专利名称：作为abeta原纤维形成抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的哌啶和哌嗪衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
更确切地说，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中X是 或 其中R’是基团(a) 和R”是H或OH，以及R是基团(b)、(c)或(d) 或者R”和R各自是基团(c)，其中Z是H、卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是-O-、-NH-CO-或单键，以及Ro是氢或羟基，Y1和Y2是H，或者当X是 时，其中R”是H，R是基团(d)，Y1与Y2也可以一起形成-CH2-CH2-桥，以及R是基团(e)或(f) 其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基团(g) 其中Z如上所定义，R4和R5各自是H或者一起形成键，或者R4是H和R5是(C1-4)烷氧基，R6是(C1-4)烷基或基团(g)，以及R7是(C1-4)烷氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选为溴、氟或氯。
任何烷基、烷氧基和烷硫基优选为直链基团。它们优选地具有1至3个碳原子，更优选地，它们是甲基、甲氧基和甲硫基。由于在式I化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物在内，都是本发明的一部分。
又一方面，本发明提供了式I化合物及其盐的制备方法，由此，a)还原式II化合物
其中X、Y1、Y2和R定义如上，或者b)式III化合物 其中X、Y1和Y2定义如上，与式IV化合物反应，R-CH2-QIV其中R定义如上，Q是卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，以及以游离碱或酸加成盐的形式回收所得式I化合物。
方法(a)和(b)是常规的还原和N-取代反应，它们可以按照熟知的方法进行，例如实施例所述。
式II中间体可以这样获得式III化合物例如与式R-COOH的酸(R定义如上)或其反应性衍生物(例如钠盐)经过常规的酰胺形成作用。
按照优选的实施方案，钠盐是从相应的游离碱或酸加成盐形式的甲基酯制备的，例如作为对甲苯磺酸盐，如实施例6所述获得。
更普遍地，实施例6所述方法特别有利于制备游离碱或酸加成盐形式的式V甲基酯， 其中Ra是羟基或(C1-4)烷氧基，以及Rb是任选取代的(C1-4)烷基，例如甲基、异丙基或如上所定义的基团(g)，反应从式VI化合物 其中Ra定义如上，和乙氧基亚甲基氰基乙酸开始。
式V甲基酯对药学活性剂的制备来说是重要的中间体，除了其中R是基团(f)的式I化合物以外，例如还包括喹高利特(Norprolac)和[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-羧酸4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-酰胺。
式III、IV和VI原料是已知的，或者可以按照类似于已知操作的方式加以制备，例如实施例所述。
按照熟知的方法，旋光纯形式的式I化合物可以从相应的外消旋物获得。或者可以使用旋光纯的原料。
酸加成盐可以按照已知方式从游离碱形式制备，反之亦然。适用于本发明的药学上可接受的酸加成盐例如包括富马酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、琥珀酸盐和m-酒石酸盐。
式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐以下统称为“本发明试剂”，它们表现出药理学活性，因此可用作药物。
确切地说，本发明试剂抑制β-淀粉样(Aβ)肽形成神经毒性原纤维，从而起到防止或延缓淀粉样蛋白沉积物蓄积在脑内的作用。
在下列测定法中体外测定本发明试剂在抑制Aβ原纤维形成中的活性a)硫黄素T荧光测定法在37℃下、在有或没有抑制剂的存在下的原纤维形成是通过硫黄素T荧光的增加来测量的(Levine等，1993，1997)。全部实验都用Aβ1-40进行，例如可从BACHEM获得。向含有25mM磷酸盐和120mM NaCl加3μM硫黄素T的100μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)中加入等摩尔与亚等摩尔量的抑制剂(比例抑制剂Aβ1∶1，1∶3，1∶10)。测定是于37C在96-孔荧光板中进行的。以每天为间隔进行荧光测量(激发波长450nm，发射波长482nm)至少10天。硫黄素T荧光信号仅在原纤维性Aβ的存在下才能观测到。原纤维形成的时间点因此是间接确定的，取统计学上荧光信号相对于背景(tc，即对照时间点)的第一次显著增加的时间。供试物在延迟原纤维形成中的活性例如可以这样测量在抑制剂存在下的统计学上荧光信号相对于背景的第一次显著增加的时间t除以没有抑制剂的对照时间tc(t/tc)。
