盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明提出了盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法。根据本发明的实施例的盐酸羟甲唑啉滴眼液，对眼部刺激性小、使用舒适、药品质量稳定、疗效更加持久。
【专利说明】
盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸羟甲唑啉是具有收缩血管作用的拟交感神经药物，其作用是直接刺激血管平 滑肌上的α?受体。盐酸羟甲唑啉滴眼液在临床上用于缓解过敏性结膜炎，非感染性结膜炎 的眼部症状以及解除过敏、干眼、游泳、烟雾、配带接触镜、眼疲劳等因素引起的眼部充血。 已上市的盐酸轻甲唑啉滴眼液规格为5ml: 1.25mg和10ml :2.5mg。用法用量为:滴入眼睑内， 一次1~2滴，一日2~4次。
[0003] 然而，目前盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法仍有待改进。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出一种对眼部刺激性小、使用舒适、药品质量稳定、疗效更加持久的盐酸羟 甲唑啉滴眼液。
[0005] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸羟甲唑啉滴眼液。根据本发明的实 施例，该盐酸羟甲唑啉滴眼液包括:盐酸羟甲唑啉；以及药学上可接受的辅料。发明人发现， 本发明的盐酸羟甲唑啉滴眼液对眼部刺激性小、副作用小、使用舒服、药品质量稳定，能够 维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久，且制备工艺简单、成本低，适合工业化生产。
[0006] 根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自渗透压调节剂、增稠剂、清 凉剂、抑菌剂、酸碱调节剂和乙醇的至少一种。
[0007] 根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘油、葡萄糖中的至少一种，所述渗透压调节剂的用量参照眼科制剂 标准。根据本发明的具体实施例，优选所述渗透压调节剂为选自氯化钠。由此，能够改善药 物对眼部刺激性、进一步提高药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定性、得到疗效更加持 久的盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0008] 根据本发明的实施例，所述增稠剂为选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚 维酮、聚乙二醇中的至少一种。根据本发明的具体实施例，优选所述增稠剂为选自聚乙烯 醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的至少一种。由此，能够改善药物对眼部刺激性、进一步提高 药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定性、得到疗效更加持久的盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0009] 根据本发明的实施例，所述清凉剂为选自薄荷、冰片的至少一种。根据本发明的具 体实施例，优选所述清凉剂为选自冰片和薄荷的组合。由此，能够改善药物对眼部刺激性、 进一步提高药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定性、得到疗效更加持久的盐酸羟甲唑 啉滴眼液。
[0010]根据本发明的实施例，所述抑菌剂为选自氯苄烷铵、羟苯乙酯、尼泊金乙酯、三氯 叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、苯甲酸中的至少一种。根据本发明的具体实施例，所 述抑菌剂为选自苯扎溴铵、山梨酸中的至少一种。由此，能够改善药物对眼部刺激性、进一 步提高药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定性、得到疗效更加持久的盐酸羟甲唑啉滴 眼液。
[0011] 根据本发明的实施例，所述酸碱调节剂为选自盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼 砂、柠檬酸钠中的至少一种。根据本发明的具体实施例，所述酸碱调节剂为选自氢氧化钠。 由此，能够改善药物对眼部刺激性、进一步提高药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定 性、得到疗效更加持久的盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0012] 根据本发明的实施例，按照重量份数，所述盐酸羟甲唑啉滴眼液的处方组成可以 包括:所述盐酸羟甲唑啉2.5重量份，所述渗透压调节剂90重量份，所述增稠剂10-100重量 份，所述清凉剂1 -2重量份，所述抑菌剂0.5-1重量份，所述酸碱调节剂适量，所述乙醇适量。 由此，能够改善药物对眼部刺激性、进一步提高药物使用的舒适性，提高药物的质量稳定 性、得到疗效更加持久的盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0013] 发明人经过大量的眼部舒适性和眼部刺激性实验发现，当本发明所述增稠剂为羟 丙甲纤维素和聚乙二醇的至少一种、且清凉剂选自冰片和薄荷的组合使用时，本发明所述 盐酸羟甲唑啉滴眼液对眼睛的刺激性最小、使用最舒适。进一步的，更优选冰片和薄荷按质 量比3:1的组合配比使用，效果最好。
