氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学制药领域，具体是设及一种减肥药氯卡色林盐酸盐半水合物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 氯卡色林盐酸盐半水合物化学式（1)，简称氯卡色林，英文名Lorcaserin或 Lorcaserinhy化ochloridehemihy化ate,化学名（lR)-8-氯-2, 3, 4, 5-四氨-1-甲 基-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，应用于肥胖症患者，由美国艾尼纳制药公司研制， 2012年6月27日，由美国食品药品管理局首先批准在美国上市，其特异性祀点为5-HT2C, 对于控制食欲有很强的作用，对于5-HTM或者5-HT2B受体则没有作用，因此与W往的减肥 药相比具有更少的副作用。
[0003] 氯卡色林盐酸盐半水合物化学式（1)
[0004]
[0005]目前已报道的合成路线有W下几种方法：
[0006]路线一：
[0007]
[0008]路线二：
[0009]
[0012] 在已公开的专利W02005003096中报道了路线一的合成方法，对氯苯乙胺与2-氯 丙酷氯酷胺化，酷胺化物经傅克烷基化关环，酷胺环合物经还原得到环合物，环合物经 k酒石酸拆分精制得到右旋氯卡色林酒石酸盐，酒石酸盐经碱游离、盐酸气成盐、水合得到 氯卡色林盐酸盐半水合物。
[0013] 在已公开的专利W02007120517中报道了路线二的合成方法，W相对易得的对氯 苯乙醇为起始原料，经漠化、N-烷基化、氯化、傅克烷基化关环、环合物经k酒石酸拆分精 制得到右旋氯卡色林酒石酸盐，酒石酸盐经碱游离、盐酸气成盐、水合得到氯卡色林盐酸盐 半水合物。
[0014] 有文献报道了路线Ξ的合成方法，用更为便宜易得的对氯苯乙酸为原料，与异丙 醇胺缩合得到酷胺，酷胺经还原、氯化、傅克关环、拆分、解离、成盐得到产品。
[0015] 上述路线一采用对氯苯乙胺为起始原料，反应步骤较少为6步反应，但该合成工 艺第二步关环反应采用反应溫度较高为150°C，而且关环反应时间长为12小时，长时间高 溫反应导致物料杂质多，分离纯化难度大；第Ξ步反应大量用到四氨巧喃等酸类溶剂，该溶 剂价格较高，且易燃易爆，而且不利于回收套用，用到的还原剂为棚烧或者棚氨化钢等工业 上操作比较危险的试剂，且原料不易反应彻底，反应易产生杂质，分离纯化难度大，成本高； 路线二、路线Ξ提供的合成路线均为8步，还有其他专利提到制备氯化物工艺方法中先将 还原物做成还原物盐酸盐再氯化，上述路线二采用对氯苯乙醇漠化，所用到漠化试剂Ξ漠 化憐等试剂为腐蚀性危化品，分子量大，相对用量大，成本高，且后处理产生废水多；上述路 线Ξ第一步反应簇酸与胺缩合用到苯棚酸等昂贵的催化剂，反应需甲苯回流十多个小时， 反应时间长，能量消耗大，且该步产物酷胺需进行烘干除水才能满足后面酷胺的还原要求， 后处理周期长，工作量大；第二步酷胺的还原用到到危险的棚氨化钢或棚烧还原剂，且大量 用到四氨巧喃等酸类溶剂，该步反应燃爆风险较大，反应溶剂价格较贵，不利于回收套用。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的就是为了克服现有技术之不足而提供一种反应步骤少，产物便于分 离纯化，综合成本较低，安全环保，利于工业化的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法。
[0017] 本发明的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，包括W下步骤： 阳〇1引 （1) 1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷的制备：
[0019] 往对氯苯乙胺与溶剂混合溶液中加入催化剂，控溫滴加环氧丙烷，然后加热 保溫反应完全，浓缩回收溶剂，控溫甲苯萃取分液，有机相浓缩降溫析晶，过滤得到 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷；
[0020] (2)1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的制备：
