以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。本发明组合物的有效成份即墙草碱化合物不仅能够有效抑制在多种炎症性疾病初期分泌并诱发炎症反应的细胞因子即IL-1β的分泌，而且还能够通过抑制T细胞的增殖和T细胞分泌细胞因子即IL-2，IL-4，IFN-γ等的分泌而发挥免疫调节作用。另外，正因为在抑制IL-1β分泌并抑制半胱天冬酶-1分解切割且没有细胞毒性，在对接触性皮炎动物模型进行的实验中表现出了使接触性皮炎部位的皮肤厚度减少的治疗活性，有望将其有效地应用到接触性皮炎等炎症性皮肤疾病的预防或治疗的药剂学组合物、化妆品学组合物、功能性食品组合物等的生产中。
【专利说明】以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。更为具 体的，涉及一种以从海风藤分离的（E，E)-N-(2-甲基丙基）2,4_癸二烯酰胺作为有效成份 含有的接触性皮炎改善用组合物。
【背景技术】
[0002] 海风藤（Piper kadsura)为胡椒藤的茎，胡椒藤属于胡椒科的常绿藤蔓植物，是 一种分布在韩国南部、日本、台湾等地的植物。胡椒藤的别名又叫海风藤、大风藤、岩胡椒 等，自古以来就有祛风除湿、舒筋通络、调节循环之功效。同时，众所周知，它还是一种能 够治疗因风寒湿引起的麻木症状、关节痛、筋脉痉挛、跌打损伤、哮喘、慢性咳嗽等疾病的 药材。通过对本植物的成份进行研究发现，其中含有细叶青萎藤素 （futoxide)、细叶青萎 藤烯酮（futeonene)、细叶青萎藤酮醇（futoquinol)、细叶青萎藤酰胺（futoamide)等， 特别是其中细叶青萎藤素的含量最多，对肿瘤有抑制作用。除此之外，还含有β_谷甾醇 (β -sitosterol)、豆留醇（stigmasterol)及多种精油成份。另外，通过对其活性进行研究， 发现它具有抗肿瘤及抗炎症活性。
[0003] 皮肤出现湿疹的疾病大致可以分为两种，它们是"变应性接触性皮炎"和"特应性 皮炎"，这是比较具有代表性的。这二者在临床上的共同点是伴有瘙痒症，当急性病变时会 出现红斑、炎症及渗液等症状，但是它们之间比较具有代表性的区别在于，变应性接触性皮 炎是从开始接触引起接触性皮炎物质的年龄段开始发病，相反，特应性皮炎是从婴幼儿期 开始发病。即二者的发病起始年龄有根本的区别。一个比较有意思的现象是，特应性皮炎患 者因为皮肤屏障出现了问题，过敏原很容易渗透，因此似乎更容易发生变应性接触性皮炎， 但是实际上在临床中往往观察不到。而且变应性接触性皮炎的主要抗原是化学物质，而与 特应性皮炎的发病或恶化相关的因素是由粉尘螨及花生、牛奶、鸡蛋等食物的原因引起的。 这种现象意味着，变应性接触性皮炎与特应性皮炎发病之前的致病因素是不同的。另外，从 免疫学的角度看，变应性接触性皮炎的"致敏"过程很重要，主要是朗格罕氏细胞和⑶ 4+T细 胞参与。对特应性皮炎而言，"Th2类细胞因子（Th2prone cytokine profile)"参与特应性 皮炎的发病（Emanuela C et al，2000 ;Peck Y et al，2007)。
[0004] 其中，接触性皮炎是指通过与外部物质接触引发的皮炎，外部物质主要通过由化 学物质引起反应的皮肤免疫细胞过敏反应而引发疾病。过去在农耕社会，引发这种接触性 皮炎的主要原因就存在于植物身上或者自然界，但是在工业化环境中新合成的物质、环境 污染物质及生活中接触的多种物质（石油、药品、化妆品、生活用品、杀虫剂等）成为致病原 因的情况正在持续增加。另外，频繁的洗浴、空调设施等生活习惯及环境变化也正对接触性 皮炎的增加或者其量的变化起着推波助澜的作用。举一个实例，在北美洲，通过对1970年 开始至2002年为止共32年间皮肤科的皮肤过敏试验数据进行分析发现，针对氨基甲酸盐 (carbamates)，秘鲁香脂（balsam of Peru)，硫柳萊（thimerosal)，甲醒（formaldehyde), 咪唑烧基脈（imidazolidinyl urea)，甲基二溴戊二臆（methyldibromoglutaronitrile)的 阳性反应增加了，而针对一部分抗原的阳性反应没有变化（Tudela E et al，2008)。这可 以解释为反映了工业及生活环境的变化。接触性皮炎可分为刺激性接触性皮炎（Irritant Contact Dermatitis)和变应性接触性皮炎（Allergic Contact Dermatitis)。刺激性接 触性皮炎是指，如果特定的物质达到一定的浓度刺激皮肤几乎可以让所有人都发病的皮 炎，变应性接触性皮炎（Allergic Contact Dermatitis)指由通常被称作过敏原或抗原的 物质仅让对这一物质致敏的人发病而不会让正常人发病的皮炎。变应性接触性皮炎的致 病物质大部分都是化学物质，虽然也有镍、铬及钴等简单的元素，但是大部分都是结构比较 复杂的有机化合物，这种物质通常被称作半抗原（hapten)。变应性接触性皮炎的发病过 程大致可以分为致敏期（Sensitization phase)和诱发期（elicitation phase)这两个 阶段。致敏期是指，当抗原进入皮肤之后，表皮的朗格罕氏细胞（Langerhanscelll，以下 简称"LC"）或者真皮的真皮树突状细胞（dermal dendritic cell，以下简称"DDC"）将 所述抗原吸收并经过一定的处理过程，成熟的LC或者DDC向局部淋巴结移动，然后局部 淋巴结再向T细胞提供抗原，从而使抗原特异性T细胞（Frosch et al.，2006)增殖的阶 段。诱发期是指，当抗原再次与皮肤接触时，LC或者DDC向已经存在于皮肤中的抗原特异 性T细胞提供抗原，从而分泌出细胞因子（IFN-γ，IL-2等）及趋化因子并出现炎性细胞 浸润的炎症反应扩大阶段，实际上也是用肉眼能够观察的皮炎发生阶段。对于特定物质， 只要发生一次接触性皮炎，就会终生出现皮肤过敏反应。因此，对于接触患者而言，最佳 方法就是先确认传播皮炎的物质，然后再避免所述物质暴露。