化学强化的生物活性玻璃陶瓷的制作方法

本申请根据35u.s.c.§119，要求2017年11月28日提交的美国临时专利申请第62/591,438号的优先权，其全文通过引用结合入本文。

相关申请的交叉引用

本公开内容涉及共同拥有和转让的如下美国临时专利申请：

2016年5月27日提交的第62/342,384号，题为“bioactivealuminoborateglasses(生物活性铝硼酸盐玻璃)”；

2016年5月27日提交的第62/342,377号，题为“magnetizableglassceramiccompositionandmethodsthereof(可磁化玻璃陶瓷组合物及其方法)”；

2016年5月27日提交的第62/342381号，题为“lithiumdisilicateglass-ceramiccompositionsandmethodsthereof(二硅酸锂玻璃陶瓷组合物及其方法)；”

2016年5月27日提交的第62/342391号，题为“biodegradablemicrobeads(可生物降解微珠粒)”；

2016年5月27日提交的第62/342411号，题为“bioactiveglassmicrospheres(生物活性玻璃微球体)”；以及

2016年5月27日提交的第62/342426号，题为“bioactiveborophosphateglasses(生物活性硼磷酸盐玻璃)”，但是没有要求它们的优先权。

本公开内容还涉及如下共同拥有和转让的专利申请，但是没有要求它们的优先权：

第61/941677号，题为“antimicrobialglasscompositions,glassesandarticlesincorporatingthesame(抗微生物玻璃组合物、玻璃以及结合其的制品)”，以及

第61/941690号，题为“antimicrobialglasscompositions,glassesandpolymericarticlesincorporatingthesame(抗微生物玻璃组合物、玻璃以及结合其的聚合物制品)”，它们都在2014年2月19日提交，都提到了含cu组合物具有抗微生物性质的制品；以及

康宁专利申请第14/623674号(现为美国专利公开第20150239772号)，题为“lowcrystallinityglass-ceramics(低结晶度玻璃陶瓷)”，其提到了展现出黑色颜色且不透明的可结晶玻璃和玻璃陶瓷。

本申请还涉及如下共同拥有且转让的ussn申请：

2017年11月28日提交的第62/591,423号，题为“bioactiveglasscompositionsandmethodsoftreatingdentinhypersensitivity(生物活性玻璃组合物以及牙质超敏性治疗方法)”；

2017年11月28日提交的第62/591,446号，题为“highliquidusviscositybioactiveglass(高液相线粘度生物活性玻璃)”；以及

2017年11月28日提交的第62/591,429号，题为“bioactiveborateglassandmethodsthereof(生物活性硼酸盐玻璃及其方法)”，它们与本申请同时提交，但是本申请没有要求它们的优先权。

本文所述的出版物或专利文献的全文内容分别通过参考结合于本文。

背景技术：

本公开内容涉及化学强化生物活性玻璃陶瓷以及玻璃陶瓷的制造和使用方法。

技术实现要素：

在实施方式中，本公开内容提供了玻璃陶瓷制品的制造方法，包括改善了二硅酸锂玻璃陶瓷的挠曲强度的化学强化工艺。玻璃陶瓷制品可以在例如nano3或kno3中离子交换合适的时间。残留玻璃中的li2o和na2o离子这两者都可以被离子交换。

在实施方式中，本公开内容提供了基于二硅酸锂、磷灰石和硅灰石的化学强化生物活性玻璃陶瓷。

在实施方式中，本公开内容提供了挠曲强度超过1000mpa的玻璃陶瓷制品，可以在离子交换之后实现该强度。强度与zro2陶瓷相当。

在实施方式中，本公开内容提供了离子交换玻璃陶瓷，其具有甚至在离子交换强化过程之后得到保留的生物活性。

在实施方式中，本公开内容提供了玻璃陶瓷组合物，其具有二硅酸锂作为第一主晶相，以及以下至少一种作为次相：硅灰石、氟磷灰石、方石英、β-石英、磷酸锂(lithiophosphate)，或其混合物。组合物可以包含例如：50至75％sio2，1至5％al2o3，0.1至10％b2o3，5至20％li2o，0.5至5％na2o，0至4％k2o，0.5至8％zro2，和0.1至1.0％f^-(即，氟化物离子)(即，氟化物离子)，以组合物为100重量％计。

