模拟血管、其制备方法及其应用与流程

本发明涉及医疗及其辅助设备领域。更具体而言，本发明涉及一种模拟血管或类似血管的组织和器官(例如心脏、肝脏组成部分等)、其制备方法及其应用。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。

目前，心脑血管疾病的治疗方法主要包括药物治疗、外科治疗和康复治疗等。在这些治疗方法中，外科治疗尤其是外科手术或介入治疗，对于出血部位的止血、消除血肿或改善缺血部位供血等具有越来越重要的意义。

然而，外科治疗(例如植入支架等)需要手术执行者(如外科医生及其助手等)具有丰富的经验和细致的操作，这可能决定了手术的成败、甚至患者的存亡。例如，在外科手术中，将两个支架置于分叉的冠状血管时，支架和血管的准确定位和对接对于患者的安全和治愈至关重要。因此，需要为手术执行者或可能今后可能执行手术的人员(如实习医生、医学生等)提供相应的培训和操练，或使他们能够直观的观察并了解手术进程或医疗器械置入相应人体部位后的状态。由此，提供相关的组织或器官模型可为这些培训、操练和观察提供极大的便利。

而对于介入治疗器械生产及销售厂商而言，采用可模拟这些医疗器械的应用过程以及置入状态的模拟组织或器官，可提高这些厂商对于产品性能及质量的掌控，从而更有利于产品的开发、生产、推广和销售。

由此，无论从医疗或教学机构角度还是从介入治疗器械生产及销售厂商角度而言，都希望能开发出一种可供直观观察和模拟操作的模拟组织产品。

技术实现要素：

本发明中提供了一种模拟血管或血管类似组织、其制备方法及其应用。

在本发明的一些方面中，提供了一种用于制备模拟血管的组合物，其包含聚乙烯醇(pva)、c2-c6多元醇和水，以及可选的盐。

在一些实施方式中，组合物中聚乙烯醇的重均分子量范围为：40000～200000，如，50000～120000，如60000～100000，40000-80000，50000-80000，40000-50000，70000～80000或70000～90000；和/或，所含聚乙烯醇的聚合度范围为：1000～2500，如1500～1900，1700～1800；和/或，所含聚乙烯醇的醇解度范围为：50％～99％，如60％～99％。

在一些实施方式中，组合物中所含c2-c6多元醇可以选自但不限于：c2-c4多元醇，如乙二醇和/或丙三醇。

在一些实施方式中，组合物中所含的水可以是例如自来水、纯净水、蒸馏水、去离子水、超纯水。

在一些实施方式中，组合物中聚乙烯醇与c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇)的质量体积比w/v为50:100～20:100，例如44:100～27:100，如30:100。在一些实施方式中，组合物中聚乙烯醇与水的质量体积比w/v为50:100～20:100，例如44:100～27:100，如30:100。在一些实施方式中，组合物中聚乙烯醇、c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇)与水的w/v/v比为1:2:2～1:5:5，例如27:44:100～27:100:44，如30:100:100。

在一些实施方式中，组合物中的盐可以选自但不限于下组中的一种或多种：氯化钠、氯化钾和氯化钙。

在一些实施方式中，组合物中盐与聚乙烯醇的质量比w/w为1～5:100，或者2～4:100，或者1:75～27:100，例如1:30。在一些实施方式中，组合物中聚乙烯醇:c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇):水:盐的w:v:v:w为30:100:100:1。

本文中，所述质量体积比即w/v的单位为g/ml，依此类推，例如w/v/v的单位为g/ml/ml，w:v:v:w的单位为g/ml/ml/g。

在本发明的一些方面中，提供了一种模拟血管，其采用本发明的组合物制成。

在本发明的一些方面中，提供了一种模拟血管，其透明且在20秒内溶于80℃或更高温度的水、dmso和/或甘油中，例如，12秒或15秒内溶于90℃或更高温度的水、dmso和/或甘油中。优选地，所述模拟血管采用本发明的组合物制成。

在本发明的一些方面中，提供了一种制备模拟血管的方法，所述方法包括：

(a)将本发明的组合物加入模具中；

(b)冷冻步骤(a)中载有所述组合物的模具，并随后对其进行解冻；

(c)可选地，重复步骤(b)；

(d)脱模，获得所述模拟血管。

在一些实施方式中，所述冷冻在-15℃以下进行，例如-15～-25℃，例如-20℃的温度下进行；冷冻时间为5～24小时，如12～16小时，15小时。在一些实施方式中，所述解冻在常温，例如15～25℃，如约20℃的温度下进行。在一些实施方式中，解冻时间可为1～10小时，如2～6小时，如约3小时。