[0014] 在本发明的另一方面，本发明提供了制备前面所述的盐酸羟甲唑啉滴眼液的方 法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：（1)将所述盐酸羟甲唑啉、渗透压调节剂、 抑菌剂混合，向得到的混合物加入到注射用水，搅拌至溶解后，升温煮沸15-30min，冷却至 室温，得到第一溶液；（2)将清凉剂溶解于适量乙醇中，搅拌均匀，得到第二溶液；（3)将所述 第一溶液和所述第一溶液进行混合，得到第三溶液；（4)向所述第三溶液中加入增粘剂，搅 拌均匀，利用酸碱调节剂调pH值为4.0-5.0,定容，得到第四溶液；（5)采用0.45um的微孔膜 对所述第四溶液进行过滤，以便获得所述盐酸羟甲唑啉滴眼液。其中，步骤(1)中，使用的注 射用水的量可以为配制总体积的2/3。
[0015] 根据本发明的实施例，本发明应用增粘剂和清凉剂后，所制备得到的盐酸羟甲唑 啉滴眼液对眼部舒适度高。根据本发明的实施例，本发明所述制备得到的盐酸羟甲唑啉滴 眼液，其副作用小，舒适度、以及对眼部的刺激性均优于现有市售的盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0016] 根据市售产品在贮存期间pH值下降的情况，我们主要针对该滴眼液的pH值，将本 发明所述盐酸羟甲唑啉滴眼液进行稳定性考察，稳定性研究的考察条件为：热：40°C ;光： 45001UX，并进行了加速2个月、加速3个月、以及常温3个月的检测数据。结果表明：本发明的 处方比较稳定，pH值基本没有变化，产品质量稳定。应用本发明所述聚乙烯醇、羟丙甲纤维 素、聚乙二醇作为本发明所述盐酸羟甲唑啉滴眼液的增粘剂，该产品的pH值稳定，产品质量 稳定。而且，应用增粘剂后，使盐酸羟甲唑啉滴眼液在眼部滞留时间延长，能够维持药物有 效浓度时间长、疗效更加持久。而且本发明所述的盐酸羟甲唑啉滴眼液制备工艺简单、成本 低，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0017] 下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发 明，而不能理解为对本发明的限制。
[0018] 实施例1盐酸羟甲唑啉滴眼液的处方筛选及制备
[0019] 处方一~处方八：
[0020] 表 1
[0021] LUUAi」 兵干，处力一的市丨」法：
[0024] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、苯扎溴铵混合，加入到约为配制总体积2/3的注 射用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片和薄荷 溶解于适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；（3)将聚乙烯醇加入至步骤（1) 所述溶液中，搅拌均匀，〇. 1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（4)检查合格后用0.45um的 微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0025]处方二的制法：
[0026] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、山梨酸混合，加入到约为配制总体积2/3的注射 用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片和薄荷溶 解于适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；（3)将羟丙甲纤维素加入至步骤 (1)所述溶液中，搅拌均匀，〇. 1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（4)检查合格后用0.45um 的微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0027]处方三的制法：
[0028] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、苯扎溴铵混合，加入到约为配制总体积2/3的注 射用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片和薄荷 溶解于适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；（3)将玻璃酸钠加入至步骤（1) 所述溶液中，搅拌均匀，〇. 1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（4)检查合格后用0.45um的 微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0029]处方四的制法：
