专利名称：新美罗培南晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体地说，本发明涉及一种新美罗培南晶型及其制备方法。
背景技术：
美罗培南(Meropenem)又译美洛培南或麦洛派南，化学名称为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-( ニ 甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]_6_[ (IR)-I-羟こ基]-4-甲基-7-氧-I-氮双环[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸三 水合物，分子式为C17H25N3O5S · 3H20。白色至微黄色结晶性粉末，无臭，CAS号为119478-56-7。结构式如下
美罗培南由日本住友株式会社开发，1995年由阿斯利康以商品名“ Merrem”及“Meixmem”在日本以外的地方上市。美罗培南是β _内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。该药物具有非常广泛的抗菌性，可用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎等。其抗菌谱和抗菌作用均与亚胺培南相似，但由于美罗培南结构上帯有甲基的碳氢霉烯，对肾脏内的脱氢肽酶较稳定，不需要酶抑制剂，相比亚胺培南亦能降低癫痫的风险，故比亚胺培南有更好的市场前景。该类抗生素是目前研发难度大，生产エ艺复杂的产品之一，主要是通过化学全合成来制备，エ艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。结晶作为美罗培南生产过程必需的纯化步骤，应用于生产的最后阶段，决定了产品的最終品质。近几年已有ー些公开美罗培南晶体制备方法的专利，得到晶体均为三水合物。US200719778UCN200610083362. 7提供了ー种向美罗培南粗品水溶液中加入大量丙酮进行溶析结晶的方法。US20090216101公开了将溶有美罗培南粗品的水溶液通过反向渗透膜浓缩，再加入四氢呋喃或丙酮等溶析剂得到美罗培南晶体。US2009264643提供了先向美罗培南粗品水溶液中加氨水、甲酸调节pH，再加入四氢呋喃进行溶析结晶的エ艺。该エ艺过程繁琐，且四氢呋喃属于ニ类溶剂，应避免在最后的结晶过程中使用。CN201010232062. 7提供了将美罗培南粗品溶解在温度为30—70°C的水中，用活性炭脱色，在5-30°C下过滤，降温到0-10°C析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体的方法，滤液中加入低级醇或酮等有机溶剂回收美罗培南。CN201010232096. 6公开了下面的结晶方法将美罗培南粗品溶解在温度为30—70°C的水中，用活性炭脱色，过滤后向滤液中加入有机溶剂，降温到-20—(TC使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有机溶剂析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体。CN201010275223. O提供了一种在甲醇中结晶美罗培南的方法将粗品溶于甲醇后，进行脱色、除炭、除菌过滤，向滤液中加入水与沉淀剂(醇、酮、醚、四氢呋喃或混合物)的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶剂洗涤后干燥得到产品。CN201110218567. 2提供了一种在氢氧化钠水溶液中结晶美罗培南的方法将粗品溶于10%氢氧化钠水溶液，脱色、过滤，在o°c析晶，向滤液中加入こ酸こ酯回收美罗培南。以上专利以及目前的实际生产得到的晶体均为美罗培南三水合物。本发明的目的是公开一种美罗培南化合物新晶型及其制备方法。新晶型能够改变药物美罗培南的固态物理性质。包括研磨固体的流动性、固体密度、外观晶习、固体熔点等。
发明内容
本发明的目的在于公开一种美罗培南化合物新晶型及其制备方法。本发明的目的在于提供一种简单有效的美罗培南新晶型的制备方法，所得产品有超高的纯度和超低的溶剂残留。一种美罗培南晶体，其X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2 Θ为(2 Θ ±0. 2)8. 38、9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5,23. 62,24. 26,24. 98、28. 6、30· 46、46· 3。本发明的美罗培南晶体，定义为美罗培南晶体II型。本发明的美罗培南晶型II的XRD图谱的2 Θ数据如表I所示。表I美罗培南晶型II的XRD图谱的2 Θ数据
权利要求
1.一种新美罗培南晶体，其特征在于，X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2Θ为(2 Θ +0. 2)8. 38,9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5、23.62,24. 26,24. 98,28. 6,30. 46,46. 3。
2.如权利要求I所述的美罗培南晶体，其特征在于定义为美罗培南晶体II型。
3.如权利要求I所述的美罗培南晶体，其熔点为220°C。
4.如权利要求I所述的美罗培南晶体，其红外光谱的特征峰为3378.77,3177. 36、2966.32,1752.75,1665.41,1620.00,1366.37,1256. 25,1149. 80,1034. 34,767. 93、719. 26,656. 67cm—1。
5.权利要求1、2、3、4的美罗培南晶的制备方法，其特征是步骤如下 1)将美罗培南粗品溶解；溶剂为于水，或醇、醚的有机溶剂与水的混合物； 2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤； 3)在-1(T3(TC的温度下向溶液中加入1(Γ30倍醇类作为反溶剂来结晶美罗培南； 4)过滤干燥后得到晶型II。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤I)中，美罗培南粗品晶型为三水合物，有效含量为87 89%。
7.如权利要求I所述的方法，其特征是步骤I)中有机溶剂与水的混合物的体积比为I Γ 0ο
8.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2)中，溶液经活性炭处理后，在(T10°C下过滤。
9.美罗培南应用于作为治疗不同感染的抗生素药物。
全文摘要
本发明涉及一种新美罗培南晶型及其制备方法。新美罗培南晶体定义Ⅱ型，其X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2θ为(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。1)将美罗培南粗品溶解；溶剂为于水，或醇、醚的有机溶剂与水的混合物；2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；3)在-10~30℃的温度下向溶液中加入10~30倍醇类作为反溶剂来结晶美罗培南；4)过滤干燥后得到。本发明改变药物美罗培南的固态物理性质。
文档编号C07D477/20GK102964348SQ20121056183
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者卫宏远, 党乐平, 魏颖 申请人:卫宏远