在接种后的荧光测定中，将来自前述实验的1％Aβ原纤维茎加入到培养溶液中。接种显著加速原纤维的形成。在该试验中显示活性的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本发明的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。b) 浊度测定法摇动溶液大大加速体外Aβ原纤维的形成。在OD 405nm下进行浊度测量可以估计进行性原纤维的形成。全部实验都用Aβ1-40(例如可从BACHEM获得)进行。向含有20mM磷酸盐和120mM NaCl的100μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)中加入等摩尔与亚等摩尔量的抑制剂(比例抑制剂∶Aβ 1∶1，1∶3，1∶10)。测定是在室温下摇动的96-孔平板中进行的。以10分钟为间隔进行浊度测量，测量历时2.5小时，然后以30分钟为间隔，另外测量1.5小时。通过在405nm下测量光密度(OD)来估计浊度。原纤维形成的时间点是这样估计的，即，取统计学上OD405nm信号相对于背景(tc，即对照时间点)的第一次显著增加的时间。供试物在延迟原纤维形成中的活性例如可以这样测量在抑制剂存在下的统计学上OD405nm信号相对于背景的第一次显著增加的时间t除以没有抑制剂的对照时间tc(t/tc)。
在接种后的浊度测定中，将来自前述浊度实验的1％Aβ原纤维茎加入到培养溶液中。接种进而加速1.5至2倍浑浊的出现。在该试验中显示活性的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本发明的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。
本发明试剂因此可用于治疗任何对Aβ在患者脑组织内蓄积或沉积敏感的病症，该患者患有或易患所述病症。更确切地，本发明试剂可用于治疗淀粉样变性，例如阿耳茨海默氏病、唐氏综合征和多梗塞性痴呆，或伴有淀粉样变性的脑出血。
关于上述适应症，适当的剂量当然将例如取决于所采用的化合物、宿主、给药方式和所治疗病症的性质和严重性。不过一般来说，对于动物可以获得令人满意的结果的每日剂量标示为约0.01至约100、优选为约0.1至约50mg/kg动物体重。对于更大的哺乳动物，例如人，所标示的每日剂量为1至约500、优选为约5至约300mg本发明试剂，例如适宜分多达四次/天给药或者以缓释剂型给药。
本发明试剂可以通过任何常规途径给药，特别是肠内方式，优选为口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者是肠胃外方式，例如以可注射溶液或悬液的形式。
按照前述，本发明还提供用作药物的本发明试剂，例如用于治疗由Aβ在脑组织内蓄积或沉积所导致的病症。
本发明进而提供药物组合物，包含与至少一种药物载体或稀释剂组合的本发明试剂。这样的组合物可以按常规方式制备。单位剂型例如含有约0.25至约150、优选为约1至约25 mg根据本发明的化合物。
而且，本发明还提供本发明试剂用于药物制备的用途，该药物用于治疗任何上述病症。
再一方面，本发明提供针对需要接受治疗的受治疗者任何上述病症的治疗方法，该方法包括将治疗学上有效量的本发明试剂对该受治疗者给药。
下列实施例阐述本发明。温度以摄氏度给出，并且是没有经过校正的。实施例1[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉a)在催化量碘化钾(50mg)的存在下，将[3 R，4aR，10aR]-甲磺酸6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基酯(12.3g，36.3mmol)与氰化钾(4.72 g，72.6mmo1)在DMSO(160ml)中的混合物在100°下加热1小时。黄色冷溶液用乙酸乙酯(600ml)稀释，用水和盐水充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩，得到7.9g(29mmol，81％)腈，为白色固体。m.p.130-133°.TLC0.2(硅胶，10∶1乙酸乙酯∶MeOH).b) 在外部冷却下，将上述腈(7.7g，28.5mmol)的无水甲醇(200ml)溶液用干燥的气态HCl饱和，然后回流3.5小时。冷的反应混合物小心地用饱和KHCO3溶液中和。乳状残余物用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到甲基酯，为白色固体8.3g(27.3mmol，96％)。m.p.