在本发明的一些方面中，提供了一种产品，其包含本发明的模拟血管或本发明的组合物，以及可选的：容器、包装物、保存模拟血管用的气氛或液体和/或说明书。

在一些实施方式中，所述产品选自：模拟血管包装产品、模拟血管制备用产品、模拟血管组装产品，如包含模拟血管的操作模拟器。

在本发明的一些方面中，提供了一种体外模拟对血管的操作和/或手术的方法，所述方法包括：

(i)获得本发明的模拟血管和/或产品；

(ii)采用所述模拟血管在体外模拟血管操作或手术；

(iii)可选地，对操作或手术后的模拟血管进行溶解。

在一些实施方式中，所述操作和/或手术包括：医疗器械(如支架、球囊、导管、导线)的血管植入、血管介入手术、血管切开和/或缝合术等。

在一些实施方式中，还提供了本发明的模拟血管和/或产品的用途，其用于体外模拟对血管的操作和/或手术。

本领域的技术人员可对前述的技术方案和技术特征进行任意组合而不脱离本发明的发明构思和保护范围。本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步说明，其中这些显示仅为了图示说明本发明的实施方案，而不是为了局限本发明的范围。

图1：分支血管模具组装示意图，其中图1a为组装前的各部件；图1b为组装中的模具；图1c为组装完成后的模具；

图2：根据实施例1所述配方1(分图a)和配方5(分图b)按所述方法制得的模拟血管产品的照片，所示为浸泡在水中的模拟血管；

图3：使用配方1模拟血管进行支架植入模拟的照片。

具体实施方式

本发明中提供了一种以pva为主要材料的模拟血管。除了与血管生理构造和性能的相似性，本发明的pva模拟血管具有两个重要的性能参数，由此更适于培训、操练和观察等目的：

(1)透明：使用者可直接观察模拟血管内的各种情况，例如分叉处支架的放置情况以及出于教学和训练目的观察支架的扩张；

(2)可溶性：本发明的模拟血管可在约80℃或以上(例如80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃以上或更高温度)的热水和/或dmso、甘油等溶剂中溶解，由此使得使用者可直接对其中内容物进行观察和研究，例如对置入模拟血管内并定形的分叉支架进行观察和研究。

与现有模拟血管相比，本发明的模拟血管在培训和演示等方面具有显著的优势。

除非另有表述，本说明书和权利要求书中用于表示成分、特性的量，例如分子量、反应条件等的所有数值在所有情况中应理解为受术语“约”的修饰。因此，除非有相反表述，本说明书和随附权利要求书中所列的数值参数可以是近似值，可以依据本发明要获得的所需特性而有所不同。起码并且不试图限制权利要求范围的等价方式的原理的应用，各数值参数至少应根据报道的有效数字和应用常规四舍五入技术来理解。虽然本发明大范围所列的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报道具体实施例中所列的数值。然而，任何数值本身含有一定误差，这是它们各自测试方法中发现的标准偏差必定导致的。

除非本文另有表述或文中有明确反例，描述本发明(特别是以下权利要求)的上下文中所用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似形式应理解成覆盖单数和复数。本文引述数值范围仅是打算用作单独指代落在该范围内的各不同数值的简便方法。除非另有表述，就同一参数，不同数值范围的端点可以彼此重新组合，由此所得的数值范围亦为本文内容并视同被明示。除非另有表述，数值范围内各单独的数值亦为本文内容并视同被明示。除非本文另有表述或文中有明确反例，可采用任何合适的顺序进行本文所述的所有方法。利用本文提供的任何和所有实施例，或示范性语言(如，“例如”)仅打算更好地说明本发明，不是要另外限制本发明范围。说明书中的语言不应理解为表明任何未要求保护的元素是实施本发明所必需的。

模拟血管制备用组合物及其制备

本发明中提供了一种模拟血管制备用组合物，其包含聚乙烯醇(pva)、c2-c6多元醇(如乙二醇和/或丙三醇)以及水。

可用于本发明的pva的重均分子量范围可为：40000～200000，如50000～120000，60000～100000，40000-80000，50000-80000，40000-50000，70000～80000，70000～90000。可用于本发明的pva的聚合度范围可为：1000～2500，如1500～1900，1700～1800。可用于本发明的pva的醇解度范围可为：50％～99％，如60％～99％。例如，可采用聚乙烯醇1750±50，其可购自国药集团化学试剂有限公司(目录号9002-89-5)，又如sigma-aldrich的6-98(产品编号10853，mw＝～47,000)。