附图说明

在本公开内容的实施方式中：

图1显示二硅酸锂玻璃陶瓷(即，实施例组成9)在离子交换之前的挠曲强度(点)与之后的挠曲强度(方块)的对比。

图2显示用于生物医疗应用的包含本文所揭示的组合物(270)的离子交换玻璃陶瓷的选定比较例材料(例如，本文所定义的200至260)的挠曲强度的对比。

图3a至3i显示玻璃陶瓷在离子交换(“iox”)之前(3a至3c)与之后(3d至3f)的细胞培养研究。

具体实施方式

下面参考附图(如果有的话)对本公开内容的各个实施方式进行详细描述。参考各个实施方式不限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的范围限制。此外，在本说明书中列出的任何实例都不是限制性的，并且仅列出了要求保护的本发明的诸多可能的实施方式中的一些实施方式。

在一些实施方式中，所揭示的制造方法和使用方法提供了一个或多个优势特征或方面，包括例如，如下文所述。任意权利要求所陈述的特征或方面一般在本发明的所有方面适用。在任一项权利要求中所述的任意单个或多个特征或方面可以结合或与任一项或多项其它权利要求中所述的任意其它特征或方面结合或置换。

定义

“iox”、“ix”、“进行iox”、“经过iox”、“经过iox的”、“离子交换”、“经过离子交换的”、“进行离子交换”或者类似术语指的是在玻璃或玻璃陶瓷表面的至少一部分上(如规定的那样在一侧上或者在两侧上)，离子与不同离子发生部分或完全离子交换，例如离子具有相比于被交换的离子更大的原子半径，例如k⁺离子交换(即，替换)na⁺离子(同样参见例如美国专利第3,790,430号和第3,778,335号)。

“玻璃”、“玻璃陶瓷”或者类似术语会表示所揭示的玻璃前体或者所揭示的玻璃陶瓷产品组合物，其经过或者没有经过强化。

“玻璃制品”、“玻璃陶瓷制品”或者类似术语会表示完全或者部分由任意所揭示的玻璃或玻璃陶瓷组合物制造的任意物体。

“生物活性指数”、“生物活性的指数”、“ib”或者类似术语或符号表示例如规定的生物活性材料超过50％的界面与生物材料(例如，骨、组织和类似材料)发生粘结的时间。数学上来说，(根据hench；参见cao,w.,等人，bioactivematerials(生物活性材料)，ceramicsinternational(国际陶瓷)，22(1996)493-507)生物活性指数是：ib＝100/t0.5bb，式中，t0.5bb是超过50％的生物活性材料的界面(例如，植入物)与生物材料(例如，骨、组织和类似材料)(包括成骨(osteoproductive)材料(a类，同时具有细胞内和细胞外响应，例如45s5)和骨传导(osteoconductive)材料(b类，仅在界面处的细胞外响应，例如合成羟基磷灰石))等粘结的时间。

“包括”、“包含”或类似术语意为包括但不限于，即内含而非排他。

本文所述的实施方式中用来对例如组合物中成分的量、浓度、体积、加工温度、加工时间、产率、流速、压力、粘度和类似数值及其范围或者组件的尺寸以及类似数值及其范围进行修饰的“约”是指可能发生的数值量的改变，例如，源自制备材料、组合物、复合体、浓缩物、组件部件、制品制造或使用制剂所用的常规测量和操作过程；源自这些过程中的偶然性误差；源自用来实施所述方法的起始材料或成分的制造、来源或纯度的差异；以及类似因素。术语“约”还包括由于具有特定初始浓度或混合物的组合物或制剂的老化而不同的量，以及由于混合或加工具有特定初始浓度或混合物的组合物或制剂而不同的量。

“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，描述内容包括事件或情况发生的场合以及事件或情况没有发生的场合。

除非另有说明，否则，本文所用的不定冠词“一个”或“一种”及其相应的定冠词“该”表示至少一(个/种)，或者一(个/种)或多(个/种)。

可以采用本领域技术人员熟知的缩写(例如，表示小时的“h”或“hrs”；表示克的“g”或“gm”；表示毫升的“ml”；表示室温的“rt”；表示纳米的“nm”以及类似缩写)。

