大晶粒碳酸镧的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种大晶粒碳酸镧的制备方法。

背景技术：

高磷血症是终末期肾功能衰竭重要的并发症之一，80％的肾透析患者患有此病。有研究显示，在终末期肾衰患者中，持续的钙磷乘积升高和高磷血症与病人的死亡率呈正比关系。所以控制高磷血症对改善终末期肾衰患者生活质量和降低死亡率有重要意义。

碳酸镧(fosrenol)是由英国夏尔(shire)公司首家开发的一种新型磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。它具有结合磷酸盐的速度快、量大、胃肠道几乎无吸收、体内组织中的积聚量低、耐受性好等优点，是目前治疗肾病中高磷酸盐血症选择性最好的新药。

从现有文献和专利看，碳酸镧的制备方法主要有两种，一是碳酸盐沉淀法；二是碳酸氢盐沉淀法。英国约翰逊马西有限公司在中国专利cn1184428a中公开了一种含有选择的碳酸镧水合物的药物组合物，涉及到碳酸镧水合物的制备方法，用氧化镧做原料，与硝酸或盐酸制备成硝酸镧或氯化镧，再用碳酸钠沉淀，得到八水碳酸镧，再经烘干脱水，得到4～5水碳酸镧水合物。申请人为北京大学的中国专利cn102432055a重复该制备方法时发现碳酸镧中夹杂一定的碱式碳酸镧，分析认为是由于镧离子是硬路易斯酸，具有很强的与氢氧根结合的能力，在制备碳酸镧时，如果不注意控制条件，很容易生成碱式碳酸镧。碳酸氢盐由于碱性较弱，不易生成碱式碳酸镧。碳酸氢盐沉淀法包括碳酸氢铵沉淀法和碳酸氢钠沉淀法。碳酸氢铵沉淀法会产生大量氨氮废水，环保压力大。碳酸氢钠理化性质温和，使用方便，是制备碳酸镧的理想原料。

中国专利cn102432055a公开了一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒、其制备方法及用途，该专利给出了一种碳酸镧纳米颗粒的制备方法，但是，发明人重复该方法时发现，即使未经过球磨处理的碳酸镧原料，由于颗粒较小，流动性差，压片时，出现了物料难以混匀，黏冲，可压性差等缺点，难以满足生产要求。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种大晶粒碳酸镧的制备方法，采用该方法制备的碳酸镧产品粒度分布均匀、颗粒大、流动性好、适合压片，能够解决现有产品可压性差的问题。

为了实现以上目的，本发明的技术方案如下：

本发明所述的大晶粒碳酸镧的制备方法，包括以下步骤：

(1)氯化镧溶液的制备：将浓盐酸加入到氧化镧与纯化水的悬浊液中，过滤，得到氯化镧溶液；

(2)碳酸氢钠溶液的配制：将碳酸氢钠用纯化水溶解，得到碳酸氢钠溶液；

(3)8水碳酸镧的制备：

向氯化镧溶液中加入一定量的碳酸氢钠溶液，加料过程中温度保持在40～45℃，加毕，保温搅拌1.5～2.5小时；然后梯度降温，每降到一个温度梯度，都加入一定量的碳酸氢钠溶液；最后温度降至0～10℃，过滤，水洗，得到8水碳酸镧湿品；

(4)4～5水碳酸镧的制备：

将8水碳酸镧湿品于70～80℃下脱水，即得4～5水碳酸镧。

溶液浓度低，有利于晶核的生长，易生成较大晶粒的产品，但溶液浓度越低，设备利用率越低，经济效益差。综合产品粒径与经济效益考虑，步骤(1)中，氯化镧溶液的浓度为0.1～0.5mol/l。步骤(2)中，碳酸氢钠溶液的浓度为0.1～0.3mol/l。

碳酸氢钠与氧化镧的摩尔比为6～6.5:1。

步骤(3)中，第一次加入碳酸氢钠溶液的量(即制备晶种用碳酸氢钠溶液的量)为碳酸氢钠溶液总量的1～5％，优选1～3％。加入碳酸氢钠溶液的量少时，料液中碳酸镧浓度低，过饱和度低，晶核数目少，有利于晶核生长，易生成较大粒径产品；加入碳酸氢钠溶液的量多时，料液中碳酸镧浓度高，过饱和度高，有利于晶核生成，易生成较小粒径产品。加入碳酸氢钠溶液的量少于1％时，由于体系中晶核数目过少，导致再加料反应时，体系过饱和度高，产品粒径变小。

随着温度的降低，料液的过饱和度不断升高，步骤(3)以梯度降温的方式养晶，逐渐消耗体系中的过饱和度，使晶粒缓慢生长。

缓慢加入碳酸氢钠溶液，使加料速率低于晶体生长的速率，有利于得到粒径大的产品，但是这种加料方式效率低，在生产上不可行。将加料方式改为分阶段加入，每个温度台阶加料一次，每次的加料量和加料速度都加倍，这样得到的产品粒径与缓慢加料得到的产品粒径基本一致，且加料时间大大缩短。

步骤(3)中，梯度降温的具体步骤为：以2～5℃/h的降温速率降温至30～40℃，20～30℃，10～20℃，0～10℃，每一个温度台阶，保温搅拌1～3h；搅拌速率30～60r/min。搅拌速率过低，晶体在反应体系中混合不均匀，不利于晶体生长。搅拌速率过高，体系内流体剪切力大，会增大二次成核的速率和晶体破碎的概率，使产品粒度变小。

