促进毛发生长的方法
【专利摘要】本发明公开了用于刺激毛发生长的方法和组合物，其中所述组合物包括用于局部施涂至哺乳动物，例如人，皮肤的在媒介物中的比马前列素和米诺地尔，由此比马前列素和米诺地尔的组合在人或其它哺乳动物中产生更快起效的毛发生长，并且其中所述组合物与包含单独的比马前列素和米诺地尔的组合物相比产生更快起效的毛发生长的协同效果。
【专利说明】促进毛发生长的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年I月31日提交的美国临时申请序列第61/437，785号的权益，该临时申请的公开内容在此通过引用以其整体并入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及用于刺激哺乳动物毛发生长的方法，其包括向哺乳动物皮肤施涂比马前列素或其药理学上可接受的酸加成盐和米诺地尔或其药理学上可接受的酸加成盐。
[0004]发明背景
[0005]皮肤科医师认识到许多不同类型的毛发损失，迄今为止最常见的是“秃发”，其中男人开始损失鬓角和头顶的头皮毛发。由于此类毛发损失大部分限于男性，因此其常用名为“男性型脱发”，这在女性中也有所体现。尽管一直在努力，但仍未发现已知的治愈案例。
[0006]就本发明的目的而言，有必要考虑不同类型的毛发，包括终毛和毳毛以及经过修饰的终毛，例如睫毛和眉毛中所见。终毛是粗硬的着色的长毛，其中毛囊球位于真皮深层。在另一方面，毳毛是细软的非着色的短毛，其中毛球位于真皮浅表层。随着秃发进展，在靠近脱发区域将发生转变，其中毛发自身从终毛变为毳毛。
[0007]导致最终结果的另一个因素是毛发生长周期的变化。所有人类和动物毛发经历包括三个阶段的生命周期，即，生长期、退行期和休止期。生长期为毛发生长活跃期，就头皮毛发而言，该周期通常持续3-5年。退行期是生长期与休止期之间较短的过渡期，就头皮毛发而言，该周期仅持续1-2周。最后一个阶段为休止期，出于所有实用目的，可命名为“静止期”，其中所有生长停止并且毛发最终脱落，为毛囊开始生长新的毛发做准备。另外处于休止期的头皮毛发寿命相对较短，一些毛发在脱落前历时3-4月，然后新的毛发开始生长。
[0008]在正常的头皮毛发生长条件下，大约88%的毛发处于生长期，仅I %处于退行期，余下的处于休止期。男性型脱发开始后，连续递增比例的毛发处于休止期，相应地更少的毛发处于活跃生长期。
[0009]秃发与毛囊严重减少有关。秃头患者将仅有平均每平方厘米约306个毛囊，而相同年龄组的非秃头者将具有平均每平方厘米460个毛囊。这相当于毛囊减少三分之一，当添加到休止期中毳毛毛囊的增长比例和毛囊的增加数量时，既明显也值得注意。大约50%的毛发必定脱落，从而产生可见的头皮毛发变稀。因此得到这些因素的组合:毛发从终毛变为毳毛、增加的休止期毛发数量(其中一些已脱落)以及产生“脱发”的毛囊的缩减和损失。
[0010]虽然对男性型脱发的结果了解甚多，但关于其病因却知之甚少。通常认为病因源于基因和激素，已知的通过激素调节控制秃发的现有技术尝试大多未能成功。
[0011]男性型秃发的一种已知疗法是毛发移植。将包含毛发的皮肤块从毛发正在生长的头皮区域移植到秃发区域取得了一定的成功；然而，该手术既昂贵又耗时，并且引起很大疼痛。此外，心理社会学因素存在并且毛发移植可以被看作略微不同于戴假发。此外，如果不够经济、不能替代但一小部分头发存在于头发的正常健康透皮，从实用的观点出发该解决方案是不够的。[0012]解决该问题的其他非药物相关方法包括诸如紫外辐射、按摩、精神治疗和运动疗法。然而，这些方法都未被公认为有效方法。甚至诸如血管重建手术和针刺疗法已显示出很少(如果有的话)希望。
[0013]迄今为止，针对发现毛发损失和男性型秃发疗法问题的最常见方法为药物疗法的一种。已尝试涉及从维生素到激素的许多种药物，并且即使适度成功的任何迹象也是直到最近才发现。例如，据长久以来的认识，由于雄性激素为男性型脱发发展所必需，因此全身或局部施涂抗雄激素将提供必要的抑制作用，以防止脱发发生。该理论前景光明，但结果却总是令人失望。
[0014]例如，已知雄性激素睾丸酮在局部施涂于三角肌区以及注射到胡须区和耻区时可刺激毛发生长。据发现，即使口服也可导致胡须区和耻区以及躯干和四肢的毛发生长增多。虽然局部施涂至臂部导致毛发生长增多，但对于头皮无效，并且甚至可能出现一些变稀。已知大剂量的睾丸酮可导致男性型秃发。
[0015]已知某些治疗剂可诱导躯干、四肢和甚至偶尔面部的广泛区域中的毛发生长。此类毛发处于中间状态，因为其比毳毛粗但不如终毛粗。这种毛发通常很短，最大长度约为3cm。一旦患者停止用药，6个月至I年后特定部位的毛发将恢复到正常水平。此类药物的例子为苯妥英，其为广泛用于控制癫痫发作的抗痉挛药物。在开始服用药物2或3个月后的癫痫患儿中经常观察到稀毛症，并且首先在四肢伸侧显而易见，然后在躯干和面部。(相同类型的稀毛症有时是由头部外伤引起的。)就毛发而言，在药物中断后毛发通常脱落，但在一些情况下可能保留。
[0016]链霉素是已发现与苯妥英几乎相同，当施用于患有结核性脑膜炎的儿童时可产生稀毛症的另一种药物。观察到几乎相同的效果，与抗生素治疗的时间相关的稀毛症的发生和好转几乎没有遗留问题，但它是致病物。
[0017]已证实两种疗法在使男性型秃发好转方面均显示出一定前景。这些疗法包括使用微乳乳膏，其包含雌二醇和氧雄龙作为其活性成分，以及使用无机硅。
[0018]除上述外，美国专利号4，139，619和4，968，812中已报道，化合物米诺地尔可用于治疗男性型脱发。除了别的以外，已证实该化合物在治疗重度高血压方面具有相当大的治疗价值。这是所谓的抗高血压“血管扩张药”，如名称所暗示，其具有扩张周围血管系统的功能。首先作为治疗高血压的口服药物引入，局部用溶液和泡沫产品被引入来预防或治疗毛发损失。皮肤科医师及其他医师已认识到，人体除头皮外的某些区域的长效血管舒张有时即使在不存在任何血管舒张治疗剂的情况下，也可导致毛发生长增加。例如，手术疤痕周围的毛发生长增加并不罕见。相似地，已知动静脉瘘可导致血管形成增加，同时伴随毛发生长增加。例如因智障反复咬手以及因挑水局部刺激肩部而在外部引起的皮肤血管舒张已知会在受影响区域产生稀毛症。尽管是这样，但已发现，诸如对头皮持续周期性按摩的类似技术作为恢复头皮的已损失毛发生长的方法完全无效。头皮上的疤痕组织抑制而非促进毛发生长。
