专利名称：用于减少牙齿的脱矿质的组合物和方法
用于减少牙齿的脱矿质的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请包括于2008年12月22日提交的名称为“用于防止牙齿的脱矿质的组合物”并且被指定序列号61/140，010的临时申请中所披露的主题并且对其要求优先权，该临时申请描述了由本发明的诸位发明人所作出的一个发明。
背景技术：
1.发明领域本发明是针对一种口腔护理产品和方法，并且更具体地针对用于预防龋齿的一种组合物和方法。2.相关技术说明多年以来，消费者以及牙科专业人士已经使用多种口腔护理方案来安全地并且有效地预防和治疗一定范围的口腔病症或疾病，例如牙周炎和龋齿。牙膏、漱口液、口腔凝胶剂、以及口腔喷雾剂是在包括在这些方案中的口腔护理产品的类型之中的。利用口腔护理产品对抗人类口腔疾病的一个仔细研究过的实例是将氟化物牙膏应用到牙齿以及口腔中以预防龋齿，这在促进整个人群中龋齿流行的整体下降方面已经显示出显著的效果 (2008Cury)。作为被证明的含氟化物的口腔护理产品的抗龋齿效果的结果，已经建立了政府以及行业标准来确保将安全的并且有效的非处方抗龋齿药物产品递送给公众。这些标准的一个这样的实例被编撰于美国(UQ食品和药品管理局(FDA)抗龋齿专著，美国法典 (USC)第21篇第310、；355、以及369部分中。龋齿病理生理学龋齿，或龋牙，是一种复杂的并且普遍的疾病，其特征在于在牙齿上形成龋的损害。龋齿过程最初发生在存在牙生物膜的牙齿的表面。牙生物膜是由“一种获得性牙釉质表膜[一种唾液蛋白表膜]和牙菌斑”组成的QOOSGarcia-Godoy)。该获得性牙釉质表膜 (AEP)作为一种结构来起作用，微生物使用该结构来最初地附连到牙齿上并且随后需氧和厌氧微生物定殖并且共聚集从而形成牙菌斑。总的来说，随着AEP和牙菌斑的发展，这些结构成熟成为牙生物膜。致龋菌栖息于牙生物膜并且将饮食糖类(例如蔗糖)发酵成酸从而在牙齿附近产生一个酸性环境。这种局部的酸性PH以及朝向更低酸性的静止pH移动返回， 对应地促成了牙齿的脱矿质以及再矿化。当脱矿质/再矿化过程导致牙齿中的净矿物质损失时，牙齿的坚硬组织可以溶解并且龋齿损害可以形成O008GarCia Godoy, 2004Kidd, 2000Lendennman,2007Islam)。脱矿质和再矿化(脱矿/再矿化)是在牙齿的矿化组织中特别是牙釉质和牙本质中定期发生的动态事件，由于在牙釉质和牙本质组织中丰富的矿化的碳酸化的羟基磷灰石(HAP)牙釉质和牙本质保持了它们的结构完整性[在这些组织中的羟基磷灰石“可以通过以下公式来大致地表示Cal0-x(Na)x(P0)6-y(C03)z(0H)2-u(F)u”] Q007Islam)。在正常的生理条件下，与矿化的牙齿相比较，唾液和生物膜包含过饱和的钙离子和磷酸盐(Pi)， 并且作为这种过饱和的结果，这些口腔流体能够用钙和Pi来矿化牙齿。当由于牙生物膜中致龋菌的代谢活动引起酸性PH时，与牙齿相比较该生物膜流体变成钙和Pi欠饱和的，这导致钙和Pi从牙齿释放进入牙生物膜中-这个事件是脱矿质。由于羟基磷灰石的溶解引起来自牙釉质的钙和Pi损失。当PH恢复到生理(较低酸性)PH时，口腔流体的过饱和状态恢复并且生物膜和唾液再次能够用钙和Pi来矿化牙齿，这有助于恢复在脱矿质期间经由牙齿的一些矿物质的损失-这个事件是再矿化O008Garcia-Godoy，2008Islam, 2009Cury, 2008Cury,2007Braly,2004Kidd)。龋齿在进展中的因素促成健康的牙釉质恶化以及龋齿形成的因素包括但不限于“致龋的以及非致龋的细菌、唾液组分(蛋白类、酶类、钙、磷酸盐、氟化物)、以及可发酵的碳水化合物的饮食来源(蔗糖、葡萄糖)”。本领域熟知的是，革兰氏阳性厌氧细菌变形链球菌是主要的致龋菌 (由于它的耐酸本性、在牙生物膜中的存在、以及容易地将糖类(例如蔗糖)发酵成酸的能力，这帮助产生对于脱矿质必需的酸性环境)。其他已知的致龋菌包括表兄链球菌、乳酸菌种类(SPP)、以及放线菌种类 Q008Garcia Godoy，2007Islam)。正常的人类唾液可以包含不同的生物和化学组分(包括钙、Pi、氟化物、乳铁蛋白、溶菌酶类、蛋白酶类、以及糖蛋白类)。一篇对唾液因子以及龋齿风险进行评估的龋齿研究的2001年的文献综述说明“长期的低唾液流速(例如< 0. 8 1. Oml/min的刺激性全唾液)”是“增加龋齿流行或发病率的风险的最有力的指示物” OOOlLeone)。这个论断是基于二十一项研究，这些研究观察了在增加的龋齿风险与患有影响唾液腺的正常功能的医学症状(例如舍格伦综合征)的个体之间的特异性关联。在具体的唾液组分的浓度与龋齿风险之间建立显著性关系是困难的，因为龋齿是由多种不同的因素引起的并且唾液的构成可以在人与人之间不同(1995Edgar，2001Leone，2008Garcia Godoy)。