专利名称：L－苯福林盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明是关于以工业规模，通过铑催化的不对称氢化而制备L-苯福林(L-Phenylephrine)盐酸盐的改良方法。
发明的技术背景L-苯福林在药物用途中常用作肾上腺素类似物之一，并具有大的工业意义，L-苯福林是以L-苯福林盐酸盐的形式用于制药，且在低血压治疗中起类交感神经作用，及在眼科与鼻科中作为血管收缩剂。手性α-氨基醇L-苯福林的化学结构示于式I中。
式I (I)
式II (II)
Achiwa等人于Tetrahedron Letters 30(1989)，367～370页的文献中叙述，在有作为催化剂的[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(双环己基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷存在下，用氢不对称氢化作为基质的3-苄基氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基苯乙酮盐酸盐。在反应混合物过滤且浓缩后，立即将苄基的氮保护基断开，得到苯福林产物。除了L-对映体外，还会得到至少7.5％比例的D-对映体杂质(85％ee)。针对该反应，所用催化剂的摩尔比以基材为准为1∶2000。本方法的主要缺点为所得的L-苯福林无法低成本地纯化至纯度至少98％ee的程度(在用作药物组合物时它是基本要求)。在Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747中提出对于不对称氢化时，基质对催化剂的摩尔比约1000∶1为优选。
然而，现有技术中所述的方法因为有许多缺点，因此对工业规模制造L-苯福林并不适用。除了在不对称反应步骤中要使用大量催化剂外，还不能在不需要昂贵纯化步骤下，制备供药物用的足够纯度的L-对映体，但仅能得到含有相对大量D-对映体杂质的混合物。
另外，不对称氢化步骤需要约20小时的相当长的反应时间，对于L-苯福林以工业制造需要非常密集的设备及昂贵的反应步骤，且无法忽略安全性的风险。
本发明基本目的之一是发展一种可通过该方法制备具有高光学纯及化学纯的L-苯福林盐酸盐的方法。同时，使含L-苯福林盐酸盐作为活性物质的药剂纯化受不希望的D-对映体污染的风险降至最低。
本发明的另一目的是发展一种可通过该方法易于制备大量对映性纯的L-苯福林的方法。
本发明的又一目的是通过立体选择性方法制备L-苯福林，以避免其中以相当于对映体类似量，得到手性中间化合物或手性最终产物的L-苯福林作为外消旋酸物的反应步骤。
按本发明的方法还企图明显地缩短L-苯福林盐酸盐制备所需的氢化时间，以降低成本，尤其是降低在高压下使用氢的危险性。
本发明的另一目的是对本领域技术人员提供一种制备L-苯福林的方法，通过该方法大量所需的该活性物质可由易于获得的离析物便宜地制得。
如今意外的发现L-苯福林盐酸盐可以以出乎意料之外的光学纯度，通过以[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作为催化剂系统及特定顺序的步骤的不对称氢化，由N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1而制备。在所有式中所用的缩写COD代表环辛二烯。
苄基亚德里亚醇盐酸盐(benzyladrianolhydrochloride)2是通过本发明的方法，以催化剂对基材约1∶1000的摩尔比，且由苄基亚德里亚酮(N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐)1起始，得到的光学纯度为92％ee(反应流程1)。通过使苄基亚德里亚醇盐酸盐2转化成游离碱，接着使其从氨/甲醇/水混合物中沉淀，光学纯度可轻易且明显地改善至甚至＞99％ee。在制药用途中纯度足够的中间化合物可在后续反应步骤中，再转化成L-苯福林盐酸盐3。
铑催化的不对称氢化的精确机理并不清楚。这对于以[Rh(COD)Cl]2和(2R，R4)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷作为催化剂系统而催化，N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1与氢的反应特别适宜。
反应流程1 与主要的意见相反，已经发现，催化剂对基材的约1∶1000的摩尔比对于为了达到优良的产率或高的光学纯度的如现有技术所指出的不对称氢化步骤并非必需。根据本发明的方法，此比例可大大地降低10至100倍。虽然催化剂量明显降低，仍会得到明显的比由现有技术已知方法更高的光学产率的不对称氢化的中间物产物2及因此得到的最终L-苯福林。因此，例如L-苯福林仍可在催化剂浓度1∶10,000下，以88％ee的光学产率制得。降低催化剂量可使产物的纯化相当容易。