可用于本发明的c2-c6多元醇包括但不限于：c2-c4多元醇，如乙二醇和/或丙三醇。

可根据需要和实际条件采用各种来源的水制备本发明的溶液，例如自来水、纯净水、蒸馏水、去离子水、超纯水等。

在一些实施方式中，pva与c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇)的质量体积比(w/v)可为50:100～20:100，例如44:100～27:100，如30:100。在一些实施方式中，pva与水的质量体积比w/v为50:100～20:100，例如44:100～27:100，如30:100。在一些实施方式中，pva与c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇)以及水的w/v/v比为1:2:2～1:5:5，例如27:44:100～27:100:44，如30:100:100。

在一些实施方式中，可在模拟血管制备用组合物中加入盐，以促进pva形成其结晶状态和/或改善组合物的离子稳定性和/或作为渗透压调节剂，所述盐可包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化钙，优选氯化钠。例如，所加入的氯化钠可作为结晶成核剂，其可发挥如下两个作用：一是促进结晶，二是利于结晶后晶体较小，少折射，从而利于透明性。若使用了盐，其与pva的w/w比可为1～5:100，或者2～4:100，或者1:75～27:100，又如1:30。在本发明的一个实施方式中，pva:c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇):水:盐的w:v:v:w可为如30:100:100:1。

在一些实施方式中，模拟血管制备用组合物中还可包含其他添加剂，例如多糖、抗氧化剂、抗菌剂、染料，只要这些添加剂不影响模拟血管的主要性能(如透明度)。

在一些实施方式中，模拟血管制备用组合物中不包含二氧化硅，例如二氧化硅颗粒。在一些实施方式中，模拟血管制备用组合物中不包含dmso。在一些实施方式中，模拟血管制备用组合物中既不包含二氧化硅，例如二氧化硅颗粒，也不包含dmso。

在组合物的制备中，pva通常以水性溶液的形式应用，例如可将pva溶于水中再加入c2-c6多元醇(例如乙二醇和/或丙三醇)，或将pva溶于多元醇-水溶液中，也可将pva和多元醇同时溶于水中。在配制本发明的组合物时，也可根据需要对混合体系进行搅拌、脱气、冷却、静置等步骤。

模拟血管制备用组合物应具有透明清澈的外观、不含或仅有残留的尽可能少的气泡。模拟血管制备用组合物宜在临用前制备。

模拟血管的制备方法

本发明的模拟血管可通过如下方法制得：将如前所述的组合物加入模具中，对其进行冷冻，随后进行解冻。

用于制备模拟血管的模具可采用任何材料制成，只要其不与模拟血管制备用组合物发生不利的反应且可确保模拟血管与模具的分离即可。用于模具制备的材料包括但不限于：有机玻璃、玻璃、陶瓷、金属、橡胶、树脂等材料，例如可用于3d打印的材料。在一些实施方式中，选择可形成透明模具的材料(例如有机玻璃)，以便于观察模拟血管注模、成型、脱模等过程中的情况。

可制备对应于通用血管尺寸和形状的模具，例如，其所具有的对应血管外径为1～10mm，如3～9mm，5～8mm，其所具有的对应血管内径为1～9mm，如1～7mm，2～5mm。

也可根据需要定制对应于特定血管尺寸、形状(例如具有特定分支血管角度)或病理特征的模具。例如，可通过血管成像技术获得对象血管的图像(优选3维图像)，由此来确定模拟血管的尺寸、形状和/或病理特征。所述血管成像技术包括但不限于：经颅多普勒(tcd)、ct血管成像(cta)、数字血管造影(das)、磁共振血管成像(mra)、对比增强mra(ce-mra)等。

或者，也可制备多条模拟血管，并通过本领域已知的模拟血管拼接技术将其拼接为所需的模拟血管群形状和状态。例如，可参见us2008076101a1中所记载的内容，以上文献以其全文纳入本文作为参考。

可采用常规制模技术制备所需的模具，例如注射成型、压缩成型、挤出成型、铸压成型等。也可采用3d打印技术直接打印具有所需模拟血管尺寸、形状和/或病理特征的模具。

在一些实施方式中，本发明的模具具有与所需模拟血管外径和形状相对应的管状通道，可置于该管状通道内部的具有与所需模拟血管内径和形状相对应的中心部分。所述中心部分可为模具本体的一部分，或可在注入模拟血管制备用组合物后再插入管状通道的内部。为防止未凝固的组合物流出模具，还可在模具的开口处甚至一个或多个封闭物。为便于组装、固定和拆卸模具，还可按需在模具上或模具周围设置对接部件、紧固部件、支撑部件等。所附图1中示出了示例性的模具及其组装过程，该图并不旨在限制本发明的保护范围。