105-108°.TLC 0.18(硅胶，10∶1乙酸乙酯∶MeOH).c) 将上述酯(8.2g，26.9mmol)溶于40ml THF与40ml MeOH。在室温下小心地用NaOH(1M，37.6ml，37.6mmol)处理。加入叔丁基-甲基醚以沉淀出终产物。过滤冷却后的沉淀，用冷的叔丁基-甲基醚/MeOH 3∶1(25ml)洗涤，并在50°减压烘箱内干燥。白色粉末8.6g(27.6mmol，100％)。m.p.264-268 °.FAB-MS334(M+Na)+，312(M+H)+.d) 在0°下，将所得[3S，4aR，10aR]-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸钠盐(0.5g，1.6mmol)悬浮在无水DMF(50ml)与THF(50ml)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.76mmol)和羟基苯并三唑(240mg，1.76mmol)，并将溶液搅拌45分钟。加入4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶(0.476g，1.6mmol)，溶液在室温下保持22小时。反应混合物用饱和NaHCO3终止反应，用乙酸乙酯稀释，小心地用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。白色泡沫体0.6g(1.0mmol，66％).TLC0.5(硅胶，60∶5∶1二氯甲烷∶MeOH∶AcOH)，ESI-MS569.e) 在室温下，向上述酰胺(0.6g，1.0mmol)的THF(30ml)溶液中加入氢化铝锂(0.12g，3.2mmol)。1天后，加入饱和碳酸钾溶液(2.5ml)，然后加入2小铲hyflo。过滤白色悬液，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。向溶于乙醇的黄色残余物中加入琥珀酸(0.33g，2.8mmol，1.5aeq.)，形成琥珀酸盐。白色固体从乙醇中重结晶一次。0.66g(78％)。M.p.138-142°(琥珀酸氢盐).ESI-MS555[MH]+.[a]D-46.1(c＝0.915，H2O).
类似于实施例1，制备了下列式I化合物实施例2[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.215-217°(琥珀酸氢盐).ESI-MS458[MH]+.[α]D-91.9(c＝0.785，DMF).实施例3[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.212-215°(琥珀酸氢盐).ESI-MS469[MH]+.[α]D-58.1(c＝0.79，DMF).实施例4[3S，4aR，10aR]-3-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.176-178°(琥珀酸氢盐).ESI-MS551[MH]+.[α]D-51.4(c＝1.01，DMF).实施例5[3S，4aR，10aR]-3-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.140-148°(游离碱).ESI-MS510[MH]+. [α]D-78.9(c＝0.73，DMF).实施例6[3S，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉a)2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯将1，6-二甲氧基萘(60.24g，320mmol)溶于464ml THF，冷却至-20°。然后加入107g己基锂(33％己烷溶液，383mmol)，并将混合物在0°下搅拌3小时。该反应混合物然后冷却至-70°，然后加入乙氧基亚甲基氰基乙酸酯(62.24g，368mmol)的310ml THF溶液，加入速率使温度不超过-65°。加入完成后，反应混合物在-65°另搅拌一小时，然后温热至-20°，最后加入1M硫酸(220ml)。加入期间，产物开始沉淀出来。混合物在0°下搅拌0.5小时，然后滤出产物，在60°真空中干燥。
该粗产物从甲苯(160ml)中重结晶。54.6g(175mmol，55％).m.p.159°-161°；1H-NMR(CD2Cl2400MHz)1.4(t，3H)，4.03(s，3H，OCH3)，4.08(s，3H，OCH3)，4.41(q，2H)，6.78(d，1H，H-C7)，7.18(s，1H，H-C4)，7.35(d，1H，H-C5)，7.50(t，1H，H-C6)，8.81(s，1H，H-C3)，9.22(s，1H，H-C1).b)2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸在50°和10巴下，将2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯(60g，193mmol)的900ml乙醇悬液在12g Pt/C(5％)和硫酸(30g)的存在下氢化。在理论量的氢被消耗后(约4小时)，终止氢化作用。滤出催化剂，用乙醇洗涤，滤液浓缩至体积为540ml。然后加入540ml水，然后加入氢氧化锂一水合物(34.85g，831mmol)。该混合物加热至回流3小时，然后加入乙酸(30.4g)调节pH至8-8.5。产物沉淀出来，混合物冷却至20°，将产物过滤。将湿的滤饼悬浮在水(540ml)与乙醇(540ml)中，加入氢氧化锂-水合物(8.92g，213mmol)，以锂盐的形式溶解，加热至60°，然后加入乙酸(12.8g，213mmol)调节pH至8.0-8.5。产物沉淀出来，悬液冷却至20°，过滤，用乙醇/水洗涤，在80°真空干燥。46.1g(159mmol，83％).1H-NMR(CD3OD/NaOD200Mhz)2.58-3.20(m，5H)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，6.65-6.77(m，1H，H-C6)，7.12(s，1H，H-C4)，7.22-7.32(m，2H，H-C5和H-C7)，8.00(s，1H，H-C1).c)6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·盐酸盐将2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸(40g，138.2mmol)悬浮在THF(400m1)与叔丁醇(20.48g，276.3mmol)中。该悬液冷却至-70°，将氨(150g)压缩到混合物中，然后分批加入金属锂(2.3g，331.4mmol)。