专利名称：美罗培南三水合物晶体的制备方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体地说，本发明涉及一种美罗培南三水合物晶体的制备方法。
背景技术：
美罗培南(Meropenem)又译美洛培南或麦洛派南，化学名称为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)- 5-( 二甲基氨甲酰基)_3_ 吡咯烷]硫]_6_[ (IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮双环[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式为C17H25N3O5S · 3H20。白色至微黄色结晶性粉末，无臭，CAS号为119478-56-7。结构式如下
HX
HOH 3V
\N—CH3
ο 户3 Γ X
H3C〉 1^/ 5_ 3H20
HO H'CH3美罗培南由日本住友株式会社开发，1995年由阿斯利康以商品名“Merrem”及“Meixmem”在日本以外的地方上市。美罗培南是β _内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。该药物具有非常广泛的抗菌性，可用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎等。其抗菌谱和抗菌作用均与亚胺培南相似，但由于美罗培南结构上带有甲基的碳氢霉烯，对肾脏内的脱氢肽酶较稳定，不需要酶抑制剂，相比亚胺培南亦能降低癫痫的风险，故比亚胺培南有更好的市场前景。该类抗生素是目前研发难度大，生产工艺复杂的产品之一，主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。结晶作为美罗培南生产过程必需的纯化步骤，应用于生产的最后阶段，决定了产品的最终品质。近几年已有一些公开美罗培南晶体制备方法的专利。US200719778UCN200610083362. 7提供了一种向美罗培南粗品水溶液中加入大量
丙酮进行溶析结晶的方法。由于美罗培南在水中的溶解度较小，因此加入丙酮的量比较大，造成操作成本高，产品溶剂残留大，生产过程安全隐患大等问题。US20090216101公开了将溶有美罗培南粗品的水溶液通过反向渗透膜浓缩，再加入四氢呋喃或丙酮等溶析剂得到美罗培南晶体。US2009264643提供了先向美罗培南粗品水溶液中加氨水、甲酸调节pH，再加入四氢呋喃进行溶析结晶的工艺。该工艺过程繁琐，且四氢呋喃属于二类溶剂，应避免在最后的结晶过程中使用。CN201010232062. 7提供了将美罗培南粗品溶解在温度为3(T0°C的水中，用活性炭脱色，在5 30°C下过滤，降温到(T10°C析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体的方法，滤液中加入低级醇或酮等有机溶剂回收美罗培南。CN201010232096. 6公开了下面的结晶方法将美罗培南粗品溶解在温度为30 -70°C的水中，用活性炭脱色，过滤后向滤液中加入有机溶剂，降温到-2(T0°C使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有机溶剂析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体。CN201010275223. O提供了一种在甲醇中结晶美罗培南的方法将粗品溶于甲醇后，进行脱色、除炭、除菌过滤，向滤液中加入水与沉淀剂(醇、酮、醚、四氢呋喃或混合物)的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶剂洗涤后干燥得到产品。CN201110218567. 2提供了一种在氢氧化钠水溶液中结晶美罗培南的方法将粗 品溶于10%氢氧化钠水溶液，脱色、过滤，在o°c析晶，向滤液中加入乙酸乙酯回收美罗培南。但是，由于氢氧化钠碱性较强，极易发生美罗培南的开环反应，该工艺实施工业化难度较大，不能稳定的保证产品质量。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的技术难题，公开一种美罗培南三水合物的制备方法。采用酸碱中和原理，使用氨水、碳酸钠、碳酸氢钠等常见弱碱性溶液，制备美罗培南三水合物的方法。该方法避免使用有机溶剂，所得产品有高纯度，且无溶剂残留。本发明的技术方案如下一种美罗培南三水合物晶体的制备方法，包括以下步骤I)将美罗培南粗品溶解在温度为1(T30°C的碱液中形成饱和溶液；2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；3)向滤液中加入酸使溶液pH〈7，结晶美罗培南，降温至-5 10°C ；4)过滤得美罗培南三水合物晶体；碱液为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠，浓度为5 15% ；酸为盐酸、硫酸或醋酸，浓度为1(Γ50%。