[0030] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、山梨酸混合，加入到约为配制总体积2/3的注射 用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片和薄荷溶 解于适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；（3)将聚维酮加入至步骤（1)所述 溶液中，搅拌均匀，0.1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（4)检查合格后用0.45um的微孔 膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0031] 处方五的制法：
[0032] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、苯扎溴铵混合，加入到约为配制总体积2/3的注 射用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片和薄荷 溶解于适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；（3)将聚乙二醇加入至步骤（1) 所述溶液中，搅拌均匀，〇. 1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（4)检查合格后用0.45um的 微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0033]处方六的制法同处方五。
[0034] 处方七为对比实施例1，具体为处方中不加入增粘剂、以及清凉剂只采用冰片，其 制法为：
[0035] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、苯扎溴铵混合，加入到约为配制总体积2/3的注 射用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将所述冰片溶解于 适量乙醇中，搅拌均匀，加入至步骤（1)所述溶液中；搅拌均匀，0.1M的氢氧化钠溶液调PH值 4.5,定容；（3)检查合格后用0.45um的微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0036] 处方八为对比实施例2，具体为处方中不加入清凉剂，其制法为：
[0037] (1)将所述盐酸羟甲唑啉、氯化钠、苯扎溴铵混合，加入到约为配制总体积2/3的注 射用水中，搅拌全溶后，升温煮沸30min，冷却至室温，得溶液，备用；（2)将聚乙二醇加入至 步骤（1)所述溶液中，搅拌均匀，〇. 1M的氢氧化钠溶液调PH值4.5，定容；（3)检查合格后用 0.45um的微孔膜过滤至澄明，分装制得盐酸羟甲唑啉滴眼液。
[0038] 实施例2盐酸羟甲唑啉滴眼液的眼部舒适度与刺激性实验
[0039] 本次舒适度、刺激性实验共有160名志愿者参与，实验共有上述实施例所述8个处 方，每个处方随机有20名志愿者人员。在该产品的实验中，为了增加试验结果的全面性，考 虑到年龄、左右眼及眼睛健康与否等个体差异，将点眼时刺激感的强度、持续时间、耐受能 力进行了细化。为了方便结果的统计，将刺激感的强度由小到大，持续时间由短到长，将舒 适度分为5个等级，分别为0、+、++、+++、++++。具体情况如表2:
[0040] 表 2
[0041]
[0042] 从上述表2可看出，本发明应用增粘剂和清凉剂后，所制备得到的盐酸羟甲唑啉滴 眼液对眼部舒适度高。
[0043] 在上述基础上，本发明的发明人继续选取处方一、处方二、以及处方五这三个舒适 度高的处方和市售品，扩大受试者范围，进行刺激性实验。参与刺激性实验的人数有120人， 处方一、处方二、处方五以及市售的盐酸羟甲唑啉滴眼液组各30人。实验中将刺激性分为三 个等级，即"无、小、大"。具体情况如表3:
[0044] 表 3
[0045]
[0046]
[0047] 从表2、表3可看出，本发明所述的处方一、处方二、处方五制备得到的盐酸羟甲唑 啉滴眼液，其副作用小，舒适度、以及对眼部的刺激性均优于现有市售的盐酸羟甲唑啉滴眼 液。
[0048] 实施例3盐酸羟甲唑啉滴眼液的稳定性考察
[0049] 根据市售产品在贮存期间pH值下降的情况，我们主要针对该滴眼液的pH值，将本 发明所述盐酸羟甲唑啉滴眼液进行稳定性考察，稳定性研究的考察条件为：热：40°C ;光： 45001UX，并进行了加速2个月、加速3个月、以及常温3个月的检测数据，见表4。
[0050] 表 4
[0051]
[0052] 从表4看出，上述本发明的处方一、处方二、处方五这三个处方，经过考察后，pH值 基本没有变化，故这三个处方稳定。经加速2个月、加速3个月、以及常温3个月数据表明，三 个处方的pH几乎没有发生变化。但是处方三和处方四所述分别应用增粘剂玻璃酸钠、聚维 酮后，pH值均下降的比处方一、处方二、处方五的要显著。因此，本发明所述聚乙烯醇、羟丙 甲纤维素、聚乙二醇作为本发明所述盐酸羟甲唑啉滴眼液的增粘剂，该产品的pH值稳定，产 品质量稳定。
[0053]实施例4盐酸羟甲唑啉滴眼液中冰片和薄荷的配比筛选实验 [0054]本实验通过对受试者的眼部舒适度与刺激性实验进行筛选。
[0055] 处方九~处方十二的制备方法同处方五。
[0056] 与处方五的不同之处在于:处方九中冰片与薄荷的质量配比为1:2;处方十中冰片 与薄荷的质量配比为1:1;处方十一中冰片与薄荷的质量配比为2:1;处方十二中冰片与薄 荷的质量配比为4:1。