1.5小时后，除去冷却浴，蒸发氨。向悬液中加入水(270ml)，在50°真空蒸馏除去THF和叔丁醇。然后在10°以下的温度下将该水溶液倒入浓盐酸(116g)中。所需产物沉淀出来，混合物在冰浴中搅拌4小时，产物然后过滤，依次用2M盐酸(72ml)、乙酸乙酯(100ml)洗涤。39.7g(134mmol，97％).1H-NMR(D6-DMSO400Mhz)1.60-1.75和1.90-2.00和2.15-2.25和2.35-2.42(m，2H，H-C4)，2.45-2.57和2.62-2.72和3.38-3.41(m，2H，H-C5)，2.96-3.18(m，2H，H-C3，H-C4a)，3.42-3.92(m，2H，H-C2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.09-4.30(m，2H，H-C10)，6.79-6.86(m，1H，H-C7)，6.87-6.95(m，1H，H-C9)，7.20-7.28(m，1H，H-C8).d)rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，70aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐将6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·盐酸盐(29.6g，100mmol)溶于甲醇(592ml)，并冷却至-70°。然后分批加入NaBH4(5.68g，150mmol)，以使温度不超过-65°。加入完成后，混合物另搅拌2小时，然后温热至-30°，倒入硫酸(32.3g)的甲醇(125ml)溶液中。反应混合物加热至回流3.5h。然后蒸发甲醇，对残余物进行含水处理(乙酸乙酯/水/Na2CO3；pH＞9)。蒸发乙酸乙酯，将残余物再次溶于乙酸乙酯，在70°下加入对甲苯磺酸(17.1g，90mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，沉淀出两种非对映异构体，为它们的对甲苯磺酸盐。向悬液中加入产物混合物晶种，在冰浴中冷却下来，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤。产物在60°真空干燥。35.1g(78.4％).HPLC约1∶1非对映异构混合物(99.4％面积)，测定(滴定法99.0％).1H-NMR(CDCl3400Mhz)rac-(3R，4aR，10aR)异构体游离碱1.38-1.62(m，2H，4ax和4a)，1.88(br.s，1H，NH)，2.15-2.33(m，2H，4eq，5ax)，2.57-2.62(m，3H，(3ax，10ax，10a)，2.81-2.90(m，1H，2ax)，2.92-3.05(m，2H，5eq，10eq)，3.37-3.46(m，1H，2eq)，3.72(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.78(m，2H，H7，H9)，7.09-7.15(m，1H，H8).rac-(3S，4aR，10aR)异构体游离碱1.48-1.69(m，2H，4ax，4a)，2.03-2.20(m，2H，NH，5ax)，2.38-2.47(m，1H，4 eq)，2.57-2.74(m，3H，3eq，10ax，10a)，2.90-3.05(m，3H，2ax，5eq，10eq)，3.54-3.61(m，1H，2eq)，3.76(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.76(m，2H，H7，H9)，7.08-7.15(m，1H，H8).e)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯樟脑磺酸盐将rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐的1∶1混合物(22.4g，50mmol)、乙酸(10ml)、37％甲醛(水溶液，5.0g，62mmol)、2.5gPd/C(10％)在甲醇(225m1)中于60°常压下氢化，直到不再消耗氢气时为止。滤出催化剂，将滤液与洗液一起蒸发至体积为250ml。向该溶液中加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(65ml，350mmol)，混合物加热至回流，直到酯完全水解为止(3小时)。然后加入68.6g硫酸，继续在回流下另搅拌6小时。向该再酯化产物混合物中再次加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(250ml，1350mmol)，完全水解后(3小时)加入硫酸(69g)，混合物另在回流下加热6小时。在减压下蒸发甲醇，对残余物进行含水处理(乙酸乙酯/水/NaOH/Na2CO3pH＞9)。乙酸乙酯相完全蒸发。HPLC分析显示为84∶7混合物，大部分为所需的外消旋(3R，4aR，10aR)化合物。12.8g(88％)。
将该残余物在65°下溶于异丙醇(42ml)与乙酸乙酯(21ml)的混合物。向该热溶液中加入(+)-樟脑磺酸(5.23g，22.5mmol)的异丙醇(21ml)溶液。混合物缓慢(3小时)冷却至室温，最后冷却至0°。滤出所沉淀出来的盐，用冷的异丙醇/乙酸乙酯混合物洗涤，在55°真空干燥。8.0g(31％，按rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐).HPLC纯度97.8％，对映异构比例93∶6.5(HPLC).f)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸从6g(11.5mmol) (3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸甲酯樟脑磺酸盐(甲苯/水/Na2CO3pH＞9)中释放出游离碱，将甲苯相蒸发至干。向残余物中加入异丙醇(10ml)、水(40g)和NaOH(0.48g，12mmol)，混合物加热至回流达3小时。然后加入15％硫酸调节pH至5。悬液冷却至5°后，产物沉淀出来，过滤，用水洗涤。产物在80°真空干燥。