[0019]由Irvine, California, U.S.A.的 Allergan，Inc.以 LAT1SSE,眼科溶液销售的比马前列素有效地治疗稀毛症、秃发，以及用于生长毛发。
[0020]因此，本发明的首要目的是提供新型有效的用于刺激毛发生长的疗法和男性型脱发的疗法的组合。[0021]本发明的另一个目的是提供用于刺激毛发(包括睫毛、眉毛、和头皮及面部毛发)生长的疗法，该疗法不仅对其预期目的有效，而且无毒并且相对来说不具有不必要的副作用。
[0022]本文所公开的和受权利要求书保护的本发明的另一个目的是提供用于治疗男性或女性毛发损失(包括由于化疗引起的毛发损失)的方法，该方法可在医疗监护下由患者施涂，并不比其他局部施用的治疗剂所要求的更严格。
[0023]最后，本发明的目的之一是促进人的睫毛、眉毛和头皮毛发和面部毛发的生长。
[0024]发明概述
[0025]本发明提供用于局部施涂以促进毛发生长的药物组合物，其包含有效量的也称为比马前列素的N-乙基庚酰胺-5-顺式-2- (3 α -羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)_3，5_ 二羟基环戊烷[I α，20，3α，5α ]，以及米诺地尔。出人意料的是，与单独的米诺地尔或比马前列素相比，比马前列素和米诺地尔的组合协同降低初始毛发生长的时间并增加毛发生长的速度。
[0026]本发明的另一方面提供在人类或非人类动物中用于刺激毛发生长速率和用于刺激毳毛或中间毛发转变为终毛的方法，所述方法通过对皮肤施用有效量的比马前列素和米诺地尔，其中与单独的比马前列素和米诺地尔相比，比马前列素和米诺地尔的组合以协同方式获得上述结果。
[0027]本发明的方法可用于预防毛发损失、治疗毛发损失、治疗毛发变薄或变粗、眉毛损失、睫毛或面部毛发损失，并可用于治疗所有类型秃发，包括由于化疗和/或暴露于化学品或辐射而引起的毛发损失，用于治疗脱发(包括休止期脱发)、斑秃、疤痕性秃发、雄激素性秃发、自身诱导性毛发损失、先天性`缺睫症、由于感染试剂或疾病引起的毛发损失、毛发轴缺陷、硬皮病、头癣、全秃、普秃、创伤性秃发、牵引性秃发、由于激素变化引起的毛发损失、由于甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退引起的毛发损失、黏蛋白性秃发、由于头皮感染引起的毛发损失、梅毒、狼疮和铁质缺乏。
[0028]本发明的一些实施方案包括:
[0029]1.一种用于促进哺乳动物毛发生长的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用协同有效量的比马前列素和米诺地尔。
[0030]2.段落I的方法，其中向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
[0031]3.段落I的方法，其中比马前列素和米诺地尔以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和来自0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0032]4.段落3的方法，其中比马前列素以药学上可接受的盐形式提供。
[0033]5.一种用于在向需要治疗的哺乳动物局部施涂一种选自由比马前列素和米诺地尔组成的组的化合物后促进所述化合物的毛发生长活性以缓解特征为毛发不足或缺乏的疾患的方法，其中所述方法包括向所述动物局部或以其它方式共施用所述化合物协同有效量的其它化合物，其中所述其它化合物的量足以促进所述化合物的毛发生长活性。
[0034]6.段落5中所述的方法，其中向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
[0035]7.段落5的方法，其中比马前列素和米诺地尔以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0036]8.段落5的方法，其中以药学上可接受的液体形式局部提供比马前列素和米诺地尔。
[0037]9.一种用于缓解哺乳动物的特征为毛发不足或缺乏的疾患的方法，其包括向所述哺乳动物局部地或以其它方式区域地施用有效量的药物组合物，其包含:(I)协同有效量的比马前列素和米诺地尔的组合，和(2)由此适用于局部或其它区域施涂的无毒的、药学上可接受的载体。
[0038]10.段落9中所述的方法，其中向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
[0039]11.段落9的方法，其中比马前列素和米诺地尔以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0040]12.段落9的方法，其中以药学上可接受的液体形式局部提供比马前列素和米诺地尔。
[0041]13.一种用于使毳毛或中间毛发生长转变为终毛的方法，其包括向哺乳动物皮肤的毳毛位置上施涂协同有效量的比马前列素和米诺地尔的组合。
[0042]14.段落13中 所述的方法，其中向人施用比马前列素和米诺地尔。
[0043]15.段落13的方法，其中比马前列素和米诺地尔以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0044]16.段落13的方法，其中以药学上可接受的液体形式局部提供比马前列素和米诺地尔。
[0045]17.一种用于刺激毛囊以增强毛发生长以及选自毛囊相关毛发的光泽、光辉、辉度、光彩、光度、光亮或光泽的一种或多种特性的方法，包括向哺乳动物皮肤的毳毛位置上施涂协同有效量的比马前列素和米诺地尔的组合。
