一种托拉塞米注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种托拉塞米注射液及其制备方法。本发明所述的托拉塞米注射液由托拉塞米，增溶剂，枸橼酸，醋酸钠，注射用水，和稳定剂组成。其制备方法为量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭于50?60℃吸附20?30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭菌、包装。本发明提供的托拉塞米注射液稳定性好，杂质含量低，优于市售的托拉塞米注射液。
【专利说明】
一种托拉塞米注射液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种托拉塞米注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 托拉塞米(torasemide)是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，1993年首次在比利时 上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年12月进入我国。与其 它利尿剂如咲塞米(furosemide)相比，托拉塞米利尿作用强，生物利用度高，作用持久，不 良反应较少，患者耐受性良好。研究表明，托拉塞米通过抑制髓袢升支粗段对氯和钠的重吸 收而发挥利尿作用。托拉塞米对肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡无明显影响。动物试 验显示托拉塞米利尿作用比呋塞米强10倍。托拉塞米或呋塞米与醛固酮受体阻断剂螺内酯 联用，二者利尿作用相似。
[0003] 托拉塞米通常只需一日用药1次即可有效控制轻至中度高血压，对充血性心力衰 竭、肾功能衰竭和肝硬化等伴随的水肿，也有较好疗效。应用托拉塞米失钾较少，同时对其 它电解质、糖或脂类等的代谢无明显影响。患者对托拉塞米耐受性好，不良反应较轻。综合 临床疗效，水肿及高血压患者使用托拉塞米的临床获益要优于呋塞米。
[0004] 托拉塞米的化学结构式如下：
[0005]
[0006] 托拉塞米注射液是以托拉塞米为药用成分的注射制剂。
[0007] 经检测，目前市售的托拉塞米注射液（如由浙江诚意药业股份有限公司生产的丽 泉牌托拉塞米注射液和由南京优科制药有限公司生产的特苏尼牌托拉塞米注射液），大多 含有一种鲜有报道的有关物质A，在高效液相色谱HPLC的表征下，其保留时间是主峰保留时 间的1.3倍。有关物质A的化学结构式经确证如下：
[0009] 5βτ·&」·ιιη:ηκ-?δ?-Μδ：?Ει小 LMfn」y^jm/z hzuh百核磁特征可得分子式为C16H2〇N4〇2S。核磁共振氢谱数据δΗ( ppm，DMS〇-d6，500MHz)归属如下：
[0008]
[0010]
[0011 ] 核磁共振碳谱数据k(ppm，DMS〇-d6，125MHz)归属如下：
[0012]
.〇
[0013] 由于市售的托拉塞米注射液中并未加入这一组分，故而该有关物质可能产生于各 组分在制备注射液的过程中所发生的化学反应。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供一种托拉塞米注射液及其制备方法，该托拉塞米注射液稳 定性好，上述有关物质A的含量很低。
[0015] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0016] -种托拉塞米注射液，包括如下重量份的原料:托拉塞米，60~80份;增溶剂，10~ 20份;枸橼酸，1~3份;醋酸钠，2~4份;注射用水，10~14份;稳定剂氨丁三醇和甘露醇共3 ~5份，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比为2~4:1。
[0017] 进一步地，所述的托拉塞米注射液包括如下重量份的原料:托拉塞米，70份;增溶 剂，15份;枸橼酸，2份;醋酸钠，3份;注射用水，12份;稳定剂氨丁三醇和甘露醇共4份，氨丁 三醇和甘露醇的重量份之比为3:1。
[0018] 进一步地，所述的托拉塞米注射液包括如下重量份的原料:托拉塞米，60份;增溶 剂，10份;枸橼酸，1份;醋酸钠，2份;注射用水，10份;稳定剂氨丁三醇和甘露醇共3份，氨丁 三醇和甘露醇的重量份之比为2:1。
[0019] 进一步地，所述的托拉塞米注射液包括如下重量份的原料:托拉塞米，80份;增溶 剂，20份;枸橼酸，3份;醋酸钠，4份;注射用水，14份;稳定剂氨丁三醇和甘露醇共5份，氨丁 三醇和甘露醇的重量份之比为4:1。
[0020] 进一步地，所述增溶剂为乙醇。
[0021 ]上述托拉塞米注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0022]量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0023]本发明的优点：