名称为“龋齿平衡”的概念说明了评估龋齿的风险的因素的两种类别。一种类别被称为病理因素，它们是促成龋齿进展的因素。病理因素包括产酸致龋菌的存在、可发酵糖类的定期消耗、以及唾液流量的减少。第二类因素被称为保护性因素，它们是对牙齿提供有益的抗龋齿作用的因素。保护性因素包括正常的唾液流量以及唾液组分的存在、增强牙齿再矿化的氟化物以及其他矿物质、以及能够攻击致龋菌(特别是在处于高龋齿风险的受试者中)的抗菌剂(2006Featherstone, 2008Garcia Godoy)。龋齿用作抗龋齿口腔护理预防和治疗的氟化物。氟化物是一种广泛使用的高效试剂。使用氟化物没有消除龋齿的病理因素(例如牙生物膜或致龋菌)。然而，氟化物贯穿“发生在牙齿表面与口腔流体之间的界面处的过程” 的脱矿质和再矿化，它通过赋予牙齿保护性生理化学作用而破坏了在发生位置处的龋齿过程(2008Cury，2002Aoba)。在脱矿质过程(这时？11是> 4. 5)中，当羟基磷灰石被溶解以释放钙和Pi时，通过形成氟磷灰石(氟磷灰石不像羟基磷灰石一样可溶于酸)氟化物能够恢复这种钙和Pi中的一些。以此方式，通过帮助维持牙釉质的矿化状态对抗酸诱导的矿物质损失，氟化物减少了脱矿质(2009Cury，2008Cury，2008Islam，2000Robinson)。氟化物还增强了再矿化，因为当局部的口腔环境中的PH被恢复到>5. 5时，“如果氟化物仍然存在于生物膜流体中，经由牙釉质失去的钙和Pi可以被更有效地恢复”(2009Cury)。因此，作为一种抗龋齿剂的氟化物被认为不但减少了牙齿的脱矿质而且增强了牙齿的再矿化。通过使用不同的氟离子源(例如，氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠(MFP)、以及氟化亚锡)可以将氟化物结合到口腔护理组合物中。可以影响氟化物的抗龋齿疗效的因素包括氟离子源、氟离子源的浓度、“使用的频率、暴露的持续时间、以及递送的方法” O006Zero)。 对于包含有待生效的氟化物的口腔护理组合物，所必需的是递送氟化物以提供1)有效的或高的氟化物浓度从而与牙齿和牙菌斑接触(当最初应用时)以及幻口腔流体从而在使用后保持氟化物O006Zero)。Edgar说明“唾液氟化物从基线值约lymol/L至可能的2-5μπι01/1的持续升高……是龋齿预防方面的真实的治疗性因子”(1995Edgar)。根据Edgar所述，MFP牙粉(包含1500份/百万(ppm)氟化物)可以提供上述水平的唾液氟化物。如前所述，名称为“用于非处方人类用途的抗龋齿药物产品”的最终专论详细说明了多个生物学和分析试验，即氟化物口腔护理组合物必须通过安全并且有效的抗龋齿产品的考虑。在这些生物学和分析试验中，这些实验性的抗龋齿氟化物配制品在性能和含量方面必须符合或超过有关的美国药典(USP)标准氟化物参照。对于包含处于凝胶或糊剂形式的氟化物的牙粉，该牙粉必须包含850至1150ppm的理论总氟以及0. 188%至0. 2 %重量/体积(w/v)的氟化钠(其中可获得的氟离子浓度为> 650ppm)。在动物龋齿减少试验以及以下试验(牙釉质溶解度降低或氟化物牙釉质吸收试验)中任何一项中，这种实验性的氟化物牙粉也必须符合或超过USP标准参照氟化物牙粉的性能。对于包含在水溶液中的氟化钠的治疗冲洗剂，该冲洗剂可以包含1)在大致PH 7下的0. 02% (w/v)氟化钠或2)在大致pH 7下的0. 05% (w/ ν)氟化钠。稳定性二氧化氯术语二氧化氯(α02)被广泛用于工业中。本领域普通技术人员应当并且确实理解它的不同形式或变体，这些形式或变体对于进行某些预期的功能和目的是可供使用的。 美国专利号3，271，242描述了稳定性二氧化氯的一种形式以及制造该产品的一种方法，在实现本发明方面这是特别有用的。该1979年的文本二氧化氯，氧氯化合物的化学和环境影口向(Chemistry and Environmental Impact of Oxychlorine Compounds)，如下描述了(含水的)稳定性二氧化氯“通过使用过硼酸盐以及过碳酸盐提出了在水溶液中的二氧化氯的稳定。因此，通过将气态C102通入包含12% Na2C03 -3H202的水溶液中将得到一种在pH 6至8下的稳定性C102溶液。其他的变体是可能的。事实上，可以看到在这些方法中，二氧化氯实际上被完全转化为亚氯酸盐当酸化时释放出二氧化物……” [Masschelein，1979]。
