专利名称：一种对氯苯乙醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种对氯苯乙醇的合成方法。
背景技术：
对氯苯乙醇既是农药腈苯唑的关键中间体，腈苯唑作为杀菌剂常用于桃树的褐腐病及香蕉树的叶斑病的防治，又是合成原料药绿卡色林盐酸盐的起始原料，美国食品和药物管理局在2012年6月27日批准商品名为Belviq的减肥药上市，这是该局1999年以来首次批准新减肥药上市，绿卡色林盐酸盐是该药物的主要成分，因此预测未来对氯苯乙醇的市场需求将会进一步扩大。目前关于对氯苯乙醇的合成主要几种方法概述如下(1)徐建平等人(合成化学，2007，15 (5) =595-596.)报道的路线首先把对氯苯乙酸转化成对氯苯乙酸乙酯，然后再还原成对氯苯乙醇，该路线需要消耗氯化亚砜，生产过程中会产生大量的二氧化硫和氯化氢等酸性气体，且该路线的硼氢化钠用量也比较大，不利于控制生产成本。(2)张立光等人(中国医药工业杂志，2011，42 (3)174-175，)报道的路线中硼氢化钠的摩尔用量是原料量的2倍，且要消耗等摩尔的碘，碘的价格昂贵，这样导致生产成本很高。
(3)周文功等人(CN101250090A)报道无水氯化苯在催化剂的作用下，和环氧乙烷作用后经处理得到产品，小试收率在 70%左右，该工艺虽然反应步骤少，但原料需无水处理，催化剂用量很大，实际操作控制有点困难，收率也不高，且环氧乙烷属于易燃易爆类化合物。
发明内容
为了解决现有对氯苯乙醇合成方法中生产成本高、操作复杂、不利于工业化生产的技术问题，本发明提供一种新的合成对氯苯乙醇的技术路线。本发明采用的技术方案是一种对氯苯乙醇的合成方法，所述方法为对氯苯乙酸以四氢呋喃为反应溶剂，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的作用下，室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得所述对氯苯乙醇，所述对氯苯乙酸、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的物质的量之比为1:1. 05 1. 3:1. Γ1. 3，优选为 1:1. 08 1. 3:1. 11 1. 3。本发明反应的反应式如下
CH2COOHCH2CH2OH
N bh^
-
BF3 Et2O
ClCl进一步，本发明所述方法包括以下步骤对氯苯乙酸溶于四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠，控制反应液温度1(T3(TC，加完后滴加三氟化硼乙醚，控制反应液温度1(T3(TC，力口完后室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得所述对氯苯乙醇。所述四氢呋喃的体积用量通常以对氯苯乙酸的质量计为1.5 3mL/g，优选1.6 2mL/g。本发明所述反应时间通常为6 10小时。本发明所述反应液后处理方法为反应结束后，反应液加入水中，控制温度为15 35°C，加完后充分搅拌(通常搅拌O. 5^1小时)，然后蒸馏除去有机溶剂，残留液冷却后用二氯乙烷萃取，萃取相依次经3 4wt%的碳酸钾溶液、水洗涤后，取有机相干燥、浓缩，得到淡黄色液体，即为所述对氯苯乙醇。所述反应液加入水中，水的体积用量通常为反应液体积的2 3倍。较为优选的，推荐本发明方法按以下步骤进行对氯苯乙酸溶于四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠，控制反应液温度1(T30°C，加完后滴加三氟化硼乙醚，控制反应液温度1(T3(TC，加完后室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液加入水中，控制温度为15 35°C,加完后充分搅拌,然后蒸懼除去有机溶齐U，残留液冷却后用二氯乙烷萃取，萃取相依次经3 4wt%的碳酸钾溶液、水洗涤后，取有机相干燥、浓缩，制得所述对氯苯乙醇；所述对氯苯乙酸、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的物质的量之比为 1:1. 05 1. 3:1. Γ1. 3。本发明方法的有益效果在于(1)路线简短，一步法即可合成对氯苯乙醇，(2)反应原料廉价易得，(3)反应条件温和，在室温下反应即可，工业生产上可大大节约能耗，(4)生产操作简单易控，(5)收率高，均为90%以上，生产成本低。本发明提供了一条非常适合工业化放大生产的工艺路线。
