOml。药物组合物中还可使用二聚甘油 二聚径基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)与聚山梨醋8〇(吐溫80)按不同比例联合作助溶剂W 降低聚山梨醋80(吐溫80)用量，二聚甘油二聚径基硬脂酸醋(SolutolHS-lS")与聚山梨醋 80(吐溫80)的用量比例为0.005g-5. Og/lOOml:0.0 Olg-2. Og/lOOml。
【主权项】
1. 一种提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特征在于，主要由百合提取物、马 齿苋提取物、鸡肠草提取物和二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物，每 100mL溶液含10-20g百合药材的百合提取物、10-20g马齿苋药材的马齿苋提取物、l-2g鸡肠 草药材的鸡肠草提取物，百合、马齿苋、鸡肠草药材的用量比例为10:10:1。2. 根据权利要求1所述的提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯的用量为〇. 〇〇5g~5.0g/100ml。3. 根据权利要求1所述的提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯的用量为〇. 〇5g~1.0g/100ml。4. 根据权利要求1所述的提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特征在于，所述 药物组合物中还包括聚山梨酯80,二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80按不同比例联 合作助溶剂，二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80的用量比例为0.005g~5 . Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根据权利要求1至5任意一项所述的提高复方百合注射液安全性的药物组合物，其特 征在于，所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
【文档编号】A61K36/8967GK105878703SQ201610353139
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】杨素坤
【申请人】成都市斯贝佳科技有限公司