在组分、成分、添加剂、尺寸、条件、时间和类似方面公开的具体和优选的数值及其范围仅用于说明；它们不排除其他限定数值或限定范围内的其他数值。本公开内容的组合物和方法可包括本文所述的任何数值或数值、具体数值、更具体的数值和优选数值的任何组合，包括明示或暗示的中间值和范围。

骨头再生和牙齿再生对于具有高强度和韧性的生物活性材料具有明显的需求。由于它们具有随机取向互锁晶体微结构，基于二硅酸锂的玻璃陶瓷提供所需的机械性质，包括高主体强度和断裂韧性。据报道，二硅酸锂玻璃陶瓷的挠曲强度为300至400mpa(w.holand等人，“acomparisonofthemicrostructureandpropertiesoftheipsempresst2andtheipsempresstglass-ceramics(ipsempresst2和ipsempresst玻璃陶瓷的微结构和性质的对比)”，jbiomedmaterres(applbiomater)，2000，53:297–303；w.liena等人，“microstructuralevolutionandphysicalbehaviorofalithiumdisilicateglass–ceramic”(二硅酸锂玻璃陶瓷的微结构演变和物理行为)，dentmater2015，31:928-940)，这使得它们适用于制造单次或多次牙科再生应用。此外，优美的外观和形成单体式结构的能力使得二硅酸锂对于牙科患者是可行的选项。但是，二硅酸锂的低挠曲强度使得它们较不适用于会具有高的应力集中的应用(参见zhangy.,等人，“chippingresistanceofgradedzirconiaceramicsfordentalcrowns(用于牙冠的分级氧化锆陶瓷的耐崩刃性)”，jdentres，2012,91:311–315)。作为对比，据报道，zro2陶瓷具有超过1000mpa的挠曲强度(参见上文zhang以及f.succaria等人，“prescribingadentalceramicmaterial:zirconiavslithium-disilicate(规定的牙科陶瓷材料：氧化锆与二硅酸锂)”，saudidentj，2011，23:165-166)。它们可以用作牙科再生的多单元桥。但是，缺乏高的半透明性以及与天然牙齿的外观较低的匹配能力使得将zro2陶瓷用于牙科再生仍然具有挑战性(参见上文succaria)。对于具有改善的强度同时维持它们的美观属性、易成形性和机械能力的玻璃陶瓷存在明显需求。

通过离子交换(化学回火)对玻璃进行强化被广泛地用于改善各种玻璃和玻璃陶瓷的机械强度和产品可靠性(参见r.gy，“ionexchangeforglassstrengthening(用于玻璃强化的离子交换)”，matersciengb,2008,149:159-165；以及r.j.araujo，“strengtheningglassbyionexchange(通过离子交换对玻璃进行强化)”，us5674790a，1997)。在这个过程种，将玻璃制品浸入熔融碱性盐中，温度低于玻璃转化，从而实现来自玻璃表面的碱性离子与来自熔盐的那些发生离子交换。渗透离子的离子半径大于离开玻璃的离子，导致玻璃强化。作为结果，引入表面压缩使得玻璃强化并有效地降低了由于表面瑕疵所导致破裂的可能性(参见v.m.sglavo，“chemicalstrengtheningofsodalimesilicatefloatglass:effectofsmalldifferencesinthekno3bath(钠钙硅酸盐浮法玻璃的化学强化：kno3浴中的小差异的影响)”，intjapplglasssci，2015，6:72-82)。这种强化技术被广泛地用于玻璃产品，包括飞机驾驶舱挡风玻璃、透明装甲、玻璃容器和信息技术设备(手机和平板)(参见m.jacoby，“newapplicationsforglassemerge(用于玻璃诞生的新应用)”，chem.eng.news，90[25]34–36(2012))。但是，二硅酸锂相由于在其微结构中缺乏可移动离子所以不是可离子交换的。

在实施方式中，本公开内容提供了通过对材料中的残留玻璃相进行化学强化(离子交换)来对二硅酸锂玻璃陶瓷的挠曲强度进行改善的方法。玻璃陶瓷的挠曲强度在离子交换之后不止翻倍，这使得产品玻璃陶瓷的挠曲强度与zro2陶瓷相当。玻璃陶瓷具有优异的生物活性。