具体实施例方式下面以具体实施例来对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此实施例1.在250ml三口烧瓶中，加入对氯苯乙酸31g (O. 18mol)和50ml四氢呋喃，搅拌溶解，在水浴冷却下，慢慢加入硼氢化钠7. 6g (O. 2mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约半小时加完，加完后，慢慢滴加三氟化硼乙醚28. Sg (O. 20mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约I小时加完，加完后搅拌反应，TLC检测无原料后，停止反应，时间约为6小时。搅拌下将反应液慢慢加入到IOOml水中，控制溶液的温度不超过35°C，加完后搅拌半小时，常压下蒸馏除去有机溶剂，残液降温到30°C左右，用二氯甲烷萃取两次(75mlX2)，二氯甲烷溶液依次用IOOml 3%左右碳酸钾溶液，IOOml水各洗涤一次，二氯甲烷溶液经干燥后浓缩，得到淡黄色液体26. 7g，收率93.8%。产物经核磁共振波谱表征，结果为=IHNMR (⑶C13)，δ (ppm) 7. 28 (苯环上 2H)，6. 89 (苯环上 2H)，3. 81 (-CH20H), 2. 81 (-CH2CH20H),数据表明目标产物结构正确。(下述同)实施例2. 在250ml三口烧瓶中，加入对氯苯乙酸31g (O. 182mol)和60ml四氢呋喃，搅拌溶解，在水浴冷却下，慢慢加入硼氢化钠9. Og (O. 237mol )，控制反应溶液温度不超过30°C，约半小时加完，加完后，慢慢滴加三氟化硼乙醚33. 6g (O. 237mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约I小时加完,加完后搅拌反应,TLC检测无原料后，停止反应，时间约为6小时。搅拌下将反应液慢慢加入到150ml水中，控制溶液的温度不超过35°C，加完后搅拌半小时，常压下蒸馏除去有机溶剂，残液降温到30°C左右，用二氯甲烷萃取两次(75ml X 2)，二氯甲烷溶液依次用100ml 3 wt %碳酸钾溶液，IOOml水各洗涤一次，二氯甲烷溶液经干燥后浓缩，得到淡黄色液体26. 2g，收率92. 0%。实施例3在500ml三口烧瓶中，加入对氯苯乙酸62g(0. 364mol)和120ml四氢呋喃，搅拌溶解，在水浴冷却下，慢慢加入硼氢化钠15. 5g (O. 408mol)，控制反应溶液温度不超过30°C，约半小时加完，加完后，慢慢滴加三氟化硼乙醚58. Og (O. 408mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约I小时加完,加完后搅拌反应，TLC检测无原料后，停止反应，时间约为8小时。搅拌下将反应液慢慢加入到250ml水中，控制溶液的温度不超过35°C，加完后搅拌半小时，常压下蒸馏除去有机溶剂，残液降温到30°C左右，用二氯甲烷萃取两次(120ml X 2)，二氯甲烷溶液依次用150ml 3 wt %碳酸钾溶液，200ml水各洗涤一次，二氯甲烷溶液经干燥后浓缩，得到淡黄色液体53. 6g，收率94. 0%。实施例4在IOOOml三口烧瓶中，加入对氯苯乙酸125g(0. 733mol)和250ml四氢呋喃，搅拌溶解，在水浴冷却下，慢慢加入硼氢化钠30g (O. 789mol)，控制反应溶液温度不超过30°C，约45分钟加完，加完后，慢慢滴加三氟化硼乙醚120g (O. 845mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约1. 5小时加完，加完后搅拌反应，TLC检测无原料后，停止反应，时间约为9小时。搅拌下将反应液慢慢加入到500ml水中，控制溶液的温度不超过35°C，加完后搅拌半小时，常压下蒸馏除去有机溶剂，残液降温到30°C左右，用二氯甲烷萃取两次(200ml X 2)，二氯甲烷溶液用3 wt %碳酸钾溶液洗涤两次(200mlX2)，水洗涤两次(200mlX2)，二氯甲烷溶液经干燥后浓缩，得到 淡黄色液体107. Og,收率93. 3%。实施例5 在2500ml三口烧瓶中，加入对氯苯乙酸256g (1. 5mol)和450ml四氢呋喃，搅拌溶解，在水浴冷却下，慢慢加入硼氢化钠68. 