步骤(3)中，梯度降温过程，碳酸氢钠溶液的加料具体分四个阶段，每个阶段加料时体系所处的温度台阶分别为30～40℃，20～30℃，10～20℃，0～10℃，前三个阶段，每个阶段的加料量是上一阶段的一倍，第四阶段加入余量；每个阶段的加料速率为上一阶段的一倍。第一阶段加入碳酸氢钠溶液的量为碳酸氢钠溶液总量的8～12％，优选10％。

步骤(4)中，脱水在热风循环烘箱中进行。

所述的4～5水碳酸镧粒径为d10：30～60μm，d50：70～100μm，d90：120～150μm。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明采用梯度降温，分段加料的方法，逐步诱导析晶，使晶核缓慢长大，得到的产品粒径均匀，颗粒大，流动性好，适合压片，能够满足制剂需求。

2、采用本发明方法制备的碳酸镧产品粒径为d10：30～60μm，d50：70～100μm，d90：120～150μm。

附图说明

图1是传统方法制备的碳酸镧粒度检测报告；

图2是实施例1制备的碳酸镧粒度检测报告；

图3是实施例2制备的碳酸镧粒度检测报告；

图4是实施例3制备的碳酸镧粒度检测报告。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明不限于此。

实施例1

所述的大晶粒碳酸镧的制备方法，步骤如下：

(1)氯化镧溶液的制备：

向反应瓶中加入氧化镧16.29g(0.05mol)，475ml纯化水，缓慢加入25ml浓盐酸(0.3mol)，加毕，过滤，得到0.1mol/l氯化镧溶液。

(2)碳酸氢钠溶液的配制：称取碳酸氢钠25.20g(0.3mol)，加入1000ml纯化水溶解，得到0.3mol/l碳酸氢钠溶液。

(3)8水碳酸镧的制备：

搅拌下，快速向氯化镧溶液中加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，加毕，体系浑浊，42℃下保温搅拌2h。保温完毕，以3.5℃/h的降温速率逐步降温至30～40℃，20～30℃，10～20℃，0～10℃，每降到一个温度台阶，就加入一定量的碳酸氢钠溶液，加料量依次为100ml、200ml、400ml、270ml，加料速率依次为1ml/min、2ml/min、4ml/min、8ml/min，每加完一次料后，保温搅拌1小时。抽滤，纯化水洗滤饼5遍，得到8水碳酸镧湿品。反应过程搅拌速率为50r/min。

(4)4～5水碳酸镧的制备：

将8水碳酸镧湿品加入到热风循环烘箱中，控制温度75℃脱水，制备4～5水碳酸镧。

本实施例所得产品的粒度分布为d10：50.84μm，d50：93.10μm，d90：142.0μm，粒度分布图如图2。

传统方法制备的碳酸镧粒度检测报告如图1。

实施例2

(1)氯化镧溶液的制备：

向反应瓶中加入氧化镧16.29g(0.05mol)，142ml纯化水，缓慢加入25ml浓盐酸(0.3mol)，加毕，过滤，得到0.3mol/l氯化镧溶液。

(2)碳酸氢钠溶液的配制：称取碳酸氢钠25.20g(0.3mol)，加入1000ml纯化水溶解，得到0.3mol/l碳酸氢钠溶液。

(3)8水碳酸镧的制备：

搅拌下，快速向氯化镧溶液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，加毕，体系浑浊，45℃下保温搅拌2h。保温完毕，以5℃/h的降温速率逐步降温至30～40℃，20～30℃，10～20℃，0～10℃，每降到一个温度台阶，就加入一定量的碳酸氢钠溶液，加料量依次为100ml、200ml、400ml、280ml，加料速率依次为1ml/min、2ml/min、4ml/min、8ml/min，每加完一次料后，保温搅拌2小时。抽滤，纯化水洗滤饼5遍，得到8水碳酸镧湿品。反应过程搅拌速率为40r/min。

(4)4～5水碳酸镧的制备：

将8水碳酸镧湿品加入到热风循环烘箱中，控制温度70℃脱水，制备4～5水碳酸镧。

本实施例所得产品的粒度分布为d10：40.93μm，d50：81.56μm，d90：133.8μm，粒度分布图如图3。

实施例3

(1)氯化镧溶液的制备：

向反应瓶中加入氧化镧16.29g(0.05mol)，75ml纯化水，缓慢加入25ml浓盐酸(0.3mol)，加毕，过滤，得到0.5mol/l氯化镧溶液。

(2)碳酸氢钠溶液的配制：称取碳酸氢钠25.20g(0.3mol)，加入1000ml纯化水溶解，得到0.3mol/l碳酸氢钠溶液。

(3)8水碳酸镧的制备：

搅拌下，快速向氯化镧溶液中加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，加毕，体系浑浊，40℃下保温搅拌2h。保温完毕，以2℃/h的降温速率逐步降温至30～40℃，20～30℃，10～20℃，0～10℃，每降到一个温度台阶，就加入一定量的碳酸氢钠溶液，加料量依次为100ml、200ml、400ml、290ml，加料速率依次为1ml/min、2ml/min、4ml/min、8ml/min，每加完一次料后，保温搅拌1小时。抽滤，纯化水洗滤饼5遍，得到8水碳酸镧湿品。反应过程搅拌速率为30r/min。

(4)4～5水碳酸镧的制备：

将8水碳酸镧湿品加入到热风循环烘箱中，控制温度80℃脱水，制备4～5水碳酸镧。

本实施例所得产品的粒度分布为d10：37.19μm，d50：84.59μm，d90：135.2μm，粒度分布图如图4。

当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。