[0046]18.段落17的方法，其中比马前列素和米诺地尔以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0047]19.段落17的方法，其中以药学上可接受的液体形式局部提供比马前列素和米诺地尔。
[0048]20.一种用于局部施涂至哺乳动物皮肤的在媒介物中的比马前列素和米诺地尔的组合物，由此比马前列素和米诺地尔的组合在人或其它哺乳动物中产生更快起效的毛发生长，并且其中所述组合物与包含单独的比马前列素和米诺地尔的组合物相比产生更快起效的毛发生长的协同效果。
[0049]21.一种治疗或预防由化疗引起的秃发的方法，其包括向需要其的患者施涂有效量的比马前列素和米诺地尔，以及适用于局部施涂至哺乳动物皮肤的药用载体。
[0050]22.根据段落21的治疗或预防由化疗引起的秃发的方法，其包括向需要其的患者施涂有效量的含有比马前列素和米诺地尔的混合物的泡沫，所述混合物适用于作为由发泡液体组合物制得的泡沫形式局部施涂至哺乳动物皮肤，其中所述发泡液体组合物含有比马前列素和米诺地尔以及表面活性剂，其中表面活性剂可任选地包括泡沫稳定剂；和含水-醇溶剂，其中所述含水-醇溶剂包含水和醇。
[0051]23.一种用于段落I的方法的发泡液体组合物，其包含比马前列素、米诺地尔、表面活性剂，其中所述表面活性剂任选地包括泡沫稳定剂；和含水-醇溶剂，所述含水-醇溶剂包含水和醇。
[0052]24.段落23的组合物，其中所述发泡液体组合物进一步包含酸和水溶性溶剂，其中所述酸是含有8个碳或更少碳的无机酸或有机酸，且所述水溶性溶剂选自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇组成的组。
[0053]25.段落24的组合物，其中所述醇选自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物组成的组。
[0054]26.段落25的组合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶剂是丙二醇。
[0055]27.段落26的组合物，其中所述乳酸以0.5至5重量％的发泡液体组合物的浓度提供，且所述丙二醇以I至20重量％的发泡液体组合物的量提供。
[0056]28.段落27的组合物，其中所述醇是乙醇，且以I至50重量％的发泡液体组合物的量提供。
[0057]29.段落28的组合物，其中所述表面活性剂是油醇聚醚(oleth)-20，且以0.1至5重量％的发泡液体组合物的量提供。
[0058]30.段落29的组合物，其中所述泡沫稳定剂是月桂基葡糖苷，且以0.05至0.5重量％的所述发泡液体组合物的量提供。
[0059]31.一种凝胶，其包含在药学上可接受的溶剂(包含丙二醇和醇)以及交联丙烯酸聚合物增稠剂(例如卡波姆，如卡波姆934P)中的比马前列素和米诺地尔，其中所述交联丙烯酸聚合物增稠剂用中和剂例如二异丙醇胺中和。
[0060]32.一种凝胶形式的组合物，其含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔、作为增稠剂的交联丙烯酸共聚物，和药学上可接受的溶剂。
[0061]33.段落32的组合物，其中含有0.01重量％至0.5重量％比马前列素和I重量％至5重量%米诺地尔。
[0062]34.段落33的组合物，其中含有0.03重量比马前列素和5重量％米诺地尔。
[0063]35.段落32的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂选自乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3- 丁二醇、PEG-200、PEG-400、甘油及其混合物。
[0064]36.段落35的组合物，其包含选自由乙醇、丙醇和丁醇组成的组的溶剂。
[0065]37.段落35的组合物，其包含选自由乙醇和异丙醇组成的组的溶剂。
[0066]38.段落36的组合物，其含有选自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3_ 丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油组成的组的溶剂。
[0067]39.段落38的组合物，其中所述溶剂包含丙二醇。
[0068]40.段落36的组合物，其中所述溶剂包含混合物，该混合物包含选自由乙醇、丙醇和丁醇组成的组的第一溶剂以及选自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油组成的组的第二溶剂。
[0069]41.段落40的组合物，其中所述溶剂包含乙醇和丙二醇的混合物。
[0070]42.段落41的组合物，还包含中和剂。 [0071]43.段落42的组合物，其中所述中和剂选自由氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三叔丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15椰油酰胺、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨基丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟基丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠和氢氧化钾组成的组。
[0072]44.段落43的组合物，其中所述中和剂选自由2_氨基_2_甲基_1_丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺组成的组。
[0073]45.段落44的组合物，其中所述中和剂是2-氨基-2-甲基_1_丙醇。
[0074]46.段落36的组合物，其中所述溶剂以至少约20%的量存在于所述组合物中。
[0075]47.段落46的组合物，其包含约20重量％至约99重量％的所述溶剂。