5g (1. 8mol)，控制反应溶液温度不超过30°C，约I小时加完，加完后，慢慢滴加三氟化硼乙醚256. Og (1. 8mol),控制反应溶液温度不超过30°C，约1. 5小时加完，加完后搅拌反应，TLC检测无原料后，停止反应，时间约为10小时。搅拌下将反应液慢慢加入到800ml水中，控制溶液的温度在不超过35°C，加完后搅拌半小时，常压蒸馏除去有机溶剂，残液降温到30°C左右，用二氯甲烷萃取三次(250ml X 3)，二氯甲烷溶液用3wt%碳酸钾溶液洗涤两次(250ml X 2)，水洗涤两次(250ml X 2)，二氯甲烷溶液经干燥后浓缩，得到淡黄色液体210. Og,收率89. 4%。
权利要求
1.一种对氯苯乙醇的合成方法，其特征在于所述方法为对氯苯乙酸以四氢呋喃为反应溶剂，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的作用下，室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得所述对氯苯乙醇，所述对氯苯乙酸、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的物质的量之比为 1:1. 05 1. 3:1. Γ1. 3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法为对氯苯乙酸溶于四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠，控制反应液温度1(T3(TC，加完后滴加三氟化硼乙醚，控制反应液温度1(T3(TC，加完后室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得所述对氯苯乙醇。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为反应结束后，反应液加入水中，控制温度为15 35°C，加完后充分搅拌，然后蒸馏除去有机溶剂，残留液冷却后用二氯乙烷萃取，萃取相依次经3 4wt%的碳酸钾溶液、水洗涤后，取有机相干燥、浓缩，制得所述对氯苯乙醇。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述四氢呋喃的体积用量以对氯苯乙酸的质量计为1. 5 3mL/g。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行对氯苯乙酸溶于四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠，控制反应液温度1(T30°C，加完后滴加三氟化硼乙醚，控制反应液温度1(T3(TC，加完后室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液加入水中，控制温度为15 35°C，加完后充分搅拌，然后蒸馏除去有机溶剂，残留液冷却后用二氯乙烷萃取，萃取相依次经:T4wt%的碳酸钾溶液、水洗涤后，取有机相干燥、浓缩，制得所述对氯苯乙醇；所述对氯苯乙酸、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的物质的量之比为1:1. 05 1. 3:1. Γ1. 3。
全文摘要
本发明公开了一种对氯苯乙醇的合成方法对氯苯乙酸以四氢呋喃为反应溶剂，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的作用下，室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得所述对氯苯乙醇，所述对氯苯乙酸、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的物质的量之比为1:1.05~1.3:1.1~1.3。本发明路线简短，一步法即可合成对氯苯乙醇，反应原料廉价易得，反应条件温和，在室温下反应即可，工业生产上可大大节约能耗，生产操作简单易控，反应收率高，生产成本低。本发明提供了一条非常适合工业化放大生产的工艺路线。
文档编号C07C29/147GK103058824SQ20121056237
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者潘建林, 沈华锋, 徐珊珊, 马艺博 申请人:杭州师范大学