专利名称：(r),(r)-2,2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)，(R)_2，2’ - 二 -甲基纳曲酮的合成以及相关方法和产物。
背景技术：
甲基纳曲酮(MNTX)是阿片类拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物。MNTX作为盐例如溴化 物盐而存在。MNTX的溴化物盐在文献中也被称为甲基纳曲酮溴化物、N-甲基纳曲酮溴化 物、甲溴纳曲酮、纳曲酮甲基溴化物、MRZ 2663BR。如美国专利No. 4，176，186中所述，在70 年代中期由Goldberg等首次报道了 MNTX。据信将甲基基团加到纳曲酮的环氮上形成带电 化合物，所述带电化合物与纳曲酮相比具有更大的极性和更小的脂溶性，从而防止MNTX穿 过人的血-脑屏障。因此，MNTX在外周神经系统而不是在中枢神经系统发挥其作用，具有 不与阿片类物质对中枢神经系统的镇痛作用发生对抗的优点。MNTX是手性分子，其中季氮可以具有(R)或⑶构型。例如，(R)-MNTX是指在季氮 处具有(R)立体化学性的MNTX分子，而(S)-MNTX是指在季氮处具有(S)立体化学性的MNTX 分子。文献中记载的MNTX的所有报道的功能显示MNTX是外周阿片类拮抗剂。这些拮抗剂 功能的一部分记载于美国专利 4，176，186,4, 719，215,4, 861，781,5, 102，887,5, 972，954、 6，274，591,6, 559，158 和 6，608, 075，以及美国专利申请公开号 2003/0022909A1、 20040266806,20040259899和20050004155中。这些用途包括降低阿片类物质的副作用而 不降低阿片类物质的镇痛作用。所述副作用包括恶心、呕吐、焦虑、瘙痒、尿潴留、肠蠕动缓 慢、便秘、胃蠕动缓慢、胃排空延迟和免疫抑制。本领域中公开了 MNTX不仅减少源自阿片类 物质镇痛治疗的副作用，而且减少由单独的内源性阿片类物质(或与外源性阿片类物质联 合治疗)所介导的副作用，例如胃肠功能紊乱，包括胃排空抑制，便秘，由于诸如手术、发炎 或过度刺激迷走神经之类的任何原因引起的胃肠蠕动抑制，和其他包括但不限于上述那些 的这类病症。然而，从本领域中不清楚这些研究中所用的MNTX是否是(R)和⑶立体异构 体的混合物或是单一的立体异构体。本领域认为分离的化合物立体异构体有时可具有差别明显的物理和功能特性， 尽管在任意特定情况下这是不可预知的。季胺麻醉拮抗剂表现出这种差别明显的物理和 功能特性，使得开发分离和识别作为纯的(R)-MNTX或(S)-MNTX的MNTX的程序很重要。 Goldberg等人的美国专利No. 4，176，186以及最近Cantrell等人的WO 2004/043964A2描 述了 MNTX的合成方案，其涉及叔N-取代的吗啡喃生物碱利用甲基化试剂的季胺化作用。但 是，Goldberg等人和Cantrell等人均没有提及关于合成产生的立体异构体。基于各自所 述的合成方法，并不知道如此产生的MNTX是(R)或(S)或是二者的混合物。而且，纯形式 的(S)-N-甲基纳曲酮((S)-MNTX)以及制备纯的(S)-MNTX的方法还没有在文献中描述过。 因此，在缺少纯的(S)-MNTX作为标准物的情况下，研究者还不能确定无疑地表征和区别由 Goldberg等人或Cantrell等人的合成获得的立体异构体。除了季铵麻醉拮抗剂的各种立体异构体的分离和表征之外，还可以期望在药物组 合物的制备中使拮抗剂与任意其他的杂质分离。通常，药物组合物也需要高水平的纯度以满足药品质量和纯度的管制标准。例如，在合成如上所述的MNTX合成中，常常形成杂质，包 括降解物或制备的副产物，这可能妨碍MNTX的疗效和/或可能在足够高的量存在下具有毒 性。这样，期望具有测定MNTX的立体化学构型和纯度的能力。为此，识别、分离以及化学表 征杂质是重要的，其可以在色谱分析程序中用作标准物以确认MNTX的纯度。
发明内容
本发明涉及(R)-MNTX的杂质的识别、纯化和合成。已经发现，该化合物可以在 (R)-MNTX的制备过程中作为杂质或者当(R)-MNTX的某些溶液在一定条件下储存时作为降 解物而出现。该化合物为(R)，(R)-2，2’-二-甲基纳曲酮。该化合物为盐，因而将具有反 离子。该化合物也可以作为两性离子存在。因此，在本发明的一个方面中，提供一种式(I) 的化合物，
权利要求
一种式(I)的化合物，其中X或Y为反离子。FPA00001214326500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共 价连接到其他X上。
3.权利要求1的化合物，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有机物质。
4.权利要求1的化合物，其中X为溴离子。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少0.5%的纯度。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少的纯度。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少5%的纯度。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少10%的纯度。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少15%的纯度。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少25%的纯度。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少50%的纯度。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少75%的纯度。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少95%的纯度。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物分离为具有至少97%的纯度。
15.权利要求1到14中任一项的化合物，其中所述化合物为固体。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物封装为在密封瓶中的溶液。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物封装为在含隔膜的密封瓶中的溶液。
18.—种试剂盒，其包含式(I)的化合物，
19.权利要求18的试剂盒，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共价连接到其他X上。
20.权利要求18的试剂盒，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸 根或有机物质。
21.权利要求18的试剂盒，其中X为溴离子。
22.权利要求18的试剂盒，其中所述标记指示所述化合物的纯度。
