专利名称：一种齐墩果酸盐及其制备方法和晶体的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种齐墩果酸盐及其制备方法和晶体。
背景技术：
临床上，齐墩果酸用于急、慢性肝炎的辅助治疗。对肝损伤有一定的保护作用，可使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降，促进肝细胞再生，加速坏死组织的修复。现代药理研究表明，齐墩果酸尚有降脂、降糖、抗肿瘤、免疫双向调节等作用。目前，齐墩果酸的除保肝之外的开发利用尚不多见，其临床制剂主要有片剂和胶囊两种。理化性质方面，齐墩果酸为烷型五环三萜类化合物，其粉末白色结晶性，无臭，无味，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度-高渗透性药物，即 BCS-II类药物。齐墩果酸的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度大致在0. 002mg/mL,由于水溶性差，口服齐墩果酸几乎不可被吸收(生物利用度不到)。另外，通过处方前研究表明，齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、异丙醇的溶剂化物。提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。为了改变其生物利用度，目前主要采用的是通过制剂手段来提高其溶解度。在中国专利的检索中，有将齐墩果酸制成口腔崩解片(200410044331. 1 ；200710068005. 8)，磷脂复合物(200510081273. 4), 滴丸(200510013611. 0 ；200510032562. 5 ；03157672. 9)，脂质体(200610106918. X)，分散片(200810302500. 5)，乳糖缀合物(02135748. X)，纳米粉针(200410060955. 2)，脂肪乳剂 (03125480. 2)等等。然而，通过制剂学手段提高溶解度往往成本较高。同时，由于齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、异丙醇的溶剂化物，因此简单的重结晶方法，制剂学方法无法避免其在制剂过程中以及长期贮存过程中的晶型转变。在不改变结构的基础上，可替代的提高溶解度的方法还有盐型筛选。所谓的盐型筛选，是指将药物和不同的客体分子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44%，以盐的形式存在的药物占56%。盐型不仅可以提高药物的溶解度或溶出度，还可改善药物其他不理想的物理化学或生物药剂学性质，如降低吸湿性、提高物理化学稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、实现缓控释、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。然而，国内应用盐型筛选提高齐墩果酸的溶解度的专利和报道较少。仅有申请号为99113945. 3的中国专利描述了齐墩果酸钠的合成。然而，经研究证实齐墩果酸钠盐在相对湿度5%以上，迅速生成水化物，在5 95%相对湿度范围内持续吸湿。因此，虽然制成齐墩果酸钠可以很好的解决溶解度问题，可是无法解决其吸湿性和物理稳定性的问题，因此， 齐墩果酸钠在生产上是不可接受的。目前，在生产上和临床上，齐墩果酸钠并未用作原料药使用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是为了克服现有的齐墩果酸存在水溶性差，生物利用度低的不足，以及齐墩果酸盐吸湿性强、不稳定的缺陷，而提供了一种齐墩果酸盐及其制备方法和晶体，本发明的齐墩果酸盐溶解度大，吸湿性低、物理化学稳定性高，具有优良的临床应用前景。 因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种齐墩果酸盐，其为齐墩果酸乙二胺盐，具有以下的化学结构通式
权利要求
1.一种齐墩果酸盐，其为齐墩果酸乙二胺盐，具有以下的化学结构通式
2.一种如权利要求1所述的齐墩果酸盐的晶体，其特征在于，该晶体的X-射线粉末衍射图中，辐射源为CuKa1在衍射角度2θ=11.960,13.488，15.985，20.287度处有主峰；而在 2 θ = 7.沘7，7. 584，14. 319，15. 231，21. 735，27. 058 度处可有较弱的峰；其中 2 θ 值误差范围为士0.3。
3.—种如权利要求1所述的齐墩果酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤在极性溶剂或中等极性溶剂中，将齐墩果酸与乙二胺进行中和反应，形成齐墩果酸乙二胺盐。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的齐墩果酸的投料量与乙二胺的投料量的摩尔比为1 0.5 1 1.2。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自甲基乙基酮，异丙醇，甲醇，乙醇和含水从零至饱和的乙酸乙酯中的一种或多种；所述的中等极性溶剂选自 1，4_ 二氧六环，四氢呋喃，乙酸异丙酯，氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂与齐墩果酸的体积质量比为 10 204ml/g。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的中和反应在搅拌下进行，搅拌的速率为100 IOOOrpm0
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的中和反应的反应温度为35 75 °C。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的中和反应结束后，反应溶液经过结晶即可获得晶体形的齐墩果酸乙二胺盐，其中结晶的方法是溶剂挥发法，反溶剂法，冷却法，反溶剂-冷却法，反溶剂-晶种法，冷却-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂法中使用的反溶剂选自水，乙腈，环己烷，正己烷，庚烷，戊烷和含水从零至饱和的丙酮中的一种或多种，反溶剂的加入量是溶剂体积量的1 10倍。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的冷却法中，反应溶液的冷却的速率为2 10°C /h，较佳的为冷却的速率5°C /h。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的晶种法中，加入晶种的温度为 30 60°C ；加入晶种的量为0. 1 1%，所述的百分比是晶种量占齐墩果酸乙二胺盐理论产量的百分比；加入晶种的粒径是10 500 μ m。
全文摘要
本发明公开了一种齐墩果酸盐及其制备方法和晶体。该齐墩果酸盐为齐墩果酸乙二胺盐，具有以下的化学结构通式。本发明的齐墩果酸乙二胺盐不但溶解度和溶出速率好，而且吸湿性低，稳定性高，具有较高的生物利用度，因此本发明提供了一种具有优良临床应用前景的齐墩果酸药用盐的形式。
文档编号C07J63/00GK102241724SQ20101017188
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者张志明, 施斌 申请人:上海开拓者医药发展有限公司