针对产生接触性皮炎物质 致敏诱发可能性的检查，研究出采用向树突状细胞（dendritic cell)添加化学物质进行 培养后对有助于过敏性炎症性疾病的发生的细胞因子即IL-I β的分泌进行测定的方法 等，因此 IL-1 β 的重要性正在逐渐增加（Hulette et al. 2002, Kimber et al. 2004, Ryan et al.2001)。白细胞介素-I(IL-I)作为一种典型的多功能性细胞因子，其存在形式为 IL-Ia、IL-I β和IL-lR-a(antagonist)。IL-I β的生物化学功能即使在非常低的浓 度下也具有活性。特别是，IL-I β生成31kDa的前体形态存在于细胞质内，生成的前体 在经由ICE(IL-1 β-转化酶或者半胱天冬酶-1)完成切割过程，并以17kDa的活化形式 分泌到细胞外。分泌的IL-I β促进多种趋化因子和前列腺素以及诱导性一氧化氮合酶 (iNOS)等炎症媒介物的生物合成（Inflamm Res. 2007;ClinExpRheumatol. 2006)。因此 会诱发骨和软骨被破坏或者诱导促进免疫细胞的分化等初期阶段的炎症反应，从而导致 免疫疾病（Arthritis Rheum. 2005;Immunity.2009;J Immunol. 2008)。由此，人们认识到 IL-I β与TNF-α都是导致免疫疾病的重要标志。最近，研究发现能够中和IL-I β的列洛 西普（Rilonacept)等单一抗体治疗剂对于治疗关节炎或者炎症性肠道疾病有很好的效果 (Arthritis Rheum. 2008;Ann Rheum Dis. ,2009)。因此，为了抑制体内 IL-1 β 的活性，除了 利用抗体进行中和的方法之外，最近研究结果表明，通过阻止将存在于细胞质内的IL-I β 前驱蛋白改变为成熟形态的炎性体（infla_asome)的活性从而有效地抑制IL-Ιβ的分 泌。
[0005] 如上所述，开发用于治疗接触性皮炎的天然药材正成为一项重要的课题，虽然有 研发人员已经完成了对此课题的研究（韩国公开专利第10-2012-0098307号），但是还不完 善。
【发明内容】
[0006] 要解决的技术问题
[0007] 本发明人为了从天然物中发掘具有抗炎及抗接触性皮炎活性的活性化合物而进 行了大量的研究，最终首次从海风藤（Piper kadsura)中分离出氨基（amide)化合物即墙 草碱（Pellitorine)。实验证明，所述化合物不仅具有抑制巨噬细胞通过激活炎性体分泌 IL-I β的活性，而且具有抑制T细胞的增殖和T细胞分泌细胞因子的活性。在以接触性皮 炎动物模型为对象进行的一项实验中，确认表现出了使接触性皮炎部位的皮肤厚度减少的 治疗活性，并在此基础上完成了本发明。
[0008] 因此，本发明的目的在于，提供一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改 善用组合物。
[0009] 但是，本发明想要实现的技术课题并不仅仅局限于上面提到的课题，对于未提到 的其它课题，相关从业人员通过以下的说明就能明确理解。
[0010] 技术方案
[0011] 本发明提供了一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮 炎预防及治疗用药学组合物。
[0012] [化学式1]
[0013]
【权利要求】
1. 一种接触性皮炎预防或治疗用药学组合物，其特征在于： 其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分， [化学式1]
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2,IL-4,IL-Iβ或IFN-γ分泌的活 性。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述组合物用作皮肤外用剂型。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于： 所述皮肤外用剂型为粉、凝胶、软膏、霜、液体或者气雾喷剂。
6. -种接触性皮炎预防或改善用化妆品学组合物，其特征在于： 其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分， [化学式1]
7. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于： 所述化妆品学组合物用作溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、霜、洗液、粉、皂、含有表面活 性剂的洁肤剂、护肤油、粉底霜、粉底液、蜡粉底及喷雾构成的组中选择的剂型。
8. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2,IL-4,，IL-Iβ或IFN-γ分泌的 活性。
9. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
10.-种接触性皮炎预防或改善用功能性食品组合物，其特征在于： 其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分， [化学式1]
11. 根据权利要求10所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2,IL-4,IL-Iβ或IFN-γ分泌的活 性。
12. 根据权利要求10所述的组合物，其特征在于： 所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
【文档编号】A61Q1/02GK104434889SQ201410069540
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年2月27日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】李民怨, 林锺淳, 徐成俊, 李廷秀, 方孝元, 李都翼, 崔永郁, 李增壎, 朱成洙, 李相根 申请人:中央大学校产学协力团, 大田大学校产学协力团, 江陵原州大学校产学协力团, 忠南大学校产学协力团