通过降低催化剂量，且使用工业中合适的N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮1作为析出物，可以通过新方法而实质上降低L-苯福林的制备成本。
另外，与现有技术相比，新的方法可使不对称氢化的反应时间降低达75％。这对于工业制造L-苯福林，从成本及安全性的考量特别有利。
最后，以本发明的方法，可去除2-氨基酮1中的酚羟基的保护，且仍可通过用本发明的催化剂系统之一的非对称的氢化而使1成功进行反应，以形成手性2-氨基醇2。
再者，通过在苄基亚德里亚醇阶段2的纯化，本发明的方法可制得高光学纯度的L-苯福林。
依据反应流程1，工业上合适的N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮1是在10至100巴，较好10至50巴，且最好在20巴的压力下，在有手性铑催化剂的存在下，在第一反应步骤中与氢反应，得到N-苄基-L-苯福林盐酸盐2。
依据本发明是使用[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位基的膦配位体作为催化剂。优选，使用(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷(RR-MCCPM)作为催化剂。该催化剂的制备由现有技术[EP-A-0251164，EP-A-0 336 123]中已知。催化剂也可结合聚合物，例如手性配位体的(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷是通过例如苯基与聚合物结合。使用这种结合聚合物的配位体并非完全排除同时使用未结合聚合物的配位体。这类结合聚合物的催化剂对于产物的简单纯化特别有利。
催化剂是以[Rh(COD)Cl]2及配位体的预制备的、不含氧的溶液加入，或在N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1的存在下，于保护性气体或氢气中，没有氧的条件下，由[Rh(COD)Cl]2及配合体就地制备。
依据本发明，N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1与催化剂的摩尔比在5,000∶1至100,000∶1之间，优选在5,000∶1至20,000∶1之间，且最好约为10,000∶1。
氢化是在约40至100℃的反应温度下进行。优选的温度范围是在40至60℃之间，且温度最好在50～55℃之间。
所用的反应介质可为质子性溶剂如醇及/或水，或质子极性溶剂，如乙醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。若需要可将水添加到所有溶剂中。优选使用支链或直链的C1-C8烷醇作为质子溶剂。最好可使用低级烷醇，如甲醇、乙醇、正-丙醇、及异丙醇或其混合物。甲醇是最为优选的反应介质，且甲醇或其他醇类或溶剂均可按情况而含水。适当的质子溶剂为极性醚类，如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚或酰胺如二甲基甲酰胺，或内酰胺如N-甲基吡咯烷酮。优选使用低易燃性的溶剂。
因为析出物1以盐酸盐产生，因此通过就地添加碱而首先转化成游离碱，以增加其溶解性。所用的碱为有机或无机碱，二者均可以固体或溶液如水溶液的形式使用。适宜的无机碱基本上为反应性碱金属盐或碱金属氢氧化物。优选的，除碱金属氢氧化物外，可使用碱金属的碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。最好使用Na2CO3，K2CO3，LiOH，NaOH，KOH或NaHCO3。本发明也可使用以碱性反应的物质，或可将盐酸盐1转化成游离碱，且为现有技术已知的其他物质。
特别适用的有机碱为叔-烷基胺或叔-烷基芳基胺。优选使用具有支链或直链的C1-C5烷基的三烷基胺。
例如，经证明三乙胺及二异丙基乙基胺特别适用。若需要，也可在具有例如叔胺官能基的碱性聚合物存在下而进行反应。
不对称氢化是在超过1巴，最大为100巴之间的压力下进行，优选在10至50巴间进行，且最好在约20巴下进行。
反应是在不含氧的情况下进行，有利的是在惰性气体，优选在氢气下进行。然而，用于氢化作用的氢气可以通过反应混合物而从大气中取得，这对于反应并非主要。氢气也可由适当的氢气源，于溶液中就地制造。这种氢气源包括例如，甲酸铵、甲酸及其他甲酸盐，在金属离子如Fe2+/Fe3+存在下的肼，以及现有技术中已知的其他氢气源。
不对称氢化的反应时间在2至8小时之间，优选在4至6小时间，且最好为4小时。
N-苄基L-苯福林2是通过钯催化的氢化脱苄基作用而形成苯福林盐酸盐3。用于不对称氢化的反应混合物并不需任何进一步加工就可与钯催化剂混合(方法A)。
这方法中，用于不对称氢化的反应溶液在反应后即与活性碳及氯化钯溶液混合，并在1至5巴压力下，优选2～3巴的压力下进行氢化。另外的制备可使用文献中已知的方法进行。