术语“过氧化合物，，可以替代“过碳酸盐以及过硼酸盐”，是指适合用于维持PH并且由此维持在溶液中的C102的稳定性的任何缓冲剂。该缓冲剂是一种必需的组分，因为在低pH下C102是不稳定的。一旦该溶液达到低pH或遇到低pH的区域，稳定性C102被从溶液中释放出来并且可用于消毒以及氧化。这个目录的组合物要求使用磷酸盐缓冲液(例如，但不排除MFP)稳定性二氧化氯。缓冲化合物的类型和浓度可以影响整个产物的稳定性以及该组合物的PH的稳定性。 在二十世纪50年代使用它之前，已知二氧化氯具有杀菌特性(Masschelein， 1979)。在美国专利号2，451，897中，Woodward首先建立了使用二氧化氯来消除虾中的不适口的味道；此后，二氧化氯开始以其氧化特性而被用于不同的产业中用于不同的应用。二氧化氯已经被用来漂白纤维素纤维以促进制造木浆。此外，二氧化氯已经被用来对水进行消毒以用于公众消费，同时对味觉具有最小的影响。二氧化氯提供了一种有益的替代方案， 胜过包括使用臭氧以及漂白剂的其他方法，这是由于以下事实，即使用二氧化氯成本更低，产生更低的毒性，并且产生更少的氯化副产物(Masschelein，1979)。在口腔护理产品方面，使用稳定性二氧化氯作为活性成分已经被许多专利提议美国专利号 4，689，215 ；4，696，811 ；4，786，492 ；4，788，053 ；4，792，442 ；4，793，989 ； 4，808，389 ；4，818，519 ；4，837，009 ；4，851，213 ；4，855，135 ；4，886，657 ；4，889，714 ； 4，925，656 ；4，975，285 ；5，200，171 ；5，348，734 ；5，489，435 ；5，618，550。US 4689215 要求了使用0. 005%至0. 2%稳定性二氧化氯溶液通过氧化挥发性硫化物来减少口腔异味；它还首次建议将稳定性二氧化氯作为通过杀死致龋菌变形链球菌而起作用的抗致龋剂。US 4696811要求了通过将0. 005%至0. 2%的稳定性二氧化氯溶液局部应用于口腔(这导致 99%杀死并且减少致龋变形链球菌)来减少牙菌斑的一种方法。US 4786492通过提供用于稳定性二氧化氯的另外的方法加到‘215和‘811上，通过杀死变形链球菌的90%的细菌减少了牙菌斑并且改变了口腔细菌的生态环境。具体地说，‘492传授了稳定性二氧化氯通过它的抗菌特性(这些特性停止了蔗糖降解并且阻止了葡聚糖和果聚糖形成，这剥夺了口腔细菌的营养)而减少了牙菌斑。此外，‘492还主张，当口腔使用时稳定性二氧化氯溶液将在口腔中发现的葡萄糖基转移酶的双键断裂。总的看来，引证了 ‘492中列出的稳定性二氧化氯溶液的特性从而导致牙菌斑减少。US 4788053传授了在糊剂中结合和使用0.005% 至0.2%的稳定性二氧化氯来减少牙菌斑。US 479M42引证了使用0.005%至0. 2%稳定性二氧化氯溶液通过口腔冲洗齿龈缝来减少牙菌斑。US 4793989传授了使用稳定性二氧化氯(S⑶)来冲洗和浸泡牙齿假体装置。所提议的是，SCD部分地通过减少所有口腔细菌(包括产黑色素类杆菌)的运动性以及有丝分裂而减少了与牙齿修复相关的蛋白的降解。US 4808389是针对通过将0. 005%至0. 2%的S⑶溶液应用于口腔中从而减少齿龈炎、牙周炎以及粘膜下层组织对于细菌侵入的渗透性的一种方法。特别提及的是，通过 90%杀死和减少变形链球菌、牙龈类杆菌、伴放线放线杆菌、以及革兰氏阳性细菌，SCD能够减少这些病症。US 5348734进一步指示使用0. 02% -3. 0%的磷酸盐缓冲液，特别是磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠以及磷酸三钠，来增加牙粉中的稳定性二氧化氯的贮存期限和疗效。通过减少口腔中微生物种类的数量(例如变形链球菌、血链球菌、假丝酵母属、以及口腔病原体)，稳定性二氧化氯可以预防和治疗牙疾病，像龈炎、牙周炎、以及龋齿。链球菌属(例如变形链球菌以及血链球菌)有助于表膜转变为牙菌斑以及生物膜的形成。上述现有技术没有传授也没有引用对牙本质或牙釉质或对脱矿质或再矿化的过程的任何影响。稳定性二氧化氯/亚氯酸钠加氟化物口腔护理产品在现有技术中，存在着对包含氟离子源以及二氧化氯源的口腔护理产品的许多描述。US 6375933传授了一种用于口腔异味的组合物和方法，涉及一种双相牙粉。一个相包含在中性PH下释放锌的化合物和释放亚氯酸盐的化合物的主要成分，其中氟离子源被任选地加入这个第一相中。第二相是一种酸性组分，它包含一种酸性物质，例如磷酸。必须将这两个相保持分离直至该组合物被分配并且当用于牙齿时。US 5200171指示了使用0. 005% -0. 5%单氟磷酸盐作为磷酸盐缓冲液来延缓在 pH6. 0至7. 4下的0. 02% -3. 0%的稳定性二氧化氯漱口液以及牙粉中的二氧化氯的逸出。这种稳定性二氧化氯被封装成减少变形链球菌的药剂，并且它并不表明单氟磷酸钠促成了该配制品的脱矿质或抗龋作用或在稳定浓度下的单氟磷酸钠促成了稳定性二氧化氯漱口液或牙粉的降低的脱矿质或抗龋作用。本发明中磷酸盐的目的是用于产生稳定性二氧化氯组合物的增加的稳定性以及贮存期限从而减少细菌运动性并且杀死细菌以预防和治疗齿龈炎、牙周炎以及龋齿。