[0024] 本发明提供的托拉塞米注射液稳定性好，有关物质含量低，且优于市售托拉塞米 注射液。
【具体实施方式】
[0025] 本发明的目的在于提供一种托拉塞米注射液及其制备方法，该托拉塞米注射液稳 定性好，有关物质含量低。
[0026] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0027] -种托拉塞米注射液，由托拉塞米，增溶剂，枸橼酸，醋酸钠，注射用水，稳定剂组 成。
[0028] 上述的托拉塞米注射液，各组分的重量份数比为:托拉塞米60-80份;增溶剂10-20 份;枸橡酸1_3份;醋酸钠2-4份;注射用水10-14份;稳定剂3-5份。
[0029]上述的托拉塞米注射液，其所述的增溶剂为乙醇。
[0030] 上述的托拉塞米注射液，其所述的稳定剂为氨丁三醇和甘露醇的组合物。
[0031] 上述的氨丁三醇和甘露醇的组合物，氨丁三醇和甘露醇的重量份数比为2-4:1。经 发明人的试验，当氨丁三醇和甘露醇的重量份数比在此范围内的时候，有关物质的含量最 低。
[0032] 本发明还提供了一种托拉塞米注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0033] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0034] 本发明制得的托拉塞米注射液稳定性好，有关物质含量低，优于市售托拉塞米注 射液。
【具体实施方式】
[0035]
[0036] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0037]实施例1:托拉塞米注射液
[0038] 原料重量份比：
[0039]托拉塞米，70g;增溶剂乙醇，15g;枸橼酸，2g;醋酸钠，3g;注射用水，12g;稳定剂氨 4g，其中氨丁三醇3g,甘露醇lg。
[0040] 制备方法：
[0041] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0042]实施例2:托拉塞米注射液 [0043] 原料重量份比：
[0044]托拉塞米，60g;增溶剂乙醇，10g;枸橡酸，lg;醋酸钠，2g;注射用水，10g;稳定剂 3g，其中氨丁三醇2g,甘露醇lg。
[0045] 制备方法：
[0046] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0047]实施例3:托拉塞米注射液 [0048] 原料重量份比：
[0049]托拉塞米，80g;增溶剂乙醇，20g;枸橡酸，3g;醋酸钠，4g;注射用水，14g;稳定剂 5g，其中氨丁三醇4g,甘露醇lg。
[0050] 制备方法：
[0051] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0052]实施例4:托拉塞米注射液 [0053] 原料重量份比：
[0054]托拉塞米，70g;增溶剂乙醇，13g;枸橼酸，2g;醋酸钠，3g;注射用水，1 lg;稳定剂 4g，其中氨丁三醇2.7g,甘露醇1.3g。
[0055] 制备方法：
[0056] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0057]实施例5:托拉塞米注射液 [0058] 原料重量份比：
[0059]托拉塞米，70g;增溶剂乙醇，17g;枸橼酸，2g;醋酸钠，3g;注射用水，13g;稳定剂 4g，其中氨丁三醇3.2g,甘露醇0.8g。
[0060] 制备方法：
[0061] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0062]实施例6:对比实施例，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比为小于2-4:1 [0063] 原料重量份比：
[0064]托拉塞米，70g;增溶剂乙醇，15g;枸橼酸，2g;醋酸钠，3g;注射用水，12g;稳定剂 4g，其中氨丁三醇lg,甘露醇lg。
[0065]制备方法：
[0066]量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0067]实施例7:对比实施例，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比大于2-4:1 [0068] 原料重量份比：
[0069]托拉塞米，70g;增溶剂乙醇，15g;枸橼酸，2g;醋酸钠，3g;注射用水，12g;稳定剂 4g，其中氨丁三醇5g,甘露醇lg。
[0070] 制备方法：
[0071] 量取注射用水，加入增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸 和醋酸钠，搅拌均匀，加入活性炭50~60°C吸附20~30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭 菌、包装。