[0076]48.段落36的组合物，其中所述交联丙烯酸共聚物包含丙烯酸酯/Cich3ci烷基丙烯酸酯交联聚合物。
[0077]49.段落48的组合物，其中所述溶剂以至少约20%的量存在于所述组合物中。
[0078]50.一种凝胶形式的组合物，包含:约5%至约8%的米诺地尔和约0.01至约0.05的比马前列素；约30%至约80%的第一溶剂，其选自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油组成的组；约10%至约50%的第二溶剂，其选自乙醇、丙醇和丁醇；约0.01%至约50%的交联丙烯酸共聚物；约0%至约3%的中和剂；和水。
[0079]51.一种用于促进需要其的人的毛发生长的方法，所述方法包括向所述人施用协同有效量的比马前列素和米诺地尔。
[0080]52.段落51的方法，包括向人施用包含0.0000001%至10% w/w比马前列素和0.001%至10% w/w米诺地尔的组合物。
[0081]53.段落51的方法,其中以包含0.1 % w/w比马前列素和约5% w/w米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
`[0082]54.段落51的方法，其中以包含0.3重量％比马前列素和约5重量％米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
[0083]55.如段落51中要求保护的方法，其中以包含0.3重量％比马前列素和约5重量％米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
[0084]56.段落52的方法，其中将组合物施涂到头皮上。
[0085]57.一种用于局部施涂至人类皮肤的包含在媒介物中的比马前列素和米诺地尔的组合物，由此单一组合物中比马前列素和米诺地尔的组合与施用单独的比马前列素和米诺地尔相比，在人类中产生更快起效的毛发生长。
[0086]58.权利要求57的组合物，其中所述组合物适用于作为泡沫形式局部施涂至哺乳动物皮肤，其中所述发泡液体组合物包含比马前列素和米诺地尔以及表面活性剂，其中所述表面活性剂可任选地包括泡沫稳定剂；含水-醇溶剂，且其中所述含水-醇溶剂包含水和醇。
[0087]59.段落57的组合物，其中所述组合物适用于作为凝胶形式局部施涂至哺乳动物皮肤，其中所述凝胶包含比马前列素和米诺地尔以及表面活性剂。
[0088]60.段落57的组合物，其中所述发泡液体组合物进一步包含酸和水溶性溶剂，其中所述酸是无机酸或含有8个碳或更少碳的有机酸，且所述水溶性溶剂选自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇组成的组，且所述溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物组成的组。
[0089]61.段落60的组合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶剂是丙二醇。
[0090]62.段落59的组合物，一种凝胶形式的组合物，包含:约30%至约80%的第一溶剂，其选自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油组成的组；约10%至约50%的第二溶剂,其选自乙醇、丙醇和丁醇；约0.01%至约50%的交联丙烯酸共聚物；约0%至约3%的中和剂；和水。
[0091]63.段落57的组合物，其中所述组合物可用于治疗毛发损失或预防毛发损失。
[0092]64.段落63的组合物，其中所述组合物含有0.1 % w/w比马前列素和5% w/w米诺地尔。
[0093]65.段落57的组合物，其中所述组合物可用于治疗斑秃。
[0094]66.段落57的组合物，其中所述组合物可用于治疗由于化疗引起的毛发损失。
[0095]67.段落57的组合物，其中所述组合物可用于治疗由休止期脱发引起的毛发损失、斑秃、疤痕性秃发、雄激素性秃发、自身诱导性毛发损失、先天性缺睫症、由于感染试剂或疾病引起的毛发损失、毛发轴缺陷、硬皮病、头癣、全秃、普秃、创伤性秃发、牵引性秃发、由于激素变化引起的毛发损失、由于甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退引起的毛发损失、黏蛋白性秃发、由于头皮感染引起的毛发损失、及由于梅毒引起的毛发损失、狼疮和铁质缺乏。
[0096]68.段落57的组合物，其中将组合物施涂至选自由眼睑边缘、眉毛区域或头皮组成的组中的一者。
[0097]69.段落57的组合物，其中每天施涂所述组合物至少一次。
[0098]70.段落57的组合物,其中所述组合物包含0.3% w/w比马前列素和5% w/w米诺地尔。
[0099]本文中所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指足以缓解所述病症的一个或多个方面的治疗剂的量。结果可减少和/或缓解疾病的症候、症状或病因，或者生物系统的任何其它所需改变。例如，治疗用途的“有效量”是包含本文提出的剂的组合物提供眼科疾病的临床上显著的降低所需的量。例如，对于给定的方面(例如，发生率长度),治疗有效量将示出 5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、40 %、50 %、60 %、75 %、80 %、90 % 或至少100%的增加或降低。治疗效果也可表示为“倍”增加或降低。例如，治疗有效量可以是对照的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍效应。在任何个体情形下合适的“有效量”可通过使用技术例如剂量递增研究来确定。