由于它们对组合物的总体稳定性的不利影响，本发明明确排除使用单氟磷酸盐作为缓冲剂来稳定PH。US 6077502 (Witt，口服锭剂)、US 6132702 (Witt，牙膏)、US 6235269 (Witt，双相牙膏以及非研磨凝胶)、US 6251372 (Witt，单相漱口液)、以及US 6264924 (Witt, 口香糖) 传授了在碱性pH(pH大于7)下使用包含亚氯酸盐离子的口腔护理组合物，其中二氧化氯的水平是小于50ppm。在这些Witt专利中，亚氯酸盐离子，而不是二氧化氯，是用来预防和治疗口腔病症(包括龋齿)的主要组分。实际上，这些专利指示这些组合物的理想情况是包含最小量的二氧化氯。所有这些专利提及使用组合物和方法来治疗和预防口腔疾病(包括龋齿)，但是这些专利中的每一项的具体范围被限于牙周病、牙菌斑、齿龈炎、呼吸异味、或牙齿美白。在这些专利中的任何一项没有提及的是这些组合物或方法增强了牙齿的再矿化以治疗和预防龋齿的效果。这些专利中没有一项提出这样的数据，这些数据显示当将这两种活性成分结合时所提议的实施方案和配制品递送有效量的二氧化氯、亚氯酸盐离子以及氟离子。所有这些组合物要求二氧化氯的水平低于50ppm但是没有已知的研究表明这些配制品导致等于或显著强于行业标准的阳性抗龋齿作用，以及显著强于行业标准氟化物组合物的抗菌作用或增强氟化物的抗龋齿作用。US 6132702传授了用于治疗和预防呼吸异味、齿龈炎以及口腔病症(包括龋齿) 的一种牙膏-该牙膏被引证以在PH大于7下包含至少0. 2%的亚氯酸盐离子，具有小于 50ppm的二氧化氯。US 6132702进一步指示将0.05%至约0.3%的氟离子加入到所要求的
牙膏中。US 6235269详细描述了一种双相牙膏组合物，其中将活性亚氯酸盐离子保持与一种第二口腔载体分开，直至准备应用该发明，然后将这两个相混合在一起至最终PH大于 7. 5，具有小于50ppm的二氧化氯。US 6235269中具有0. 05%至0. 3%氟离子的双相组合物的功能是治疗和预防呼吸异味。US 6251372是针对一种单相漱口液，该冲洗剂包含至少 0. 04%的亚氯酸盐离子，具有大于7. 5的pH，以及小于50ppm的二氧化氯或不含有二氧化氯。这种口腔冲洗组合物的目的是治疗和预防呼吸异味。US 6251372进一步指示在pH大于7. 5以及不含有二氧化氯或含有小于5ppm的二氧化氯下，将0. 05%至0. 3%的氟离子加入到口腔冲洗组合物中。该专利说明可以使用该发明来预防和治疗口腔病症(包括龋齿)。 US 6沈4拟4描述了用于口香糖的一种组合物，在pH大于7以及在小于50ppm 二氧化氯存在下该组合物具有亚氯酸盐离子(Img至6mg)。这种组合物的目的是治疗和预防牙周病、牙菌斑、齿龈炎、以及呼吸异味。US 6沈4拟4还引证了在pH大于7以及小于50ppm 二氧化氯下，将0. 05 %至0. 3 %的氟离子包括到口香糖组合物中，然而对于这个组合物没有给出适应症。该专利说明可以使用该发明来预防和治疗口腔病症(包括龋齿)。US 6350438在以前的Witt专利上进行了扩展以包括包含亚氯酸盐离子的稳定的口腔护理组合物，这些组合物被人类和动物受试者使用来治疗和预防口腔疾病，包括龋齿。 US 6350438详细描述了这些口腔护理组合物是包含0. 02%至6. 0%的亚氯酸盐离子，在该组合物中实质上不含有二氧化氯(小于2ppm)，并且具有大于7的最终pH。根据这个专利， 可以将从0.05%至0.3%的氟离子加入到这些组合物中。US 6350438进一步指示将治疗剂(例如H2拮抗剂、金属蛋白酶抑制剂、细胞因子受体拮抗剂)加入到包含亚氯酸盐离子的口腔护理组合物中。US 6350438具体涉及使用这些组合物通过由亚氯酸盐离子与不同的治疗组分相结合所赋予的治疗作用(包括抗微生物作用以及帮助愈合牙周组织以及再生的作用)来治疗牙周病。US 6350438的正文指出这些组合物是有效的杀菌剂以及细菌抑制化合物，其中亚氯酸盐离子对于与牙周病相关的革兰氏阴性厌氧性生物是选择性的(US 6350438-Witt，提及的是关于使用实质上没有二氧化氯的亚氯酸盐离子的口腔冲洗液和牙膏治疗口腔疾病的普通专利)。这个专利确实详细描述了将氟离子作为抗龋齿剂加入，但是它传授了使用该发明来预防和治疗宽范围的口腔病症，包括齿龈炎、异味、以及龋齿。它没有传授使用二氧化氯源来增强氟化物的抗龋齿作用。US 6696047引证了在碱性pH下包含0. 02%至6. 0%的亚氯酸盐离子的口腔护理组合物，这些组合物基本上不含有二氧化氯(小于2ppm 二氧化氯)-并且这些组合物的新颖性在于这些规定的配制品在25°C下维持稳定量的亚氯酸盐离子持续一年或在40°C下持续3个月。