可采用本领域中已知的模具形式和结构，例如可参见us2015156666a1、us2012045743a1、cn105206154a等中所记载的内容，以上文献以其全文纳入本文作为参考

在将模拟血管制备用组合物注入模具中时，优选避免产生气泡或尽量减少气泡。如需要，也可在模拟血管制备用组合物中加入一定的除泡剂或在注入模具之前、之时和/或之后进行除泡(例如通过抽真空、缓慢注入等)。

在模拟血管制备用组合物被注入模具中且模具组装完全之后，将含有该组合物的模具置于-15℃以下，例如-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃、-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃、-28℃、-29℃、-30℃以下或更低温度，例如-15℃～-25℃(例如-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃、-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃、-25℃)，例如-18℃～-20℃的温度下进行冷冻。冷冻时间可为5～24小时，如12～16小时，如15小时，如14小时。

冷冻后，将含有组合物的模具置于常温，例如15～25℃，具体如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃，实施方式之一中，在约20℃的温度下进行解冻。解冻时间可为1～10小时，如2～6小时，如约3小时。

在模拟血管成型后，可对其进行脱模。制得的模拟血管可直接使用或进行适当的保存以备使用。在使用前，可将模拟血管保存在适当的环境中，只要其能保持其形状和性能(如透明度、弹性、机械强度等)，所述的适当环境包括但不限于：例如纯水中；含有防腐剂、抗微生物剂、抗氧化剂的水中。

模拟血管的应用

如前所述，除了与血管生理构造和性能的相似性，本发明的pva模拟血管具有两个重要的性能参数，(1)透明：使用者可直接观察模拟血管内的各种情况，例如分叉处支架的放置情况以及出于教学和训练目的观察支架的扩张；(2)可溶性：本发明的模拟血管可在约80℃或以上的热水、dmso和/或甘油中溶解，由此使得使用者可直接对其中内容物进行观察和研究，例如对置入模拟血管内并定形的分叉支架进行观察和研究。

因此，本发明的模拟血管可用于模拟对血管的各种操作，以便于观察和培训。在一些实施方式中，模拟血管可用于血管手术执行者或今后可能执行手术的人员(如实习医生、医学生等)提供相应的培训和操练，或使他们能够直观的观察并了解手术进程或医疗器械置入相应人体部位后的状态。在一些实施方式中，模拟血管可用于血管介入治疗器械生产及销售中，以模拟这些医疗器械的应用过程以及置入状态，从而提高这些生产厂商或销售者对于产品性能及质量的掌控，促进与医疗器械使用者的沟通和互动，从而更有利于产品的开发、生产、推广和销售。

在一些实施方式中，模拟血管可与涉及血管手术或操作的台式模拟器配合使用，从而用于血管手术或操作的教学和培训中，例如，可用于支架产品教学和培训的台式模拟器中。采用本发明的模拟血管和方法，医生可直接接受血管产品培训，不仅可演示支架植入，还可演示用于血管手术的其他产品，例如导管、球囊、导线等。

与模拟血管相关的产品

在一些实施方式中，提供了模拟血管制备用组合物，其内容物及特征如前所述。在另一些实施方式中，提供了一种模拟血管制备用产品，其除了包含如前所述的模拟血管制备用组合物以外，还包含模拟血管制备用模具；可选的，包装物；可选的，用于制备模拟血管的其他工具；可选的，使用说明书。

在另一些实施方式中，提供了模拟血管产品，其包含：本发明的模拟血管；可选的，包装物；可选的，用于保存模拟血管的气氛或液体环境(例如纯水；含有防腐剂、抗微生物剂和/或抗氧化剂的水或其他液体)；可选的，使用说明书。

在另一些实施方式中，提供了与模拟血管配合使用的设备，例如血管手术或操作的模拟器，所述模拟器包含：用于配合并固定模拟血管的部件；可选的，用于溶解所述模拟血管的部件。

实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本领域技术人员可对本发明做出适当的修改、变动，这些修改和变动都在本发明的范围之内。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，可采用本领域中的常规方法，例如按照供应商所建议的条件。

除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1.模拟血管的制备

1.材料

配方1：

配方2：

采用等量聚乙烯醇(购自sigma-aldrich的6-98，产品编号10853，重均分子量约47,000，其聚合度为1000)替代配方1中的聚乙烯醇，其他组分及用量不变，按如下所述相同方法制备模拟血管。