其中步骤I)的溶液温度优选为2(T30°C。步骤I)的美罗培南粗品有效含量为80 90%。步骤2)的脱色温度为1(T30°C。步骤3)的滤液可以添加或不添加晶种，添加晶种的情况下，添加时溶液的pH宜选8 9。步骤4)的滤饼采用冷水淋洗。与现有技术相比，本发明有如下优点I)本发明提供的方法彻底改变了美罗培南在水中溶解度小的问题。美罗培南在水中的溶解度约为3g/ml，本发明中美罗培南在碱液中的溶解度达30g/ml以上。2)本发明提供的方法避免了使用有机溶剂，过程安全环保。3)本发明提供的方法大大使美罗培南的收率高达79%
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例I :将12g有效含量为80%的美罗培南粗品加入到30ml温度为10°C的氨水溶液(8%)中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，在20°C脱色后过滤，向滤液中加入10%的盐酸溶液至析晶(pH=6.9)，结晶美罗培南，降温至10°C搅拌2h后过滤，冷水淋洗滤饼，真空干燥得到美罗培南三水合物晶体9. 5g。收率为79· 2%。实施例2 将40g有效含量为83%的美罗培南粗品加入到IOOml温度为20°C的碳酸钠溶液(10%)中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，在20°C脱色后过滤，向滤液中加入50%的醋酸溶液至析晶(pH=6. I),降温至0°C，搅拌2h后过滤，冷水淋洗滤饼，真空干燥得到美罗培南三水合物晶体31. 8g。收率为79· 5%。实施例3 将30g有效含量为90%的美罗培南粗品加入到IOOml温度为30°C的碳酸氢钠溶液(15%)中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，在30°C脱色后过滤，向滤液中加入30%的硫酸溶液至pH=9，加入晶种后继续加酸至pH=5. 8，降温至_5°C，搅拌2h后过滤，冷水淋洗滤饼，真空干燥得到美罗培南三水合物晶体24. 2g。收率为80.7%。实施例4 将30g有效含量为85%的美罗培南粗品加入到IOOml温度为30°C的碳酸钠溶液(5%)中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，在10°C脱色后过滤，向滤液中加入20%的盐酸溶液至pH=8，加入晶种后继续加酸至pH=5. 6，降温至0°C，搅拌2h后过滤，冷水淋洗滤饼，真空干燥得到美罗培南三水合物晶体23. 8g。收率为79· 3%。以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
权利要求
1.一种美罗培南三水合物晶体的制备方法，其特征是包括以下步骤1)将美罗培南粗品溶解在温度为1(T30°C的碱液中，形成饱和溶液；2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；3)向滤液中加入酸，使溶液pH〈7，结晶美罗培南，降温至-5 10°C；4)过滤得美罗培南三水合物晶体；碱液为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠，浓度为5"!5% ;酸为盐酸、硫酸或醋酸，浓度为 10 50%。
2.根据权利要求I所述的方法，其中步骤I)的溶液温度优选为2(T30°C。
3.根据权利要求I所述的方法，其中步骤I)的美罗培南粗品有效含量为80、0%。
4.根据权利要求I所述的方法，其中步骤2)的脱色温度为1(T30°C。
5.根据权利要求I所述的方法，其中步骤3)的滤液添加或不添加晶种；添加晶种的情况下，添加时溶液的PH为8 9。
6.根据权利要求I所述的方法，其中步骤4)的滤饼采用冷水淋洗。
全文摘要
本发明涉及一种美罗培南三水合物晶体的制备方法。步骤为1)将美罗培南粗品溶解在温度为10~30℃的碱液中形成饱和溶液；2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；3)向滤液中加入酸使溶液pH<7，结晶美罗培南，降温至-5~10℃；4)过滤得美罗培南三水合物晶体；本发明提供的方法彻底改变了美罗培南在水中溶解度小的问题。美罗培南在水中的溶解度约为3g/ml，本发明中美罗培南在碱液中的溶解度达30g/ml以上。本发明提供的方法避免了使用有机溶剂，过程安全环保。本发明提供的方法大大使美罗培南的收率高达79%。
文档编号C07D477/02GK102977102SQ20121056207
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者卫宏远, 党乐平, 魏颖 申请人:卫宏远