根据这个专利，如果在25°C下持续一年和/或在40°C下持续3个月观察到以下各项则该组合物中展示了稳定性亚氯酸盐离子被以有效量递送到口腔中、该组合物没有降解形成二氧化氯、以及该组合物没有降解赋形剂(其中滋味的改变是降解的主要指示物)。在该专利中没有对任何实施方案清楚地定义从时间零开始可接受的亚氯酸盐离子降解的可定量的百分比。所提供的显示不同实施方案的稳定性的样品配制品(在标记为“稳定性试验的结果”的表中提供)都是在碱性PH 10下制备的。测量亚氯酸盐离子浓度、pH 以及调味剂浓度来证明这些配制品的稳定性。然而，当在引用的牙粉配制品(实例3A至3G 牙粉)中或在其他实施方案中氟化物与亚氯酸盐离子相组合地被包括时，这个专利没有提供显示氟离子的稳定性的稳定性数据。在US 66906047中这些组合物被设计用于人类和动物受试者，并且该文件表明可以使用这些组合物来治疗和预防口腔疾病，包括龋齿。然而， 没有做出断言该组合物的抗龋齿作用超过行业标准或该组合物能够增强氟化物的抗龋齿作用。US 7387774传授使用了增强抗龋齿防护作用以及增加对牙齿的脱矿质的抗性的两种主要成分1)用来提供自由氟离子的可溶的氟化物源以及幻膦酸盐聚合物矿物表面活性剂。根据这个专利，这两种主要成分联合赋予了 “牙齿抗龋齿防护的增强，其特征在于牙齿再矿化的增加、牙齿中氟化物沉积的增加以牙齿对酸脱矿质的抗性的增加而同时提供了抗牙结石的益处”。增强氟化物摄入是一种重要的作用方式，该作用方式显得是由使用这种组合物所引起。其他组分作为另外的试剂被列出，这些试剂可以被加入到该组合物中以增加某些益处，特别被提及的是亚氯酸钠作为增白剂来增强牙齿的增白作用。不需要这些另外的试剂来赋予由这些主要成分产生的所谓的抗龋齿益处。在商标Oxyfresh下销售的氟化物牙膏包含稳定性二氧化氯以及包含乙酸锌的氟化钠(0. 235%)。该配制品中包括锌被引证为一种主要组分与稳定性二氧化氯相结合以消除挥发性硫化物并且减少口腔异味。该配制品不包括使用磷酸盐缓冲液来帮助延缓二氧化氯的逸出。没有公开的科学证据表明Oxyfresh配制品递送了稳定的并且有效量的氟离子以确保抗龋齿疗效。
针对亚氯酸钠口腔护理组合物(具有或不具有所提及的氟化物)的现有技术专利的总结如下
US6077502“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6132702“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6235269“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6251372“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6264924“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6350438“包括亚氯酸盐的口腔护理组合物和方法”
US6696047“包括亚氯酸盐的稳定的口腔护理组合物”
PCT/US2002/'028324 “包括亚氯酸盐的稳定的口腔护理组合物”
US7387774“增强牙齿的氟化作用和矿化作用的方法”
US4689215“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4696811“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4786492“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4788053“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4792442“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4793989“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4808389“用于预防和治疗口腔疾病的方法和组合物”
US4818519“用于预防牙菌斑形成和牙菌斑依赖性疾病的方法和组合物”
US4837009“用于预防牙菌斑形成和牙菌斑依赖性疾病的方法和组合物”
US5200171“口腔健康制剂以及方法”
US5348734“口腔健康制剂和方法”
US6375933“用于减少口腔异味的双组分牙粉”
发明概述
一种处于糊剂、凝胶、冲洗剂、喷雾剂、粉末、涂剂或类似形式的用于减少生物膜附
