专利名称：L-苯福林盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是关于工业规模下，通过钌催化的不对称氢化作用制备L-苯福林(L-Phenykphrine)盐酸盐的新方法。
背景技术：
L-苯福林是常用的肾上腺素类似物之一，一般以L-苯福林盐酸盐的形式用于制药工业。它在低血压治疗中起类交感神经作用，以及在眼科和鼻科中用作血管收缩剂。手性α -氨基醇-L-苯福林盐酸盐的化学结构式见式I。式I
HCI 现有技术中已知的L-苯福林盐酸盐的制备方法包括Tetrahedron Letters, 30 (1989)，367 370 页、Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 747 页(式 II)，以及专利 W02000043345(式 III)。 式II
权利要求
1. 一种制备L-苯福林盐酸盐的方法，其特征在于，使用(R)-(+)-2，2'-双-(二苯膦基)_1，1'-联萘(R-BINAP)类膦配体与金属钌配合物作为催化剂系统进行不对称还原的方法制备L-苯福林。a.根据权利要求书1，不对称氢化还原的底物为b.根据权利要求书la，Rl代表H，Me，K，Bn，或其他如丙基，异丙基等化学基团；R2代表Me，Et, Bn，或其他如丙基，异丙基等化学基团；优选Rl为甲基Me，R2为H，且Rl、R2等同。c.根据权利要求书la，氢化底物中Rl或R2之一为H时，可由下化合物经Pd/C还原制得。d.根据权利要求书1，以金属Ru(II)与二配位的膦配位体作为催化剂系统进行不对称氢化作用。
2.根据权利要求书步骤1，钯碳可以重复利用多次。
3.根据权利要求书1的方法，配位体为(R)-(+)_2，2'-双-(二苯膦基)-1，1'-联萘类膦配体。
4.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用是在10-50°C下进行的。
5.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用是在H2压力为Iatm-IOatm下进行的。
6.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用的反应时间为1-8小时。
7.根据权利要求书1-6的方法，其特征为，不对称氢化是在5-100°C温度下进行，优选 15-30°C。
8.根据根据权利要求书1-7的方法，不对称氢化是在IO-IOOatm的压力下进行的，优选
9.根据根据权利要求书1-8的方法，不对称氢化是质子溶剂中进行的，该质子溶剂为 C1-C8直链烷醇。
10.根据根据权利要求书1-9的方法，用于不对称氢化的溶剂中含有水。
11.根据根据权利要求书1-10的方法，用于不对称氢化的溶剂中含有极少量的空气。
12.根据根据权利要求书1-11中之一的方法，其特征为，在不对称氢化作用中的N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐对钌催化剂的摩尔比为100 1至10000 1，优选 1500-2500 1。
13.根据根据权利要求书1-12中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂需预先制备。
14.根据根据权利要求书1-13中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂可长期存放。
15.根据根据权利要求书1-14中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂无需预先溶解制成溶剂添加，可直接以固体形式直接添加。20-30atm。
16.根据根据权利要求书1-15中之一的方法，其特征为，不对称氢化作用的反应时间为6-48小时。
17.根据根据权利要求书1-16中之一的方法，其特征为，反应终了步，需对催化剂进行去除，所用溶剂为简单氯代烷烃，优选为二氯甲烷或氯仿，充分搅拌后过滤，固体即为L-苯福林粗品。
18.根据根据权利要求书1-17中之一的方法，所得L-苯福林盐酸盐粗品需进一步纯化才能达到要用要求，其方法为a.将L-苯福林盐酸盐粗品在溶剂中进行重结晶，分离合格的反应产物b.将L-苯福林盐酸盐粗品转化为氨基裸露的L-苯福林，经重结晶、酸化得高ee值的 L-苯福林。c.将L-苯福林盐酸盐粗品转化为氨基裸露的L-苯福林，分离出L-苯福林后用拆分剂进行拆分可得高ee值的L-苯福林。
全文摘要
本发明是以不对称氢化作为主要步骤，以及特殊的一系列后续步骤制备L-苯福林盐酸盐的新方法。按照本发明，使用BINAP类含钌催化剂系统作为不对称氢化的催化剂。
文档编号C07C213/08GK102234237SQ20101017240
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月22日 优先权日2010年4月22日
发明者于晓丽, 冯文化, 郭方超 申请人:赤峰艾克制药科技股份有限公司