在实施方式中，本公开内容提供了一种玻璃陶瓷组合物，其包括第一晶相和第二晶相，组合来说，它们包含如下源：

50至75重量％sio2，

1-5重量％al2o3，

0.1至10％b2o3，

5至20重量％li2o，

0.5至5重量％na2o，

0.1至4％k2o，

0.5至6重量％p2o5，

0.5至8％zro2；以及

0.1至1.0重量％f^-，以组合物为100重量％计。

在实施方式中，本公开内容提供了一种玻璃陶瓷组合物，其中的源如下：

50至70重量％sio2，

1至4重量％al2o3，

0.1至4％b2o3，

6至18重量％li2o，

1至4重量％na2o，

0.1至3％k2o，

1至5重量％p2o5，

1至6％zro2；以及

0.1至1.0重量％f^-，以组合物为100重量％计。

在实施方式中，玻璃陶瓷组合物还可以包括具有组合物颗粒，所述组合物颗粒具有经过离子交换的表面，具有减少的锂离子(li⁺)浓度和具有以下至少一种：提升的钠(na⁺)浓度，提升的钾(k⁺)浓度，或者提升的锂离子(li⁺)与钠离子(na⁺)浓度。

在实施方式中，玻璃陶瓷组合物可以具有占了50至99重量％的第一晶相，和占了1至50重量％的第二晶相，以组合物总计为100重量％计。

在实施方式中，本公开内容提供了一种玻璃陶瓷组合物，其包括第一晶相和第二晶相，组合来说，它们包含：

55至65重量％sio2，

2至4重量％al2o3，

8至16重量％li2o，

1至4重量％na2o，

0.1至2％k2o，

2至5重量％p2o5，

1至5％zro2；以及

0.1至1.0重量％f^-，以组合物总计为100重量％计。

在实施方式中，本公开内容提供了一种玻璃陶瓷组合物，其中，组合物不含b2o3。

在实施方式中，本公开内容提供的玻璃陶瓷包含：

50至75重量％sio2，

1至5重量％al2o3，

0.1至10％b2o3，

5至20重量％li2o，

0.5至5重量％na2o，

0.1至4％k2o，

0.5至6重量％p2o5，

0.5至8％zro2；以及

0.1至1.0重量％f^-，以组合物为100重量％计。

在实施方式中，源或前体批料组成具有与玻璃陶瓷相同的组成。在离子交换之后，本体组成仍然是基本相同的组成。仅表面组成由于表面离子交换发生变化。

在实施方式中，玻璃陶瓷组合物作为制品具有300至2000mpa的挠曲强度。

在实施方式中，本公开内容提供了一种制造玻璃陶瓷制品的方法，其包括：

形成如下源的熔体混合物：

50至75重量％sio2，

1至5重量％al2o3，

0.1至10％b2o3，

5至20重量％li2o，

0.5至5重量％na2o，

0.1至4％k2o，

0.5至6重量％p2o5，

0.5至8％zro2；以及

0.1至1.0重量％f^-，以组合物总计为100重量％计，从而形成玻璃陶瓷制品；以及

对所得到的玻璃陶瓷制品进行至少一种化学强化。

在实施方式中，可以通过如下方式完成所得到的玻璃陶瓷制品的至少一种化学强化：在nano3中、在kno3中、或者在它们的混合物中进行离子交换，持续合适的时间，从而降低玻璃陶瓷制品的表面上的锂离子浓度、钠离子浓度或者它们两者的浓度。

在实施方式中，制品可以是例如合适的几何形貌或形式因子，例如：饼状、从饼切割的具有一定尺度的部分，例如：碟、单体件、多个颗粒、拉制片或者类似的形式因子或其组合。

在实施方式中，制品在离子交换之前具有生物活性。

在实施方式中，制品在离子交换之后具有生物活性。

本公开内容具有如下数方面的优势，包括例如：

可以在离子交换之后实现强度与zro2陶瓷相当的二硅酸锂玻璃陶瓷；以及

离子交换过程没有损害所揭示的玻璃陶瓷的生物活性。

在实施方式中，本公开内容提供了二硅酸锂玻璃陶瓷的制造方法，其包括化学强化(例如，离子交换)，以及导致具有增加的挠曲强度的玻璃陶瓷。所揭示的玻璃陶瓷组合物的挠曲强度在离子交换之后不止翻倍，例如超过1000mpa，这与zro2陶瓷相当。高挠曲强度实现了将所揭示的二硅酸锂玻璃陶瓷组合物用于牙科再生的多单元桥。出乎意料的是，所揭示的化学强化步骤没有影响所得到的经过强化的二硅酸锂玻璃陶瓷的生物活性。所揭示的玻璃陶瓷中的主相是二硅酸锂，以及次相可以是例如氟磷灰石和硅灰石。氟磷灰石和硅灰石这两者对于成骨细胞的附着和生长都是有利的。