连到牙齿上的口腔护理组合物，用来增强氟离子的减少牙齿的脱矿质以及促进牙齿的再矿化过程。该组合物包括一种用于释放二氧化氯以在生物膜上产生杀菌作用的二氧化氯源， 一种被二氧化氯增强以减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的氟离子源，以及一种用来将该组合物维持在它的最有效的PH范围内的缓冲剂源。因此本发明的一个主要目的是提供一种具有抗龋齿特性的组合物。本发明的另一个目的是提供用于减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的一种组合物。本发明的又另一个目的是提供用于增强氟离子的作用以减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的一种组合物。本发明的又另一个目的是提供用于减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的一种单相组合物。本发明的进一步的目的是提供超过已建立的用于减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的标准的一种组合物。本发明的又进一步的目的是提供一种具有重要的贮存期限的用于减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化的组合物。本发明的又进一步的目的是提供一种用于对减少牙齿的脱矿质并且促进牙齿的再矿化进行增强的方法。随着其描述的进行，本发明的这些或其他目的对于本领域的普通技术人员将变得清楚。优诜实施方案的详细说明本发明传授了口腔护理组合物，包括糊剂、凝胶、冲洗剂、喷雾剂、粉末、涂剂、或类似物，处于以下各项的形式1) 一种选自其组成为稳定性二氧化氯的组的二氧化氯源，2) 一种选自下组的氟离子源，该组由下列各项组成氟化钠以及单氟磷酸钠，以及一种3)缓冲剂系统，该缓冲剂系统用于实现最终组合物的特定PH，这些缓冲剂可以包括乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐缓冲液、以及本领域普通技术人员已知的其他缓冲液。本发明的口腔护理组合物包括以下基本组分a)最终组合物的按重量计浓度为0. 005%至0. 800%的稳定性二氧化氯；b)提供最终组合物的按重量计为45ppm至5000ppm氟离子浓度的氟离子源、氟化钠或单氟磷酸钠的浓度；c)缓冲剂系统(在下面详细描述)，该缓冲剂系统实现最终组合物的pH在6. 0至 7. 4的浓度范围内。本发明传授了通过将该组合物局部施用于人类口腔(至少每日一次)中用来将该组合物递送到人类口腔(包括但不限于牙齿、舌、齿龈、以及唾液)的方法。被认为本发明的组合物以及方法增强了氟化物的抗龋齿作用，因为所认为的是稳定性二氧化氯没有干扰氟化物被牙釉质的正常摄入，并且还认为的是稳定性二氧化氯能够破坏牙齿的牙生物膜从而预先排除了致龋菌而免于产生对于龋齿进展和龋齿发展所必需的酸性环境。该组合物不旨在是一种双相组合物并且不依赖于最终使用者在使用之前立即混合成分从而产生二氧化氯(如在美国专利号4084747、4330531、以及5738840中所述)。本发明的组合物以及方法包括基本组分、任选组分、递送和治疗方案的不同方法、 以及在下面更详细描述的特殊作用机理。本发明的口腔护理组合物的一种基本组分是一种二氧化氯源。使用术语二氧化氯源来描述一种可溶于水的二氧化氯源，该二氧化氯源1)包含二氧化氯和/或2、水溶液中稳定性二氧化氯，并且当将该二氧化氯源递送到人类口腔中时(包括但不限于牙齿、齿龈、 舌以及唾液)能够形成二氧化氯。该二氧化氯源是选自由稳定性二氧化氯组成的组。为了本发明，所指示的在该口腔护理组合物中的二氧化氯源的水平是0. 005%至0. 800%重量/ 重量(w/V)或重量/体积(w/v)的稳定性二氧化氯。二氧化氯源的目的是将二氧化氯递送到人类口腔中以破坏牙生物膜，牙生物膜促成了龋齿发展和进展，并且由此预先排除了致龋菌而免于产生对于龋齿发展和进展所必需的酸性环境。因此，二氧化氯源增强了氟化物的抗龋齿作用。在本发明中稳定性二氧化氯的浓度的这个范围的选择是基于以前的工作，以前的工作研究了在不同浓度下稳定性二氧化氯的对抗已知致龋菌(例如变形链球菌、乳酸菌、以及血链球菌)以及对抗生物膜的特性。US 4689215描述了 0.020% (w/v)或200ppm的稳定性二氧化氯口腔冲洗溶液(在pH
