专利名称：一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法以及作为该制备方法的中间体的纳曲酮衍生物。
背景技术：
甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺盐衍生物，MNTX由于甲基基团的加入，使其具有比纳曲酮更大的极性和更小的脂溶性。这个特征使得MNTX更难通过血脑屏障，其更多地作用于外周而不是中枢神经，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用相对抗的优点。MNTX是手性分子，手性中心季胺氮有R和S两种构型。美国专利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158 和 6608075，中国专利 200480009190.8、2004800009191.2,200680008123.3、200680022957.X 等都有描述。R 型异构体(R)-N-溴甲
基纳曲酮(代号为R-MNTX)，其结构如式(I)所示:
权利要求
1.一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，该方法包括以下步骤: (1)在有机碱存在下，使式(IV)所示的纳曲酮与式R- Hal所示的化合物进行反应，得到式(II)所示的第一纳曲酮衍生物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(I)中所述有机碱为有机胺试剂，所述有机胺试剂优选为吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(I)中的反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷和/或苯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(I)的反应温度为0 150°C，优选为 2(T60°C。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应温度为30 90°C，优选为 4(T80°C。
6.根据权利 要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中所述酸性条件为在稀氢溴酸与甲醇的混合液中进行； 优选地，反应温度为5(T80°C，优选为6(T70°C。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(4)包括:在强碱性载溴阴离子交换树脂柱中进行溴阴离子交换。
8.一种纳曲酮衍生物,其结构式如式(II)所示:
9.一种纳曲酮衍生物,其结构式如式(III)所示:
全文摘要
本发明提供一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，以钠曲酮为原料，采用有机硅基团保护3-位酚羟基得到第一纳曲酮衍生物，然后再与甲基化试剂CH3X反应制得第二纳曲酮衍生物，最后第二纳曲酮衍生物脱除酚羟基的保护基团，必要时进行溴阴离子交换得到目标产物。本发明还提供上述制备方法中涉及的两种纳曲酮衍生物。本发明提供的制备方法，定向率和纯度高，步骤少，操作简单，反应条件温和，设备要求较低，便于实现工业化生产。
文档编号C07F7/18GK103172640SQ20121056207
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月21日 优先权日2011年12月22日
发明者张晓军, 邹美香, 韩学文, 孙歆慧, 吴疆, 郭振华, 范巧云 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司