[0021] 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷的甲苯混合液，加入催化剂N、N-二 甲基甲酯胺（DMF)，控溫滴加氯化亚讽，滴加完毕，控溫保溫揽拌反应，反应毕，反应液降溫 析晶，过滤得到氯化物粗品，氯化物粗品与异丙醇工业水按一定比例混合控溫揽拌，然后降 溫析晶，过滤，真空干燥，即得到1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐，简称 氯化物盐酸盐。 阳02引 （3)8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓的制备：1-[ [2- (4-氯苯基） 乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐与无水Ξ氯化侣溶剂按一定比例混合，加热并控制一定溫度 进行傅克烷基化关环反应，反应毕，反应液降溫到一定溫度，控溫将反应液滴加到氨氧化钢 水溶液，控溫揽拌一段时间后，该混合液经萃取分液，有机相经脱色干燥，过滤，滤液再减压 浓缩即得到消旋8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓； 阳02；3] (4)氯卡色林的拆分：消旋8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓、 k酒石酸与水、丙酬按一定比例混合，控溫揽拌一定时间，然后降溫析晶，过滤，真空干燥， 得到右旋氯卡色林酒石酸盐粗品，该粗品再与丙酬、纯化水按一定比例混合，加热控溫揽拌 一定时间，然后降溫析晶，过滤，真空干燥，得到右旋氯卡色林酒石酸盐；
[0024] (5)氯卡色林盐酸盐半水合物制备：右旋氯卡色林酒石酸盐与无水碳酸钟、纯化 水按一定比例混合，控溫揽拌，经二氯甲烧萃取分液，二氯甲烧萃取相加活性炭、无水硫酸 钢揽拌数小时，过滤，过滤得有机相控溫减压浓缩掉溶剂二氯甲烧，浓缩液加一定比例乙酸 乙醋揽拌降溫，检测调节溶液的含水量，然后控溫滴加一定量氯化氨的乙酸乙醋溶液，滴 毕，控溫揽拌数小时，过滤，收集固体结晶，控溫真空干燥数小时，即得到（时-8-氯-1-甲 基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物即氯卡色林盐酸盐半水合物。
[00巧]上述步骤（1)中环氧丙烷与对氯苯乙胺物质的量比为0.5-1. 5:1 ;所用的溶剂为 质子溶剂与非质子溶剂；所述质子溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇、叔下醇、异下 醇、乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子溶剂可为甲苯、乙腊、二甲亚讽、二氧六环、二 甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、N-甲基化咯烧酬中的一种或其混合物，优选甲醇和乙腊；所述 溶剂的质量与所述对氯苯乙胺的质量比为1-10:1;所使用催化剂为Ξ氣甲横酸巧、Ξ氣甲 横酸钢、Ξ氣甲横酸儀、Ξ氣甲横酸锋等Ξ氣甲横酸盐的一种或其混合物，优选Ξ氣甲横酸 巧、Ξ氣甲横酸钢，Ξ氣甲横酸盐与环氧丙烷的摩尔比为0.01-1.00:1.
[0026] 步骤（1)中反应溫度为-5°C-80。萃取溫度为60°C-80。析晶溫度 为-5Γ-5Γ。
[0027] 上述步骤（2)中氯化采用1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷未干 燥自由胺折干失直接氯化，氯化反应溫度为40°C-65°C;1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨 基]-2-氯丙烷盐酸盐粗品精制采用溶剂异丙醇：水：氯化物盐酸盐粗品质量比为1. 5-3. 5 : 0. 05-0. 2 :1 ;氯化物盐酸盐精制析晶溫度为-5°C-15°C; 阳02引上述步骤做中反应溫度为110°C-150。无水立氯化侣与1-[[2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为0.5-2. 0:1 ;无水Ξ氯化侣与1-[[2-(4-氯苯基） 乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐反应既可在溶剂氯苯或二氯苯中反应，也可无溶剂反应。使 用溶剂反应的好处是反应更易于控制，不用溶剂的好处是减低了原料试剂消耗成本，同时 也减少了废气废液的排放；可根据具体情况选定。
[0029] 上述步骤（4)中氯卡色林拆分所用溶剂丙酬与水质量比为10-20:1 ;拆分析晶溫 度为-5°C-10°C;右旋氯卡色林酒石酸盐粗品精制所用溶剂丙酬：水：酒石酸盐质量比为 5-10 :1. 5-3. 0 :1 ;析晶溫度为-5°C-15°C，析晶时间为1-8小时。
[0030] 上述步骤巧）中成盐酸盐所用氯化氨为氯化氨的乙酸乙醋溶液，氯化氨乙酸乙醋 溶液浓度