然而，优选地先以简单的操作使N-苄基-L-苯福林2由不对称氢化的反应溶液中分离，并结晶成粗产物，接着在加压下，在溶液中以氢进行钯催化的脱苄基作用(方法B，如实施例)。事实上，意外发现，不对称氢化后所需的对映体的分离，在N-苄基-L-苯福林阶段2下比在L-苯福林或盐酸盐阶段3中进行更简单且更容易实施。
现将以下述实施例说明本发明方法。本领域技术人员将了解下列实施例仅用作说明，并不用于限制本发明。
权利要求
1.一种制备L-苯福林盐酸盐3的方法，其特征为，在第1步骤中a.以[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位的膦配位体作为催化剂系统进行不对称氢化作用及第二步骤中b.以钯及氢进行还原性脱苄基化作用；其特征在于，使用前手性N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1作为析出物。
2.根据权利要求1的方法，其特征为，配位体为(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
3.根据权利要求1的方法，其特征为，配位体为结合聚合物的(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
4.根据权利要求1至3中之一的方法，其特征为，不对称氢化是在40℃至100℃的温度下进行。
5.根据权利要求4的方法，其特征为，不对称氢化是在40℃至60℃的温度下进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征为，不对称氢化是在50℃至55℃间的温度下进行。
7.根据权利要求1至6中之一的方法，其特征为，不对称氢化是在超过1巴到高达100巴的压力下进行。
8.根据权利要求7的方法，其特征为，不对称氢化是在10巴至50巴的压力下进行。
9.根据权利要求8的方法，其特征为，不对称氢化是在压力为20巴下进行。
10.根据权利要求9的方法，其特征为，不对称氢化是在质子溶剂中进行。
11.根据权利要求1～10中之一的方法，其特征为，不对称氢化是以支链或直链的C1-C8-烷醇作为溶剂而进行。
12.根据权利要求11的方法，其特征为，不对称氢化是以甲醇、乙醇、正丙醇及/或异丙醇作为溶剂而进行。
13.根据权利要求10～12中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化的溶剂含有水。
14.根据权利要求1～13中之一的方法，其特征为，在不对称氢化作用中的N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1对铑催化剂的摩尔比为5,000∶1至100,000∶1。
15.根据权利要求14的方法，其特征为，不对称氢化作用中的N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1对铑催化剂的摩尔比为5,000∶1至20,000∶1。
16.根据权利要求15的方法，其特征为，不对称氢化作用中的N-苄基-N-甲基-2-氨基-间-羟基苯乙酮盐酸盐1对铑催化剂的摩尔比为10,000∶1。
17.根据权利要求1至16中之一的方法，其特征为，不对称氢化作用中的铑催化剂是以预制备的溶液形式添加。
18.根据权利要求1至16中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用中的铑催化剂是就地制造。
19.根据权利要求1至18中之一的方法，其特征为，不对称氢化作用的反应时间为2至8小时。
20.根据权利要求19的方法，其特征为，不对称氢化作用的反应时间为4至6小时。
21.根据权利要求20的方法，其特征为，不对称氢化作用的反应时间约为4小时。
22.根据权利要求1至2中之一的方法，其特征为，反应终了后，根据权利要求1的步骤a中的不对称氢化作用的反应溶液不需加工就可和活性碳及氯化钯溶液合并，且以氢加压达到约2巴，再分离反应产物。
23.根据权利要求1至21中之一的方法，其特征为，根据权利要求1的步骤a中的不对称氢化作用终了后，分离形成的N-苄基-L-苯福林2的粗产物，接着在pH值为约5～7下溶于水中，且添加钯-焦炭，使溶液受到达1至5巴的氢压，最后再分离反应产物。
全文摘要
本发明是关于以不对称氢化作为主要步骤,以及特殊系列的后续步骤而以工业规模制造L－苯福林盐酸盐3的改良方法。按照本发明,使用[Rh(COD)Cl]
文档编号C07C213/00GK1336909SQ00802945
公开日2002年2月20日 申请日期2000年1月11日 优先权日1999年1月21日
发明者弗兰茨·D·克林勒, 林哈德·沃尔特, 沃尔夫冈·迪特里希 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司