2.9g(92％).1H-NMR(CD3OD/NaOD400Mhz)1.13-1.27(m，1H，4ax)，1.25-1.38(m，1H，4a)，1.75-1.85(m，1H，10a)，1.96-2.25(m，3H，2ax，4eq，5ax)，2.30(s，3H，NCH3)，2.42-2.53(m，2H，3ax，10ax)，2.82-2.95(m，1H，5eq)，3.00-3.12(m，2H，2eq，10eq)，3.68(s，3H，OCH3)，6.57-6.62(m，2H，H7，H9)，6.92-7.00(m，1H，H8).g)[3R，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-甲酮在0°下，将[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸(3.7g，13.45mmol)或[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸钠(4g，13.45mmol，在室温下由上述甲酯和1M NaOH在MeOH/THF 1∶1中制备，用MTBE进行沉淀)悬浮在无水DMF(150ml)和THF(50ml)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.84g，14.8mmol)和羟基苯并三唑(2g，14.8mmol)，溶液搅拌90分钟。加入内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(3.95g，13.45mmol)的THF(50ml)溶液，并将溶液在室温下保持24小时。反应混合物用饱和NaHCO3终止反应，用甲苯/乙酸乙酯1∶1稀释，小心地用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。白色固体6.1g(11mmol，82％)。m.p.248-250°(游离碱).TLCO.27(硅胶，8∶1∶1 环己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5))，ESI-MS550.[α]D-86.9(c＝1.02，二氯甲烷).b)[3S，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氨杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3， 4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉在室温下，向上述酰胺(6.07g，11.02mmol)的THF(150ml)溶液中加入氢化铝锂(1.25g，33.06mmol)。1天后，加入饱和碳酸钾溶液(6.2ml)，然后加入2铲hyflo。1小时后，过滤白色悬液，用THF洗涤。滤液用乙酸乙酯(300ml)稀释，用水和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。淡黄色泡沫体从乙醇中重结晶一次。4.97g(9.25mmol，84％)。m.p.118-122°(游离碱).TLC0.46(硅胶，8∶1∶1 环己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5)).ESI-MS537.4.[MH]+.[α]D-70.3(c＝1.08，甲醇).实施例7[3R，4aS，10aS]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉类似于实施例6，使用[3S，4aS，10aS]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸钠制备。M.p. 118-122°(游离碱).ESI-MS537[MH]+.[α]D+70.0(c＝1.05，MeOH).
类似于实施例6制备下列式I化合物实施例8[3S，4aR，10aR]-3-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.220-223°(游离碱).ESI-NS444[MH]+.[α]D-85.1(c＝1.12，DMF).实施例9[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.202-204°(游离碱).ESI-NS455[MH]+.[α]D-86.8(c＝0.825，DMF).实施例10[3S，4aR，10aR]-3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.278-280°(萘-1，5-二磺酸盐).ESI-NS496[MH]+.[α]D-37.7(c＝0.79，DMF).实施例11[3S，4aR，10aR]-3-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.216-219°(富马酸盐).ESI-MS541[MH]+.[α]D-51.2(c＝0.755，DMF).实施例12N-[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-基]-2，2-二苯基-乙酰胺M.p.219-222°(游离碱).EI-MS537[M]+.[α]D-79.1(c＝1.09，DMF).实施例13[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-基]-二苯基-甲醇M.p.100-118°(游离碱).CI-MS511[MH]+.[α]D-68.3(c＝1.02，DMF).实施例14(3S，4aR，10aR)-3-{内-3-[双-(4-氟-苯基)-甲氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.240-248°(萘-1，5-二磺酸盐).ESI-MS573[MH]+.[α]D-34.8(c＝0.996，DMF).实施例15[6aR，9R]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉a)在室温下，向高麦角酸(7.6g，27mmol)的DMF(200ml)悬液中加入吡啶(48ml)和丙膦酸酐(50％于DMF中，48ml)。10小时后，加入内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(7.9g，27mmol)的THF(20ml)溶液。3天后，加入甲苯(500ml)，反应混合物真空浓缩至约150ml。加入第二部分甲苯(500ml)，再次浓缩至约150ml。所得溶液倒入冰水(500ml)中，用氨碱化。过滤所得灰色沉淀，用水洗涤，在烘箱内干燥。粗产物从氯仿∶MeOH 1∶1中重结晶。9.76g(65％)。M.p.246-252°.ESI-MS558[MH]+.[α]D+59.5(c＝0.985，氯仿MeOH 1∶1).b)在室温及氩气氛下，向上述酰胺(9.76g，17.5mmol)中分批加入氢化铝锂(2g，52mmol)于THF(235ml)中的悬液。在室温下20小时后，在冷却下小心地加入饱和碳酸钾溶液(10.5ml)。2小时后，加入hyflo，过滤反应混合物，用THF洗涤，滤液真空浓缩。