116下)在处理10和20秒之后能够实现对应地体外杀死98. 1 %至99. 5%的致龋菌变形链球菌。在2001年，Grootveld等人发表了一项研究，该研究报告了 0. 100% (w/v)的稳定性二氧化氯口腔冲洗液降低在人类唾液中的变形链球菌、乳酸菌以及白色念球菌的水平的效果。对于33个受试者的实验组，用20ml 0. 100% (w/v)的稳定性二氧化氯漱口液进行冲洗，每日三次每次60秒，并且继续该方案持续14天。对于10个受试者的独立的阴性对照组，用20ml的矿泉水冲洗持续60秒，并且继续该方案持续14天。在基线处从两个组中收集唾液并且随后进行14天的随访。稳定性二氧化氯漱口液显示显著降低了唾液中变形链球菌以及乳酸杆菌的细菌计数，然而未发现白色念球菌的减少是显著的(Grootveld et. al., 2001)。可以预测的是，在包含0.020% (w/v)的稳定性二氧化氯的本发明的组合物中将会观察到类似的杀菌作用，其中细菌杀死的水平和速率随着稳定性二氧化氯的浓度的降低而降低。PCT/US2008/055154描述了使用包含处于0. 005% -0. 800% (w/v)的范围内的稳定性二氧化氯的口腔护理组合物的细菌抑制特性以及杀菌特性。这个公开物描述了在体外观察到的杀死混合的微生物群落中存在的已知的厌氧的、需氧的、兼性革兰氏阴性和革兰氏阳性口腔细菌的杀菌特性。被测试的和提出的细菌包括牙龈卟啉单胞菌、龋齿放线菌以及粘性放线菌、中间普雷沃菌、具核梭杆菌、微小微单胞菌、血链球菌以及口腔链球菌。在这项工作中主要的观察项目是细菌对二氧化氯的易感性，在范围从0. S⑶至0. 4% S⑶ 的稳定性二氧化氯冲洗剂中，对于增加的二氧化氯浓度并没有展示出线性的抗菌作用。在 0. 4% S⑶及以上，观察到在多种微生物悬浮液中在细菌杀死方面的显著增加。除了这项观察之外，还有以前的工作显示出稳定性二氧化氯溶液能够净化发生在口腔综合治疗台水路 (DUffL)中的生物膜。Wirthlin显示一种未公开浓度的缓冲剂稳定性二氧化氯溶液能够净化DUWL生物膜，其结果类似于并且在一些情况下好于新鲜混合的二氧化氯处理(Wirthlin 2003)。这项工作的进一步是观察稳定性二氧化氯对已知的在生物膜中发现的口腔细菌的影响。Villhauer等人Q009)提出了稳定性二氧化氯对抗多种微生物生物膜的杀菌活性的证据。被包括在本实验中的细菌对于牙周的病原体是特异性的，其中一些病原体已知是致龋的，例如粘性放线菌、血链球菌、具核梭杆菌、微小消化链球菌、以及牙龈卟啉单胞菌。将培养的生物膜暴露于0.500% (w/v)的稳定性二氧化氯口腔冲洗液方案一分钟。这项研究的这些结果显示多次暴露于该漱口液1)降低了血链球菌的细菌数量2-3个对数级，2)消除了几乎所有的牙龈卟啉单胞菌、微小消化链球菌、以及具核梭杆菌的计数，并且幻对粘性放线菌的数量具有很小影响至没有影响。单次暴露于口腔冲洗液产生不显著的细菌计数。基于这些以前的观察，稳定性二氧化氯的上限0.800% (w/w或者w/v)看起来对于实现稳定性二氧化氯的杀菌特性以及破坏生物膜的特性是合理的。在本发明所指定的范围之外包含稳定性二氧化氯的口腔护理组合物是否将对于杀死细菌或破坏生物膜具有显著增加的效应是未知的，因此基于对稳定性二氧化氯的这些特性的现有理解针对本发明指示了特定的二氧化氯源的浓度的界限。在本发明中，基于现有技术(现有技术证明了当SCD在由本发明所传授的浓度下存在于最终组合物中时，稳定性二氧化氯源能够产生二氧化氯)，稳定性二氧化氯(SCD)被传授做为一种二氧化氯源。一种0. 100% (w/v)的稳定性二氧化氯漱口液显示出包含在pH 6. 5下的非常低浓度的二氧化氯(1997LynCh)。据认为从稳定性二氧化氯中产生二氧化氯的机理是由于特异性氨基酸被稳定性二氧化氯降解，这导致产生二氧化氯。因此，可以预期的是可以通过由本发明指示的二氧化氯源的水平以及PH范围来形成类似的二氧化氯的产生。本发明的口腔护理组合物的第二基本组分是一种氟离子源。使用术语氟离子源来描述一种可溶于水的氟离子源，该氟离子源能够对人类口腔(包括但不限于牙齿、齿龈、 舌、以及唾液)提供有用的游离氟离子。本领域已知的氟离子源的实例包括氟化钠(NaF)、 单氟磷酸钠(SMFP)、以及氟化亚锡(SnF2)15本发明中氟离子源的目的是制造可以用于人类口腔中的氟离子，它将赋予氟化物已知的抗龋齿作用，特别是用来降低牙齿的脱矿质并且用来增强牙齿的再矿化 (2008Garcia-Godoy,2009Cury) 0本发明的氟离子源包括氟化钠(NaF)以及单氟磷酸钠 (SMFP)。氟化亚锡(SnF2)被排除作为本发明的氟离子源。排除氟化亚锡是由于已知的二氧化氯的氧化特性以及推测上氟化亚锡降低了二氧化氯的稳定性。二氧化氯是一种强氧化剂，并且已知氟化亚锡(Sn2+)在水溶液中被氧气氧化成四价锡(Sn4+)，当溶液的pH是更酸性的时氧化的速率增加(1997LynCh，1994Denes)。被认为的是，当二氧化氯以本发明的微酸性的稳定性二氧化氯存在或从其中释放时，该二氧化氯将二价锡(Sn2+)氧化成四价锡的氧化态(Sn4+)。进一步考虑的是，该氧化反应导致本发明的基本组分二氧化氯不稳定。这种信念被以下表1中所提出的稳定性结果所证实，该表说明了当与不同氟离子源(包括氟化亚锡)结合时稳定性二氧化氯的稳定性。表1.牙粉配制品的三(3)个月中间和加速稳定性试验
权利要求
1.一种用于减少牙齿脱矿质并且促进再矿化的组合物，所述组合物包括与以下各项的组合a)一种二氧化氯源；b)一种氟离子源；以及c)一种缓冲剂。