[0100]本文中所用的(及本领域所熟知的)“治疗”也大致包括用于获得受试者疾患的有益或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果包括但不限于，减轻或缓解一种或多种症状或疾患、减小疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传播或扩散、延迟或减慢疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病，以及缓和，无论是部分还是全部和无论是可检测的还是不可检测的。换言之，本文中所用的“治疗”包括任何治愈、改善或预防疾病。治疗可防止疾病的发生；抑制疾病的扩散；缓解疾病的症状(例如，眼部疼痛、看到灯周围的光晕、红眼、非常高的眼内压)、完全或部分去除该疾病的潜在原因、缩短疾病的持续时间，或者这些事情的组合。
[0101] 本文中所用的“治疗”包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。所述施用步骤可包括单次施用或可包括一系列施用。治疗周期的长度取决于多种因素，例如疾患的严重程度、患者的年龄，活性剂的浓度，用于治疗的组合物的活性、或其组合。还应当理解，在特定治疗或预防方案的过程中用于治疗或预防的活性剂的有效剂量可以增加或减少。剂量的变化可产生，并通过本领域已知的标准诊断测定而变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，向受试者施用组合物足以治疗该患者的量和持续时间。
[0102]术语“疾病”是指任何偏离哺乳动物正常健康，且包括疾病症状存在时的状态，以及偏离(例如感染、基因突变、遗传缺陷等)已发生但症状尚未显现的疾患。根据本发明，本文公开的方法适用于在患者中使用，所述患者是脊椎动物类的成员，包括但不限于灵长类动物、家畜和家养宠物(例如陪伴动物)。通常，患者是人类患者。
[0103]本文中所用的术语“局部施涂”和“局部施用”可以互换使用，且包括向上和/或下眼睑边缘、眉毛区域、头皮或面部施用组合物。局部施涂或施用可导致活性剂递送到眼睛或皮肤或身体的局部区域。
[0104]“局部用制剂”和“局部用药物组合物”可在本文中交换使用，且包括适合于局部施涂至上和/或下眼睑边缘、眉毛区域、头皮或面部的制剂。特定局部制剂可用于物质的局部、区域、区域性或透皮施涂。
[0105]如本文中所用，关于局部用组合物产品或使用组合物或产品的方法的术语“施涂”是指将局部用组合物或产品施用至眼睛、靠近患者眼睛的粘膜或皮肤区域的任何方式，其在医疗或美容学实践中，将所述组合物或产品递送到患者眼睛、靠近眼睛的粘膜或皮肤区域。在有或没有合适装置的帮助下涂抹、擦涂、铺涂、喷涂局部用组合物在患者皮肤上均包括在本文中所用的术语“施涂(application)”的范围之内。关于施用或施涂组合物或产物的术语“局部”或“局部地”是指表皮施用或施涂，或施用在皮肤上。本文中所用的术语“局部用活性剂”是指局部施用时可有效地治疗皮肤疾患的化合物。应当理解，局部用活性剂当局部施用时可具有局部或全身效应，或两者。当提及组合物或产品使用时术语“局部”是指配制用于局部施涂的组合物或产品。
[0106]本文所使用的 缩写具有其在化学、生物学或药学领域中的常规含义。
[0107]术语“约”和“基本上等于”在本文用于修饰数值，并且指示限定在该值周围的范围。如果“X”为该值，则“约X”或“近似等于X”通常指示0.90X至1.1OX的值。任何对“约X” 的体积表示至少该值 χ、0.90Χ、0.91Χ、0.92Χ、0.93Χ、0.94Χ、0.95Χ、0.96Χ、0.97Χ、0.98Χ、0.99Χ、1.01Χ、1.02Χ、1.03Χ、1.04Χ、1.05Χ、1.06Χ、1.07Χ、1.08Χ、1.09Χ 和 1.10Χ。因此，“约X”意欲公开，例如“0.98Χ”。当“约”应用于数值范围的开始时，其适用于该范围的两端。因此，“约6至8.5”等于“约6至约8.5”。当“约”应用于一组值的第一个值时，其适用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11%”等于“约7%、约9%或约11%”。“约”还可以包括剂量的变化，管理机构如FDA或EMEA室温视其与所要求保护的量生物等效。
[0108]本文中使用的短语"药学上可接受的盐"是指具有与活性化合物相同的药理学活性且在生物学和其它方面均有利的活性化合物的盐。例如，可以与有机或无机酸形成盐。合适酸的非限制性实例包括醋酸、乙酰水杨酸、肥酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二磺酸、硼酸、酪酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、枸橼酸、环戊基丙酸、二葡糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘甲酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、硫代乙醇酸、硫代硫酸、对甲苯磺酸、十一烯酸、天然的和合成衍生的氨基酸。碱式盐的非限制性例子包括铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱的盐，例如二环己胺盐；甲基-D-葡糖胺盐；和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。另外，碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季按化:低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氣化物、漠化物和鹏化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蘧基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳族卤化物(asthma halides)，例如苄基和苯乙基的漠化物；等。
[0109]“前药”是指为前体化合物，并且例如在体内通过正常代谢过程转化成其活性形式的化合物。
[0110]本发明的这些和其它方面根据下列的发明描述将变得明显。