将粗的油状物溶于热的乙酸乙酯/叔丁基-甲基醚，用活性炭脱色，过滤。减少滤液的体积，直到第一次出现晶体时为止，放置结晶。6.7g(70％)。M.p.165-166°.ESI-MS544[MH]+.[α]D+36.5(c＝1.14，MeOH).类似于实施例15制备下列式I化合物实施例16[6aR，9R]-9-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(游离碱，分解).ESI-MS548[MH]+.[α]D+40.2(c＝1.03，DMF).实施例17[6aR，9R]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(EtOH，游离碱，分解).ESI-MS451[MH]+.[α]D+42.5(c＝1.07，氯仿).实施例18[6aR，9R]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.154-157°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS464，462[MH]+.[α]D+38.3(c＝1.01，DMF).实施例19[6aR，9R]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.165-169°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS503[MH]+.[α]D+40.5(c＝1.01，MeOH).实施例20[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉将麦角醇-8-甲磺酸酯(4.19g，12.61mmol)和内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(7.4g，25.22mmol)在二甲基乙酰胺(8.4ml)中的混合物在125°及氩气氛下加热1小时。深色反应混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，用2N NaOH、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩。快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯+1％氨，然后乙酸乙酯∶EtOH∶氨 9∶1∶0.1)得到粗化合物，用戊烷研制，过滤，用戊烷洗涤，最后在120°高真空干燥。3.07g(5.8mmol，46％)。M.p.173°(分解).ESI-MS530[MH]+.[α]D+17.5(c＝0.4，MeOH).
类似于实施例20制备下列式I化合物实施例21[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.＞200°(游离碱，分解).ESI-MS489[MH]+.[α]D+30.7(c＝0.815，MeOH).
使用1-甲基-麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例22[6aR，9S]-4-(4-氯-苯基)-1-(4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.101-107°(叔丁基·甲基醚).ESI-MS462[MH]+.[α]D+35.4(c＝1.025，氯仿).实施例23[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游离碱).ESI-MS544[MH]+. [α]D+20.8(c＝0.845，DMF).实施例24[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游离碱).ESI-MS503[MH]+.[α]D+18.9(c＝1.04，DMF).
使用2-氯麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物如下在-5°及惰性气氛(N2)下，向麦角醇-8-甲磺酸酯(5g，15mmol)的乙腈(290ml)悬液中加入三氟化硼乙醚合物(7.25ml)，然后在相同温度下加入磺酰氯(1.35ml)的二氯甲烷(115ml)溶液。1小时后，溶液用2M氨(100ml)终止反应，用二氯甲烷(200ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤，真空浓缩。浓缩产物的硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷 1∶1)得到3.3g(9mmol，60％)所述化合物。m.p.125°(宽熔程，分解).EI-MS366.实施例25[6aR，9S]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.＞204°(游离碱，分解).ESI-MS570，568[MH]+.[α]D+38.4(c＝1.01，二氯甲烷).实施例26[6aR，9S]-1-(5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.＞192°(游离碱，分解).FAB-MS486，484，482[MH]+.[α]D+23.1(c＝0.935，DMF).实施例27[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.164-169°(m-酒石酸盐).FAB-MS564[MH]+.[α]D+20.5(c＝1.105，吡啶).实施例28[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.208°(游离碱，分解).FAB-MS525，523[MH]+.[α]D+26.9(c＝1.01，二氯甲烷).
使用9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例29[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.137-142°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS532[MH]+.[α]D-48.0(c＝1.03，MeOH).实施例30[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.230-233°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS491[MH]+.[α]D-45.5(c＝1.05，二氯甲烷).