2.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述二氧化氯源是稳定性二氧化氯。
3.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述氟离子是选自下组，该组由下列各项组成氟化钠以及单氟磷酸钠。
4.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述缓冲剂是选自下组，该组由下列各项组成乙酸盐、柠檬酸盐以及磷酸盐缓冲液。
5.如权利要求2中所提出的组合物，其中所述氟离子是选自下组，该组由下列各项组成氟化钠以及单氟磷酸钠。
6.如权利要求3中所提出的组合物，其中所述缓冲剂是选自下组，该组由下列各项组成乙酸盐、柠檬酸盐以及磷酸盐缓冲液。
7.如权利要求2中所提出的组合物，其中所述缓冲剂是选自下组，该组由下列各项组成乙酸盐、柠檬酸盐以及磷酸盐缓冲液。
8.如权利要求5中所提出的组合物，其中所述缓冲剂是选自下组，该组由下列各项组成乙酸盐、柠檬酸盐以及磷酸盐缓冲液。
9.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述组合物是处于糊剂的形式的，并且二氧化氯的浓度是在约0.005%至约0.800% (w/w)的范围内。
10.如权利要求9中所提出的组合物，其中氟离子的浓度是在约45ppm至约5000ppm的范围内。
11.如权利要求9中所提出的组合物，其中该缓冲剂提供了一个在约6.0至约7. 5的范围内的pH。
12.如权利要求10中所提出的组合物，其中氟离子的浓度是在约45ppm至约5000ppm 的范围内。
13.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述组合物是处于溶液的形式，并且二氧化氯的浓度是在约0.005%至约0.800% (w/v)的范围内。
14.如权利要求13中所提出的组合物，其中氟离子的浓度是在约45ppm至约5000ppm 的范围内。
15.如权利要求13中所提出的组合物，其中该缓冲剂提供了一个在约6.0至约7. 5的范围内的PH。
16.如权利要求15中所提出的组合物，其中氟离子的浓度是在约45ppm至约5000ppm 的范围内。
17.如权利要求1中所提出的组合物，其中所述组合物是一种单相组合物。
18.如权利要求9中所提出的组合物，其中所述组合物是一种单相组合物。
19.一种用于减少牙齿的脱矿质的方法，所述方法包括以下步骤a)应用一种包括稳定性二氧化氯的组合物，用于与酸性元素/生物膜进行反应从而产生二氧化氯，以便实现在该生物膜上它的杀菌特性的益处；b)应用一种氟离子作为该组合物的一部分，作为二氧化氯在任何存在的生物膜上的杀菌作用的结果，以减少牙齿的脱矿质并且促进了牙齿的再矿化；以及c)用一种缓冲剂建立该组合物的有效PH范围。
20.如权利要求19中所提出的方法，其中所述应用的步骤是通过处于浓度范围为约 0.005%至约0.800% (w/w (如果该组合物不是液体)以及w/v (如果该组合物不是固体)) 的二氧化氯来实现的。
21.如权利要求19中所提出的组合物，其中所述应用的步骤是通过处于约45ppm至约 5000ppm的范围内的氟离子来实现的。
22.如权利要求19中所提出的方法，其中所述建立的步骤是通过将该组合物的pH范围设定在约6. 0至约7. 5的范围内的缓冲剂来实现的
23.如权利要求20中所提出的组合物，其中所述应用的步骤是通过处于约45ppm至约 5000ppm的范围内的氟离子来实现的。
24.如权利要求20中所提出的方法，其中所述建立的步骤是通过将该组合物的pH范围设定在约6. 0至约7. 5的范围内的缓冲剂来实现的
25.如权利要求21中所提出的方法，其中所述建立的步骤是通过将所述组合物的pH范围设定在约6. 0至约7. 5的范围内的缓冲剂来实现的。
26.如权利要求23中所提出的方法，其中所述建立的步骤是通过将所述组合物的pH范围设定在约6. 0至约7. 5的范围内的缓冲剂来实现的。
全文摘要
一种人类口腔护理组合物包括安全并且有效量的氟离子以及稳定性二氧化氯，它可以采用糊剂、凝胶、冲洗剂、喷雾剂、粉末、涂剂或减少牙齿的脱矿质并且促进再矿化的类似物的形式。该方法包括将该组合物局部应用到人类口腔(包括但不限于牙齿、齿龈、以及舌)中，优选地至少每日一次，从而通过所释放的损害任何存在的生物膜的二氧化氯而增强了氟化物的抗龋齿作用。
文档编号C01B11/02GK102264636SQ200980152183
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者E·A·加西亚, G·阿米蒂奇, J·L·拉特克利夫, J·W·戴克斯特拉, L·E·基尔希, R·阿什利, W·E·库利 申请人:微纯公司