[0057]本次舒适度、刺激性实验共有100名志愿者参与，实验共有上述实施例所述5个处 方，每个处方随机有20名志愿者人员。在该产品的实验中，为了增加试验结果的全面性，考 虑到年龄、左右眼及眼睛健康与否等个体差异，将点眼时刺激感的强度、持续时间、耐受能 力进行了细化。为了方便结果的统计，将刺激感的强度由小到大，持续时间由短到长，将舒 适度分为5个等级，分别为0、+、++、+++、++++。具体情况如表5:
[0058]表5
[0059]
[0060] 从上述表5可看出，本发明应用不同比例清凉剂的冰片和薄荷的组合后，所制备得 到的处方五的盐酸羟甲唑啉滴眼液对眼部舒适度高，此处方五中冰片与薄荷的质量配比为 3:1〇
[0061 ]在上述基础上，本发明的发明人继续选取处方五、处方^-、以及处方十二这三个 处方组，扩大受试者范围，进行刺激性实验。参与刺激性实验的人数有90人，每组各30人。实 验中将刺激性分为三个等级，即"无、小、大"。具体情况如表6:
[0062] 表 6
[0063]
[0064]
[0065] 从表5、表6可看出，本发明所述制备得到的盐酸羟甲唑啉滴眼液，优选冰片与薄荷 的质量配比为3:1。此时其舒适度、以及对眼部的刺激性最好。
[0066] 实施例5盐酸羟甲唑啉滴眼液的制备
[0067] 处方十三：
[0068]
[0069] 制备方法同处方一，其中，定容前用0.1M的氢氧化钠溶液调节PH4.0。
[0070] 实施例6盐酸羟甲唑啉滴眼液的制备
[0071] 处方十四： 「00721
[0073]制备方法同处方一，其中，定容前用0.1M的氢氧化钠溶液调节PH5.0。
[0074]实施例7盐酸羟甲唑啉滴眼液的制备 [0075] 处方十五：
[0076]
[0077] 制备方法同处方二，其中，定容前用0.1M的氢氧化钠溶液调节PH4.5。实施例8盐酸, 羟甲唑啉滴眼液的制备
[0078] 处方十六：
[0079]
[0080]制备方法同处方五，其中，定容前用0.1M的氢氧化钠溶液调节PH4.0。实施例9盐酸 羟甲唑啉滴眼液的制备 [0081 ] 处方十七：
[0082]
[0083]
[0084]制备方法同处方五，其中，定容前用0.1M的氢氧化钠溶液调节PH5.0。
[0085] 本发明的发明人利用本发明实施例3所述的稳定性考察方法，针对该滴眼液的pH 值，进行稳定性考察，稳定性研究的考察条件为:热:40 °C ;光:4500 lux。结果表明：本发明的 处方十三~处方十七，经过考察后，处方稳定，pH值基本没有变化，产品质量稳定。
[0086] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0087] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种盐酸羟甲唑啉滴眼液，其特征在于，包括： 盐酸羟甲唑啉；以及 药学上可接受的辅料。2. 根据权利要求1所述的盐酸羟甲唑啉滴眼液，其特征在于，所述药学上可接受的辅料 为选自渗透压调节剂、增稠剂、清凉剂、抑菌剂、酸碱调节剂和乙醇中的至少一种。3. 根据权利要求2所述的盐酸羟甲唑啉滴眼液，其特征在于，包括:盐酸羟甲唑啉2.5重 量份，渗透压调节剂90重量份，增稠剂10-100重量份，清凉剂1-2重量份，抑菌剂0.5-1重量 份，酸碱调节剂适量，乙醇适量。4. 根据权利要求3所述的盐酸羟甲唑啉滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为选自 氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘油和葡萄糖中的至少一种，优选渗 透压调节剂为氯化钠； 所述增稠剂为选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚维酮和聚乙二醇中的至少一 种，优选增稠剂为选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙二醇中的至少一种； 所述清凉剂为选自薄荷和冰片中的至少一种，优选清凉剂为冰片和薄荷的组合，更优 选为冰片和薄荷按质量比3:1的组合； 所述抑菌剂为选自氯苄烷铵、羟苯乙酯、尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴 铵、山梨酸和苯甲酸中的至少一种，优选抑菌剂为选自苯扎溴铵和山梨酸中的至少一种； 所述酸碱调节剂为选自盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂和柠檬酸钠中的至少一种， 优选酸碱调节剂为氢氧化钠。5. -种制备权利要求1-4中任意一项所述盐酸羟甲唑啉滴眼液的方法，其特征在于，包 括： (1) 将所述盐酸羟甲唑啉、渗透压调节剂、抑菌剂混合，向得到的混合物加入到注射用 水，搅拌至溶解后，升温煮沸15_30min，冷却至室温，得到第一溶液； (2) 将清凉剂溶解于适量乙醇中，搅拌均匀，得到第二溶液； (3) 将所述第一溶液和所述第一溶液进行混合，得到第三溶液； (4) 向所述第三溶液中加入增粘剂，搅拌均匀，利用酸碱调节剂调pH值为4.0-5.0,定 容，得到第四溶液； (5) 采用0.45um的微孔膜对所述第四溶液进行过滤，以便获得所述盐酸羟甲唑啉滴眼 液。
【文档编号】A61K47/10GK105997856SQ201610473276
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】魏威
【申请人】魏威