使用2-氯-9，10-.二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例31[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.162-168°(EtOH，1.4x富马酸盐).ESI-MS566[MH]+.[α]D-42.8(c＝0.85，DMF).实施例32[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.250°(乙酸乙酯，游离碱，分解).ESI-MS525[MH]+.[α]D-57.7(c＝0.96，氯仿).
使用2-溴-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下在室温下，向9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯(10g，29.9mmol)于无水THF(400ml)的悬液中加入三-2-吡咯烷酮-全溴化物氢溴酸盐(20g，40mmol)的THF(100ml)溶液。24小时后，反应混合物用2N氨碱化，用乙酸乙酯(300ml)稀释。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤，在真空中浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶。8.2g(19.8mmol，66％)。m.p.169-171°.TLC 0.4(硅胶，甲苯∶EtOH 5∶1).实施例33[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.109-114°(游离碱).ESI-MS612，610[MH]+.[α]D-61.3(c＝0.945，DMF).实施例34[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-溴-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.255°(乙酸乙酯，游离碱，分解).ESI-MS571，569[MH]+.[α]D-57.3(c＝1.005，氯仿).
使用6-乙基-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例35[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-乙基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.175-178°(游离碱).ESI-MS546[MH]+.[α]D-42.7(c＝0.985，氯仿).实施例36[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-乙基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.203-205°(异丙醇，游离碱).ESI-MS505[MH]+.[α]D-44.6(c＝0.985，氯仿).
使用高-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例37[6aR，9S，10aR]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.168-169°(叔丁基·甲基醚，游离碱).ESI-MS546[MH]+.[α]D-44.2(c＝1.06，氯仿).实施例38[6aR，9S，10aR]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.206-212°(游离碱).ESI-MS505[MH]+.[α]D-51.5(c＝1.13，MeOH).
使用10a-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物实施例39[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.215-222°(乙酸乙酯/MeOH，游离碱).ESI-MS566[MH]+.[α]D-1.8(c＝1.03，DMF).实施例40[6aR，9S，10aS]-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.222-227°(异丙醇，游离碱).ESI-MS469[MH]+.[α]D-2.3(c＝1.03，DMF).实施例41[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.144-148°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS482，480[MH]+.[α]D-8.7(c＝1.04，DMF).实施例42[6aR，9S，10aS]-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇M.p.135-140°(乙酸乙酯/环己烷，游离碱).ESI-MS514[MH]+.[α]D-2.3(c＝0.97，氯仿).实施例43[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.143-146°(乙酸乙酯/环己烷，游离碱).ESI-MS550，548[MH]+.[α]D-5.9(c＝1.0，氯仿).实施例44[6aR，9S，10aS]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.238-243°(二氯甲烷/MeOH，游离碱).ESI-MS562[MH]+.[α]D-4.9(c＝0.975，DMF).实施例45[6aR，9S，10aS]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.玻璃状残余物，ESI-MS521[MH]+.[α]D-9.2(c＝1.075，氯仿).
使用高-10α-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物。制备如下在0°下，向[6aR，9R，10aS]-2-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙醇(6.2g，20.6mmol)于无水吡啶(100ml)的溶液中加入甲磺酰氯(4.8ml，62mmol)。在室温下2.5小时后，反应混合物用饱和K2CO3溶液碱化。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在旋转蒸发器上用甲苯反复处理以除去残余吡啶。或棕色粉末用异丙醚研制，过滤，在70°、减压下干燥。6.04g(15.98mmol，77％)。m.p.124-128°(宽范围).ESI-MS379.实施例46[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.129-136°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS580[MH]+.[α]D-12.0(c＝1.04，MeOH).实施例47[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.153-156°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS483[MH]+.[α]D-12.2(c＝0.995，MeOH).实施例48[6aR，9R，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.133-139°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS496，494[MH]+.[α]D-12.6(c＝1.03，MeOH).实施例49[6aR，9R，10aS]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.156-165°(EtOH，1.5富马酸盐).ESl-MS576[MH]+.[α]D+2.4(c＝0.84，DMF).实施例50[6aR，9R，10aS]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.130°(乙酸乙酯/戊烷，宽范围，游离碱).ESI-MS535[MH]+.[α]D-10.4(c＝0.99，MeOH).