配方3：

采用等量氯化钾或氯化钙替代配方1中的氯化钠，其他组分及用量不变，按如下所述相同方法制备模拟血管。

配方4：

采用等量丙三醇替代配方1中的乙二醇，其他组分及用量不变，按如下所述相同方法制备模拟血管。

配方5：

不加氯化钠，其他组分及用量与配方1中的相同，按如下所述相同方法制备模拟血管。

2.方法

①混合物的制备

按上述配方称取聚乙烯醇于容器内，再添加如上所示用量的水、乙二醇以及盐；

②加热：

温度：120摄氏度

搅拌磁子调速3档(有搅拌子)

时间：约3小时(效果：液体上层无颗粒物，液体通透，基本无气泡)；

③静置冷却

冷却至60～70℃，使得液体透明，无气泡；

④模具装配

组装具有所需血管尺寸和形状的模具(参见图1)；

⑤注模

1.注射器取样(需一次抽取满，避开粘稠物，注射器里无气泡)

2.注射的时候需一次注射，磨具缝隙有体液流出即可；

⑥冷冻成型

将注有pva胶的模具置于冻柜(-18℃至-20℃)冷冻(约14小时)

取出后常温解冻(约3小时)后即得模拟血管；

⑦保存

将所得模拟血管置于纯水中常温保存。

3.模拟血管的外观

采用如上配方1和方法制得的模拟血管产品的照片如图2a所示，该产品透明、柔韧、中空。采用其他配方制得的其他模拟血管产品与配方1的产品具有相似的外观特征。例如，图2b显示配方5产品的外观，透明度略低于配方1。

实施例2.模拟血管的性能测试

对根据实施例1中配方1和方法制得的模拟血管产品进行溶解性和机械性能测试。

1.方法

①溶解性测试：取10根模拟血管，分别置于80℃热水和90℃热水中，记录其完全溶解所需的时间，结果以平均值±sd表示；

②机械性能测试：取5根模拟血管，采用万能拉伸机(zwick)，对模拟血管产品的轴向拉伸性能进行测试，确定其杨氏模量和极限应力。

2.结果与讨论

①经测试，模拟血管在80℃热水中的溶解时间为30±2秒，在90℃热水中的溶解时间为12±2秒，实现了在热水的快速全面溶解；

②经测试，模拟血管的杨氏模量约为0.098mpa，极限应力约为0.12mpa，证明了本发明的模拟血管具有适当的弹性和韧性。

取实施例1中其他配方制得的模拟血管产品重复以上测试，得到近似结果。例如，配方5产品在80℃热水中的溶解时间平均为32秒，在90℃热水中的溶解时间为平均为15秒，同样实现了在热水的快速全面溶解；模拟血管的杨氏模量约为0.22mpa，极限应力约为0.18mpa，同样具有适当的弹性和韧性。

实施例3.模拟血管的应用

1.支架的植入

采用根据实施例1制得的模拟血管产品进行支架植入模拟。

植入时，模拟血管与模拟主动脉弓的模型配合，模仿手术时的植入流程：导丝通过分叉病变处，导管入冠脉口，支架由输送系统送入分叉处之后释放，球囊回抱退出，支架则可以留在模拟血管中，展现良好的贴壁效果。此为基本的支架植入流程。本试验中还演示了在分叉病变处放置两个支架、后扩球囊对吻等术式。演示时，模拟血管可放置在有槽的硅胶底座上，模拟肌肉对支架的影响。模拟血管还可以染色提高可视性，将少量食用色素滴入存储模拟血管的水中，即可将模拟血管染色。

图3所示为植入支架后的配方1模拟血管产品，透过高透明度模拟血管可清晰观察到支架的放置和状态。

在支架植入过程中，本发明的模拟血管可极好地模拟血管的形状、走向、弹性等性能，且具有极高的透明度，从而使得操作者可对支架植入的过程有直观的体验和掌控。

2.模拟血管的溶解

用90℃的热水浸泡植入有支架的模拟血管，约12秒后模拟血管完全溶解，而支架形态不变，使得操作者可直接接触、检查和研究支架在植入后的情况。

本文描述了本发明的某些实施方式。当然，本领域普通技术人员在阅读以上说明书后可知道所述实施方式的改变形式。发明人估计技术人员可适当采用此类改变形式，发明人认为本发明可用本文专门描述之外的其它方式实施。因此，本发明包括所适用法律允许的随附权利要求书中述及主题的所有改进形式和等价形式。此外，除非本文另有表述或文中有明确反例，本发明包括所有可能的改变形式中上述元素的任何组合。