[0111]附图简述
[0112]图1示出在毛发生长小鼠模型中媒介物效应的试验的结果；
[0113]图2示出在毛发生长小鼠模型中单独0.03%比马前列素的效应的试验的结果；
[0114]图3示出在毛发生长小鼠模型中单独5%Rogaine(米诺地尔)的效应的试验的结果;
[0115]图4示出在毛发生长小鼠模型中协同组合物，即0.03%比马前列素和5%Rogaine (米诺地尔)的效应的试验的结果；
[0116]图5是图1至4的试验的结果的总结；
[0117]图6示出在毛发生长 小鼠模型中媒介物效应的试验的结果；
[0118]图7示出在毛发生长小鼠模型中单独0.03%比马前列素的效应的试验的结果；且
[0119]图8示出在毛发生长小鼠模型中单独5% Rogaine (米诺地尔)的效应的试验的结果O
[0120]图9示出42天研究的结果，显示0.03%比马前列素与0.03%比马前列素和5%米诺地尔的比较。
[0121]发明详述
[0122]秃发(脱发)，一种正常或异常毛发的缺陷，主要是人类的美容问题。这是终毛、容易看到的宽直径着色毛发的缺陷。然而，在所谓的秃发的人中尽管明显缺乏终毛，但是该皮肤的确含有毳毛，其为细微的无色毛发，这可能需要显微镜检查以确定它的存在。该毳毛是终毛的前驱体。
[0123]当药物可以增强或放大那些药物的一种或多种效应、或副作用的方式相互作用时药物协同作用发生。协同作用的负面效应是例如当使用一种以上影响中枢神经系统(CNS)的抑郁药(例如为醇和Valium)时的禁忌症形式。该组合可以导致比每种药物(如果单独使用它们时)的个体效应的总和更大的效应。在该特定例子中，药物协同作用的最严重结果是夸大的呼吸抑制，其可以是致命的(如果不治疗的话)。
[0124]也已经在描述如何操作复杂系统中指出协同作用。例如，生物系统可以以干扰的非线性方式反应，使得结果可大于个体组分改变的总和。
[0125]在描述本发明中，协同作用意味着，本发明的方法和组合物中所用的这两种活性药物的组合达到结果，例如刺激哺乳动物(如人)的毛发生长(如睫毛)，其大于在相同的条件下单独使用活性药物时达到的结果。这样，为了确定在本发明的组合的范围内的组合，可以简单地将由两种药物的组合达到的结果与单独的每种个体药物达到的结果相比较。
[0126]根据本文所述的本发明，提供了用于增强需要其的哺乳动物毛发生长的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用协同有效量的比马前列素和米诺地尔。因此，根据本发明，协同有效量的比马前列素和米诺地尔用于刺激毳毛转化成生长，以及增加终毛的生长速率。
[0127]在本发明的所述方法中，比马前列素和米诺地尔的浓度以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0128]一些米诺地尔浓度包括约0.001至约5至约10% w/w、约0.005至约5、约0.01至约5、约0.05至约5、约0.1至约5、约0.5至约5、约I至约5、约1.5至约5、约2至约5、约2.5至约5、约3至约5、约3.5至约5、约4至约5、约4.5、约0.001至约4.5、约0.005至约4.5、约0.01至约4.5、约0.05至约4.5、约0.1至约4.5、约0.5至约4.5、约I至约4.5、约1.5至约4.5、约2至约4.5、约2.5至约4.5、约3至约4.5、约3.5至约4.5、约4至约4.5、约0.001至约4、约0.005至约4、约0.01至约4、约0.05至约4、约0.1至约4、约0.5至约4、约I至约4、约1.5至约4、约2至约4、约2.5至约4、约3至约4、约3.5至约4、约0.001至约3.5、约0.005至约3.5、约0.01至约3.5、约0.05至约3.5、约0.1至约3.5、约0.5至约3.5、约I至约3.5、约1.5至约3.5、约2至约3.5、约2.5至约3.5、约 3至约3.5、约0.001至约3、约0.005至约3、约0.01至约3、约0.05至约3、约0.1至约3、约0.5至约3、约I至约3、约1.5至约3、约2至约3、约2.5至约3、约0.001至约2.5、约0.005至约2.5、约0.01至约2.5、约0.05至约2.5、约0.1至约2.5、约0.5至约2.5、约I至约2.5、约1.5至约2.5、约2至约2.5、约0.001至约2、约0.005至约2、约0.01至约2、约0.05至约2、约0.1至约2、约0.5至约2、约I至约2、约1.5至约2、约0.001至约1.5、约0.005至约1.5、约0.01至约1.5、约0.05至约1.5、约0.1至约1.5、约0.5至约1.5、约
I至约1.5、约0.001至约1、约0.005至约1、约0.01至约1、约0.05至约1、约0.1至约1、约0.5至约1、约0.001至约0.5、约0.005至约0.5、约0.01至约0.5、约0.05至约0.5、约0.1至约0.5、约0.001至约0.1、约0.005至约0.1、约0.01至约0.1、约0.05至约0.1、约0.001 至约 0.05、约 0.005 至约 0.05、约 0.01 至约 0.05、或约 0.001 至约 0.005% (w/w)。在一些实施方案中,米诺地尔以约 0.001,0.005,0.01,0.05,0.1,0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5 或 5% (w/w)存在。