23.权利要求18的试剂盒，其中所述标记通过提供化学式或结构图指示所述化合物的 化学结构。
24.—种合成(R)，(R)-2，2，- 二 -MNTX的方法，其包括使第一分子(R)-甲基纳曲酮与第二分子(R)-甲基纳曲酮在其量足以形成式(I)的化 合物的催化剂和氧化剂的存在下反应，
25.权利要求24的方法，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共 价连接到其他X上。
26.权利要求24的方法，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有机物质。
27.权利要求24的方法，其中X为溴离子。
28.权利要求24的方法，其中所述催化剂以相对于所述第一分子(R)-甲基纳曲酮的量 为25摩尔％以下存在。
29.权利要求24的方法，其中所述催化剂以相对于所述第一分子(R)-甲基纳曲酮的量 为10摩尔％以下存在。
30.权利要求24的方法，其中所述氧化剂以相对于所述第一分子(R)-甲基纳曲酮的量 为化学计算量存在。
31.权利要求24的方法，其中所述催化剂为溴化铁。
32.权利要求24的方法，其中所述氧化剂为过氧化氢。
33.权利要求24的方法，还包括分离作为固体的所述化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少0.5%的纯度。
35.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少的纯度。
36.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少5%的纯度。
37.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少10%的纯度。
38.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少15%的纯度。
39.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少25%的纯度。
40.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少50%的纯度。
41.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少75%的纯度。
42.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少95%的纯度。
43.权利要求33的方法，其中所述化合物分离为具有至少97%的纯度。
44.一种测定杂质的方法，其包括
45.权利要求44的方法，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共 价连接到其他X上。
46.权利要求44的方法，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有机物质。
47.权利要求44的方法，其中X为溴离子。
48.权利要求44的方法，其中所述测定包括比对所述第一HPLC色谱中的峰和所述第二 HPLC色谱中的峰的保留时间，以确定所述化合物在所述样品溶液中的存在。
49.权利要求44的方法，其中所述测定包括量化所述HPLC色谱上的所述样品溶液的峰 面积和所述参比溶液的峰面积并且据此估算所述化合物在所述样品溶液中的量。
50.权利要求44的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮和/或(S)-甲基纳 曲酮。
51.权利要求44的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮和(S)-甲基纳曲酮 的混合物。
52.权利要求44的方法，其中所述HPLC柱为反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移动相进行洗脱。
53.权利要求44的方法，还包括以书面形式备案所述化合物的化学特性和所述化合物 作为杂质的量。
54.一种测定在基本上由甲基纳曲酮构成的材料中的杂质的方法，其包括将含有所述材料并且加入具有已知式(I)的化学结构的参比化合物的样品溶液注入2X 或 Y2wHPLC柱中，
55.权利要求54的方法，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共 价连接到其他X上。
56.权利要求54的方法，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有机物质。
57.权利要求54的方法，其中X为溴离子。
58.权利要求54的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮。
59.权利要求54的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮和(S)-甲基纳曲酮 的混合物。
60.权利要求54的方法，其中所述HPLC柱为反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移动相进行洗脱。
61.权利要求54的方法，还包括以书面形式备案所述化合物的化学特性和所述化合物 作为杂质的量。
62.一种测定在基本上由甲基纳曲酮构成的材料中的杂质的方法，其包括 将溶解有所述材料的溶液注入HPLC柱中并且获得HPLC色谱；测定已知具有式(I)结构的化合物在所述材料中的量，
63.权利要求62的方法，其中所述化合物在所述材料中的量是通过(i)在所述色谱上 识别与对照色谱上的峰相对应的峰，( )在所述色谱上识别与已知具有式(I)结构的化合 物的相对保留时间相对应的峰，和/或(iii)在所述色谱上识别与已知具有式(I)结构的 化合物的已知添加量相对应的峰来测定的。
64.权利要求62的方法，其中各X可以独立地为相同或不同的反离子，或者各X可以共2X 或产价连接到其他X上。
65.权利要求62的方法，其中X或Y为卤离子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有机物质。
66.权利要求62的方法，其中X为溴离子。
67.权利要求62的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮。
68.权利要求62的方法，其中所述样品溶液含有(R)-甲基纳曲酮和(S)-甲基纳曲酮 的混合物。
69.权利要求62的方法，其中所述HPLC柱为反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移动相进行洗脱。全文摘要
本发明涉及如式(I)所示的(R)，(R)-2，2’-二-MNTX的合成以及相关方法和产品。
文档编号C07D489/08GK101959892SQ200880127857
公开日2011年1月26日 申请日期2008年2月6日 优先权日2008年2月6日
发明者朱利奥·佩雷斯, 阿尔弗雷德·A·埃维 申请人:普罗热尼奇制药公司