[0072] 试验例1:
[0073]将实施例1~5制得的托拉塞米注射液样品和市售托拉塞米注射液（由浙江诚意药 业股份有限公司生产的丽泉牌托拉塞米注射液，购自江苏省人民医院，批号20150308)分别 置于40°C条件下加速试验3个月，采用HPLC法测定其中的托拉塞米含量。
[0074] 色谱条件如下：
[0075] 色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱（250mmX4.6mm，5ym);
[0076] 流动相:水-甲醇(45:55，含3%三乙胺，用磷酸调至pH5 · 6);
[0077] 检测波长:291nm;柱温:室温;流速：1 · OmL · min-1;进样量：10yL。
[0078] 各样品中托拉塞米的含量（自身对照法)示于下表1中：
[0079]表1加速试验结果
[0080]
[0081]
[0082] 由表1可知，加速3月时，对比实施例6和7与市售样品的含量降低，而本发明的样品 含量没有明显变化，说明本发明的产品稳定性优于市售。
[0083] 试验例2
[0084]将实施例1~7制得的托拉塞米注射液样品和市售托拉塞米注射液分别置于40°C 条件下加速试验3个月后，采用HPLC法测定其中的有关物质和其他总杂质含量。色谱条件如 下：
[0085] 色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱（250mmX4.6mm，5ym);
[0086] 流动相:水-甲醇(45:55，含3%三乙胺，用磷酸调至pH5 · 6);
[0087] 检测波长:291nm;柱温:室温;流速：1.0mL · min-S进样量：10yL。
[0088] 各样品中，该有关物质A的含量（自身对照法)如下表2:
[0089]表2有关物质检测结果
[0090]
[0091]
[0092] 由上述结果可知，实施例6、7制得的托拉塞米注射液和市售托拉塞米注射液中均 检出有关物质A而本发明的产品中并未检出。
[0093]上述试验结果表明，本发明制得的托拉塞米注射液稳定性好，杂质含量低，优于市 售的托拉塞米注射液。
[0094]上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护 范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
【主权项】
1. 一种托拉塞米注射液，其特征在于该注射液由托拉塞米，增溶剂，枸橼酸，醋酸钠，注 射用水，稳定剂组成。2. 根据权利要求1所述的托拉塞米注射液，其特征在于，各组分的重量份数比为:托拉 塞米60-80份;增溶剂10-20份;枸橼酸1-3份;醋酸钠2-4份;注射用水10-14份;稳定剂3-5 份。3. 根据权利要求1所述的托拉塞米注射液，其特征在于，所述的增溶剂为乙醇。4. 根据权利要求1所述的托拉塞米注射液，其特征在于，所述的稳定剂为氨丁三醇和甘 露醇的组合物。5. 根据权利要求4所述的氨丁三醇和甘露醇的组合物，其特征在于氨丁三醇和甘露醇 的重量份数比为2-4:1。6. 根据权利要求1或2所述的托拉塞米注射液，其特征在于，包括如下重量份的原料:托 拉塞米，70份;增溶剂，15份;枸橼酸，2份;醋酸钠，3份;注射用水，12份;稳定剂氨丁三醇和 甘露醇共4份，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比为3:1。7. 根据权利要求1或2所述的托拉塞米注射液，其特征在于，包括如下重量份的原料:托 拉塞米，60份;增溶剂，10份;枸橼酸，1份;醋酸钠，2份;注射用水，10份;稳定剂氨丁三醇和 甘露醇共3份，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比为2:1。8. 根据权利要求1或2所述的托拉塞米注射液，其特征在于，包括如下重量份的原料:托 拉塞米，80份;增溶剂，20份;枸橼酸，3份;醋酸钠，4份;注射用水，14份;稳定剂氨丁三醇和 甘露醇共5份，氨丁三醇和甘露醇的重量份之比为4:1。9. 一种托拉塞米注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:量取注射用水，加入 增溶剂后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入稳定剂、枸橼酸和醋酸钠，搅拌均匀，加入活 性炭50-60 °C吸附20-30分钟，脱碳过滤，除菌过滤，灌装，灭菌、包装。
【文档编号】A61P7/10GK105997860SQ201610541172
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月9日
【发明人】郭昭
【申请人】南京臣功制药股份有限公司