[0129]米诺地尔也可以5.5% w/w至约10% w/w、约6% w/w至约10% w/w、约6.5% w/w至约 10% w/w、约 7% w/w 至约 10% w/w、约 7.5% w/w 至约 10% w/w、约 8% w/w 至约 10%w/w、约 8.5% w/w 至约 10% w/w、约 9% w/w 至约 10% w/w、约 9.5% w/w 至约 10% w/w、约5% w/w 至约 9.5% w/w, 5.5% w/w 至约 9.5% w/w、约 6% w/w 至约 9.5% w/w、约 6.5% w/w 至约 9.5% w/w、约 7% w/w 至约 9.5% w/w、约 7.5% w/w 至约 9.5% w/w、约 8% w/w 至约9.5% w/w、约 8.5% w/w 至约 9.5% w/w、约 9% w/w 至约 9.5% w/w、约 5% w/w 至约 9% w/w, 5.5 % w/w 至约 9 % w/w、约 6 % w/w 至约 9 % w/w、约 6.5 % w/w 至约 9 % w/w、约 7 % w/w 至约 9% w/w、约 7.5% w/w 至约 9% w/w、约 8% w/w 至约 9% w/w、约 8.5% w/w 至约 9%w/w、约 5 % w/w 至约 8.5 % w/w, 5.5 % w/w 至约 8.5 % w/w、约 6 % w/w 至约 8.5 % w/w、约6.5% w/w 至约 8.5% w/w、约 7% w/w 至约 8.5% w/w、约 7.5% w/w 至约 8.5% w/w、约 8%w/w 至约 8.5% w/w、约 5% w/w 至约 8% w/w, 5.5% w/w 至约 8% w/w、约 6% w/w 至约 8%w/w、约 6.5% w/w 至约 8% w/w、约 7% w/w 至约 8% w/w、约 7.5% w/w 至约 8% w/w、约 5%w/w 至约 7.5% w/w, 5.5% w/w 至约 7.5% w/w、约 6% w/w 至约 7.5% w/w、约 6.5% w/w 至约 7.5% w/w、约 7% w/w 至约 7.5% w/w、约 5% w/w 至约 7% w/w, 5.5% w/w 至约 7% w/w、约 6% w/w 至约 7% w/w、约 6.5% w/w 至约 7% w/w、约 5% w/w 至约 6.5 % w/w, 5.5 % w/w至约6.5% w/w,or from约6% w/w至约6.5% w/w存在。在一些实施方案中，米诺地尔以约 5,5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5 或 10% (w/w)存在。[0130]比马前列素可以为0.1或0.3% w/v存在。比马前列素的其它浓度可以约0.005至约5、约0.01至约5、约0.05至约5、约0.1至约5、约0.5至约5、约I至约5、约1.5至约5、约2至约5、约2.5至约5、约3至约5、约3.5至约5、约4至约5、约4.5、约0.001至约4.5、约0.005至约4.5、约0.01至约4.5、约0.05至约4.5、约0.1至约4.5、约0.5至约4.5、约I至约4.5、约1.5至约4.5、约2至约4.5、约2.5至约4.5、约3至约4.5、约3.5至约4.5、约4至约4.5、约0.001至约4、约0.005至约4、约0.01至约4、约0.05至约4、约0.1至约4、约0.5至约4、约I至约4、约1.5至约4、约2至约4、约2.5至约4、约3至约4、约3.5至约4、约0.001至约3.5、约0.005至约3.5、约0.01至约3.5、约0.05至约3.5、约0.1至约3.5、约0.5至约3.5、约I至约3.5、约1.5至约3.5、约2至约3.5、约2.5至约3.5、约3至约3.5、约0.001至约3、约0.005至约3、约0.01至约3、约0.05至约3、约0.1至约3、约0.5至约3、约I至约3、约1.5至约3、约2至约3、约2.5至约3、约0.001至约2.5、约0.005至约2.5、约0.01至约2.5、约0.05至约2.5、约0.1至约2.5、约0.5至约2.5、约I至约2.5、约1.5至约2.5、约2至约2.5、约0.001至约2、约0.005至约2、约0.01至约2、约0.05至约2、约0.1至约2、约0.5至约2、约I至约2、约1.5至约2、约0.001至约1.5、约0.005至约1.5、约0.01至约1.5、约0.05至约1.5、约0.1至约1.5、约
0.5至约1.5、约I至约1.5、约0.001至约1、约0.005至约1、约0.01至约1、约0.05至约
1、约0.1至约1、约0.5至约1、约0.001至约0.5、约0.005至约0.5、约0.01至约0.5、约0.05至约0.5、约0.1至约0.5、约0.001至约0.1、约0.005至约0.1、约0.01至约0.1、约0.05至约0.1、约0.001至约0.05、约0.005至约0.05、约0.01至约0.05、或约0.001至^ 0.005% (w/w)存在。在一些实施方案中，比马前列素约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5 或 5% (w/w)存在。
[0131]在本发明的一个方面中，提供了一种用于在向需要治疗的温血哺乳动物局部施用一种选自由比马前列素和米诺地尔组成的组的化合物后促进所述化合物的毛发生长活性以缓解特征为毛发不足或缺乏的疾患的方法，其中所述方法包括向所述动物局部或以其它方式共施用所述化合物协同有效量的其它化合物，其中所述其它化合物的量足以促进所述化合物的毛发生长活性。
[0132]优选地，在本发明的方法的这个方面中，比马前列素和米诺地尔的浓度以含有0.0000001重量％至10重量％比马前列素和0.001重量％至10重量％米诺地尔的组合物形式施用。
[0133]在本发明的另一方面中，提供了一种用于缓解哺乳动物的特征为毛发不足或缺乏的疾患的方法，该方法包括向所述哺乳动物局部地或以其它方式区域地施用有效量的药物组合物，其包含:(1)协同有效量的比马前列素和米诺地尔的组合，和(2)由此适用于局部或其它区域施涂的无毒的、药学上可接受的载体。
[0134]在本发明的又一方面中，提供了一种用于使毳毛或中间毛发生长转变为终毛的方法，该方法包括向哺乳动物皮肤的毳毛位置上施涂协同有效量的比马前列素和米诺地尔的组合。[0135]最终，本发明提供了一种用于刺激毛囊以增强毛发生长以及选自毛囊相关毛发的光泽、光辉、辉度、光彩、光度、光亮或光泽的一种或多种特性的方法，该方法包括以协同有效量向哺乳动物皮肤的毳毛位置上施涂有效量的比马前列素和米诺地尔的组合。