在实施方式中，前体玻璃可以包含例如：50至75％sio2，1至5％al2o3，0.1至10％b2o3，5至20％li2o，0.5至5％na2o，0至4％k2o，0.5至8％zro2，和0.1至1.0％f^-，以总重量百分比为100重量％计(参见表1)。

在实施方式中，作为离子交换处理的结果，二硅酸锂玻璃陶瓷的挠曲强度可以改善例如2倍。通过在470℃的kno3中离子交换4小时，实施例玻璃陶瓷组成9的挠曲强度从485mpa增加到1150mpa(方块)。在实施方式中，还改善了机械可靠性(即，成功的概率：可靠性＝1-失效概率)，测得为威布尔模量(威布尔分布的无量纲参数，其用于描述测量脆性材料的材料强度变量)从4增加到超过120(参见图1)。本公开内容的经过离子交换的玻璃陶瓷的挠曲强度远高于：市售可得生物活性玻璃(即，45s5)(200)、玻璃陶瓷(biovert(210)、a/w(230)(参见l.l.hench，“bioceramics(生物陶瓷)”，jamceramsoc，1998，81:1705-1728，ipse.max(240)和ipse.maxcad(250)(fu等人，“nature-inspireddesignofstrong,toughglass-ceramics(受天然启发的坚固坚韧玻璃陶瓷的设计)”，mrsbulletin，2017，42:220-225)或陶瓷ha(220)。本公开内容的经过离子交换玻璃陶瓷的挠曲强度(例如，1150)与zro2陶瓷(1000)相当(图2)(fu等人，上文的mrs公告)。所揭示的玻璃陶瓷组合物的挠曲强度使得它们适合作为生物材料候选用于例如牙科多单元桥。

图3a至3i显示玻璃陶瓷在离子交换(“iox”)之前(3a至3c)与之后(3d至3f)的细胞培养研究。验证了未离子交换的实施例组成9在a)1天之后(3a)、在b)4天之后(3b)和在c)7天之后(3c)的细胞形貌。对于经过iox的部件(kno3，470℃，持续4小时)，在d)1天之后(3d)、在e)4天之后(3e)和在f)7天之后(3f)观察到类似的细胞形貌。在tct培养板上，在g)1天之后(3g)、在h)4天之后(3g)和在i)7天之后(3i)看到相当的细胞形貌。对于细胞培养测试，使用mc3t3细胞系。

在实施方式中，所揭示的含二硅酸锂的制品的生物活性在离子交换强化步骤之后记得基本保留或完全保留。在经过或未经过离子交换的所揭示的玻璃陶瓷制品的表面上清楚地看到细胞附着和细胞生长(图3)。对于细胞附着，在第1天没有视觉可见的差异；以及在第4天和第7天，观察到未经离子交换材料和经过离子交换材料之间的细胞膨胀。细胞形貌也类似于组织培养处理(tct)培养孔上进行培养的那些。“tct”指的是购自康宁有限公司的组织培养处理微板基材。

在实施方式中，残留玻璃相中的li2o和na2o这两者都可以被离子交换从而在物件的表面中产生压缩应力层，从而进一步改善机械强度。

表1和2列出了刚配料的组合物的例子。每个样品的陶瓷化循环是700℃2小时以及800℃4小时。

表1：刚配料的组合物的例子²

表2：刚配料的组合物的例子²

1.表1和2的组合物的相集合因子：

a＝二硅酸锂、方石英、硅灰石、β-石英、磷酸锂。

b＝二硅酸锂、硅灰石、磷酸锂。

d＝二硅酸锂、β-石英、磷酸锂。

e＝二硅酸锂、方石英、氟磷灰石、β-石英。

g＝二硅酸锂、氟磷灰石、偏硅酸锂、β-石英。

h＝二硅酸锂、氟磷灰石、β-石英。

i＝二硅酸锂、氟磷灰石、β-石英、磷酸锂。

j＝二硅酸锂、偏硅酸锂、氟磷灰石、β-石英。

2.样品外观：实施例1至8和10至15的样品是半透明白色；实施例9是半透明/半透明白色。

用于生产本公开内容的组合物的原材料和/或设备会引入某些不是故意添加的杂质或组分，并且它们会存在于最终的玻璃组合物中。此类材料会在所揭示的组合物中以少量存在，并且本文称作“杂物”。