使用2-溴-10α-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下在室温下，向[6aR，9R，10aS]-甲磺酸10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲酯(1.82g，5mmol)的二噁烷(27ml)溶液中分小批量加入N-溴代琥珀酰亚胺(979mg，5.5mmol)。2.5小时后，反应混合物用乙酸乙酯和冰水稀释，用2M氨碱化，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过碱性氧化铝过滤，用乙酸乙酯洗脱。棕色固体1.98g(4.47mmol，74％)。m.p.198°(分解).实施例51[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.167-172°(EtOH，1.5x酒石酸盐).ESI-MS646，644[MH]+.[α]D+17.8(c＝1.02，DMF).实施例52[6aR，9S，10aS]-5-溴-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.160-170°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS549，547[MH]+.[α]D+15.4(c＝0.995，DMF).实施例53[6aR，9S，10aS]-1-(5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.150-160°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS560，558[MH]+.[α]D+13.0(c＝1.035，DMF).实施例54[6aR，9S，10aS]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.204-208°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS642，640[MH]+.[α]D+15.2(c＝0.995，DMF).
使用2-苯基-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下将2-溴-9，10-二氢麦角醇(0.6g，1.79mmol)、苯基硼酸(0.25g，2.05mmol)、乙酸Pd(II)(13mg)与三(邻-甲苯基)膦(28mg)在甲苯(50ml)、EtOH(0.9ml)与2M Na2CO3(3ml)中的混合物在90°、氩气氛下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩。黄色残余物从甲醇/叔丁基·甲基醚中重结晶。白色晶体230mg(0.7mmol，38％)。m.p.204-211°.
在0°下，向上述2-苯基-9，10-二氢麦角醇(230mg，0.69mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(161μl，2.07mmol)。室温下1小时后，微绿色反应混合物用2M氨碱化。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在旋转蒸发器上反复用甲苯处理以除去残余吡啶。浅黄色油270mg(0.66mmol，95％).FAB-MS411(M＋H)+.实施例55[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-5-苯基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.115-135°(EtOH，游离碱).ESI-MS608[MH]+.[α]D-58.6(c＝0.915，DMF).
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中X是 或 其中R’是基团(a) 以及R”是H或OH，和R是基团(b)、(c)或(d) 或者R”和R各自是基团(c)，其中Z是H、卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是-O-、-NH-CO-或单键，以及Ro是氢或羟基，Y1和Y2是H，或者当X是 时，其中R”是H，R是基团(d)，Y1与Y2也可以一起形成-CH2-CH2-桥，以及R是基团(e)或(f) 其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基团(g) 其中Z定义如上，R4和R5各自是H或者一起形成键，或者R4是H而R5是(C1-4)烷氧基，R6是(C1-4)烷基或基团(g)，以及R7是(C1-4)烷氧基。
2.游离碱或酸加成盐形式的[3S，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉。
3.游离碱或酸加成盐形式的[6aR，9R]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-g]喹啉。
4.如权利要求1所定义的式I化合物或其盐的制备方法，该方法包括下列步骤a)还原式II化合物 其中X、Y1、Y2和R如权利要求1中所定义，或者b) 使式III化合物 其中X、Y1和Y2如权利要求1中所定义，与式IV化合物反应，R-CH2-QIV其中R如权利要求1中所定义，以及Q是卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，以及以游离碱或酸加成盐的形式回收所得式I化合物。
5.权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物，用作药物。
6.权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物，用于治疗由于Aβ在脑组织中蓄积或沉积所导致的任何状态。
7.一种药物组合物，包含权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物，以及药物载体或稀释剂。
8.权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物作为药物用于治疗由于Aβ在脑组织中蓄积或沉积所导致的任何状态的用途。
9.权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物在制备用于治疗由于Aβ在脑组织中蓄积或沉积所导致的任何状态的药物中的用途。
10.一种在需要接受治疗的受治疗者中对由于Aβ在脑组织中蓄积或沉积所导致的任何状态的治疗方法，该方法包括将治疗学上有效量的权利要求1至3任一项的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物对该受治疗者给药。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物,其中X是(II)或(III),其中R’是基团(a),R是基团(e)或(f),其中n是0－3。尤其是,本发明的试剂可抑制β－淀粉样(Aβ)肽形成神经毒性原纤维,从而起到防止或延缓淀粉样蛋白沉积物蓄积在脑内的作用。
文档编号C07D401/06GK1337960SQ00802995
公开日2002年2月27日 申请日期2000年2月8日 优先权日1999年2月10日
发明者R·M·鲁昂德, M·班基戈, P·弗雷 申请人:诺瓦提斯公司