[0136]除了所公开的本发明方法之外，提供了一种用于局部施涂至哺乳动物皮肤的在媒介物中的比马前列素和米诺地尔的组合物，由此比马前列素和米诺地尔的组合在人或动物中产生更快起效的毛发生长，并且其中所述组合物与包含单独的比马前列素和米诺地尔的组合物相比产生更快起效的毛发生长的协同效果。
[0137]目前已令人惊讶地发现，使用比马前列素和米诺地尔的组合改善了用单独的比马前列素获得的效果。实际上，这种改善在本质上是协同的，因为改善或促进毛发生长的效果也大于用单独的米诺地尔获得的效果。
[0138]本发明实践中所用的化合物之一为N-乙基庚酰胺-5-顺式-2- (3 α -羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5_ 二羟基环戊烷[1α，20，3α，5α]，其也称为比马前列素且由Allergan, Inc., California, USA以.Lumigan?名称销售。该化合物具有以下结构:
[0139]
【权利要求】
1.一种用于促进需要其的人的毛发生长的方法，所述方法包括向所述人施用协同有效量的比马前列素和米诺地尔。
2.如权利要求1所述的方法，包括向所述人施用包含0.0000001%至10% w/w比马前列素和0.001%至10% w/w米诺地尔的组合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中以包含0.1 % w/w比马前列素和约5% w/w米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
4.如权利要求1所述的方法,其中以包含0.3% w/w比马前列素和约5重量％米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
5.如权利要求2所述的方法，其中以包含0.3重量％比马前列素和约5重量％米诺地尔的组合物向人施用所述比马前列素和所述米诺地尔。
6.如权利要求2所述的方法，其中将所述组合物施涂到头皮上。
7.一种用于局部施涂至人类皮肤的包含在媒介物中的比马前列素和米诺地尔的组合物，由此单一组合物中比马前列素和米诺地尔的组合与施用单独的比马前列素和米诺地尔相比，在人类中产生更快起效的毛发生长。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物适用于作为泡沫形式局部施涂至哺乳动物皮肤，其中所述发泡液体组合物包含比马前列素和米诺地尔以及表面活性剂，其中所述表面活性剂任选地包括泡沫稳定剂；含水-醇溶剂，且其中所述含水-醇溶剂包含水和醇。
9.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物适用于作为凝胶形式局部施涂至哺乳动物皮肤，其中所述凝胶包含比马前列素和米诺地尔以及表面活性剂。
10.如权利要求7所述的组合物，其中所述发泡液体组合物进一步包含酸和水溶性溶剂，其中所述酸是无机酸或含有8个碳或更少碳的有机酸，且所述水溶性溶剂选自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇组成的组，且所述醇选自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物组成的组。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶剂是丙二醇。
12.如权利要求9所述的组合物，其中所述凝胶包含:约30%至约80%的第一溶剂，其选自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3- 丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油组成的组；约10%至约50%的第二溶剂，其选自乙醇、丙醇和丁醇；约0.01%至约50%的交联丙烯酸共聚物；约0%至约3%的中和剂；和水。
13.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物在治疗毛发损失或预防毛发损失中是有用的。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包含0.1% w/w比马前列素和5%w/w米诺地尔。
15.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物在治疗斑秃中是有用的。
16.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物在治疗由于化疗引起的毛发损失中是有用的。
17.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物在治疗由休止期脱发引起的毛发损失、斑秃、疤痕性秃发、雄激素性秃发、自身诱导性毛发损失、先天性缺睫症、由于感染试剂或疾病引起的毛发损失、毛发轴缺陷、硬皮病、头癣、全秃、普秃、创伤性秃发、牵引性秃发、由于激素变化引起的毛发损失、由于甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退引起的毛发损失、黏蛋白性秃发、由于头皮感染引起的毛发损失、及由于梅毒引起的毛发损失、狼疮和铁质缺乏中是有用的。
18.如权利要求7所述的组合物，其中将所述组合物施涂至选自由眼睑边缘、眉毛区域或头皮组成的组中的一者。
19.如权利要求7所述的组合物，其中每天施涂所述组合物至少一次。
20.如权利要求7所述的组合物,其中所述组合物包含0.3% w/w比马前列素和5% w/w米 诺地尔。
【文档编号】A61Q7/00GK103747775SQ201280016300
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年1月30日 优先权日:2011年1月31日
【发明者】D·F·伍德沃, J·W·王 申请人:阿勒根公司