所揭示的组合物通常会以痕量包含杂物。类似地，“不含铁”、“不含钠”、“不含锂”、“不含锆”、“不含碱土金属”、“不含重金属”或者类似描述表示组合物没有故意添加杂物，但是组合物仍然可能包含铁、钠、锂、锆、碱土金属或者重金属等，但是是近似痕量或者痕量。

除非另有说明，否则本文所引用的所有组分的浓度是以重量百分比(重量％)表示。

实施例

以下实施例示范了根据上文一般程序制造、使用和分析所揭示的组合物和方法。

实施例1

实际实施例玻璃陶瓷组合物的制备：表1和2所列出的实施例玻璃陶瓷组合物1至15以及它们的所示量的相应批料源材料包括例如：二氧化硅、硼酸、氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、石灰石、锂辉石、偏磷酸铝，它们单独地混合并在电炉中熔化。在熔化之前，使用混合器，在塑料广口瓶中对批料源材料进行剧烈的混合。然后，将混合物转移到内部体积约为650cc的铂坩埚中并在1350℃加热6小时，然后将玻璃熔体倒到钢板上，以及在500℃退火以产生饼形式的制品。或者，可以将玻璃熔体拉制成玻璃陶瓷片材制品或者纤维制品。所得到制品在如实施例2所述的进一步加工之前或之后进行离子交换。

实施例2

实施例1的生物活性组合物的饼制品的进一步加工：将实施例1的饼或片材进一步加工成其他有用形式，例如：从饼切割产生一部分切割物，例如：碟或者所需尺度的单体件；通过例如任意合适的碾碎或制粒设备碾碎产生多个颗粒。所得到的制品在本文所提到的进一步加工之前或之后进行离子交换。

实施例3

实施例1的生物活性组合物的骨细胞附着和生长方法：将实施例2所述且如下文进一步描述的从碟切割和离子交换得到的离子交换玻璃陶瓷碟(12.5mm直径乘1mm厚)放入24孔微板的孔中。以10k/孔的密度向每个孔接种mc3t3细胞，以及在37℃和5％co2的潮湿孵化器中培养1天、4天或7天。使用钙黄绿素am和乙二胺均二聚体-来染色活细胞/死细胞。用荧光显微镜获得细胞图像。

从经过陶瓷化的部件制备玻璃陶瓷碟。前体玻璃饼状物在电炉中进行陶瓷化，使用如下循环：700℃持续2小时进行成核，然后800℃持续4小时进行晶体生长。在陶瓷化之后，采用金刚石锯，从饼状物切割部件(50.8mm×50.8mm×1.0mm厚)，然后研磨并采用ceo2浆料抛光至1.0微米精整。通过超声振荡器中超声处理10分钟来对所有精整部件进行清洁。

通过将精整部件浸入nano3中、浸入kno3中或者浸入含有这两种盐的混合物的浴中来完成离子交换。浴首先加热到470℃以得到熔盐，然后部件浸入合适的时间进行充分的离子交换。经过离子交换的部件用水彻底清洗，在机械测试之前进行空气干燥。根据astmc1499-15测试挠曲强度。在完成的样品上进行了配备instron测试机的环上环试验夹具，具有直径为25.4mm的支撑环和直径为12.7mm的负载环。基于上文所述的astm方案确定挠曲强度。

图2列出了来自文献的不同组合物(200至260)的挠曲强度，并与所揭示的经过离子交换的组合物(270)的挠曲强度进行对比。在图1的实施例中详细描述了用于实施例组合物的测试过程。

已经参考各种具体实施方式和技术描述了本公开内容。但是，可以做出许多变化和改进而仍旧在本公开内容的范围内。