专利名称：一种叶绿酸盐化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物领域，具体涉及一种叶绿酸盐化合物及其制备方法。
背景技术：
光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。光动力疗法作为肿瘤治疗的新技术，与手术、化疗、放疗等常规手段相比，具有许多重要优点，在肿瘤的综合治疗中日益显示出重要作用。迄今为止，这一疗法已成功地用以治疗多种恶性肿瘤，食管鳞状上皮不典型增生和Barrett食管病变、支气管上皮不典型增生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变，以及老年性眼底黄斑病变、皮肤鲜红斑痣等非肿瘤性的良性病变，疗效令人鼓舞，前景广阔。目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准，即 PH0T0FRIN (通用名 porfimer sodium)、Visudyne (通用名 vert印orf in，或化学结构简称 BPD-MA)和 5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)。迄今为止，PH0T0FRIN是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。PH0T0FRIN 是其商品名，该药现已在美国、加拿大、等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮肤癌中的某些类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药物即Visudyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病(老年性眼底黄斑病变、 光化学性角化病)的治疗。但是对PH0T0FRIN的分析表明，其中卟啉单体二聚体22 23 :55，进行的色谱分析可以得到60个峰，所以无法进行有效的质量控制，所以临床结果差异巨大。光敏剂是光动力疗法中的主要药物，我国从1986年起，有几家研究机构就开始了对抗癌光敏剂的研究开发，主要从牛血中提取血红素再通过半合成来得到有效药物(喜泊分)，再和激光联合应用来杀伤癌细胞。但是，由于对喜泊分的有效成分没有完全清楚，因此，喜泊分作为第一代抗癌光敏剂在推广应用上，并没有达到预期的效果。目前，美国申请人在中国的专利“用于光动力治疗的水溶性卟啉衍生物、其用途、 制备”(专利号02811141. 9)和专利申请“用于光动力学治疗的水溶性卟啉盐的制备方法” (专利申请号200910130260. X)均涉及了一种用于光动力学治疗的水溶性卟啉盐，该卟啉盐的1 5，&的取代基均为烷基取代基，导致该卟啉盐的水溶性较差，在后续的药物制剂中较为困难。综上所述，临床需要具有以下特点的光敏药物1、吸收波长大于650纳米；2、具有较高的三重态量子产率和单低重态氧的量子产率；3、具有低暗毒性；4、选择性高；5、结构明确、性能稳定；6、具有良好的脂，水兼容性。
发明内容
本发明提供一种叶绿酸盐化合物及其制备方法，本发明是一种性质稳定、光动力活性强、皮肤光毒性小、质量可控的新型光敏剂，用于癌症、感染和其它需要光辐射治疗的疾病的光动力学治疗。本发明的目的是通过以下技术方案实现的 一种叶绿酸盐化合物，通式如下
权利要求
1. 一种叶绿酸盐化合物，其特征在于通式如下
2.根据权利要求1所述的叶绿酸盐化合物，其特征在于所述的其中R1独立地选自 CH2(CH2)4CH3或CH2(CH2)5CH3, R2为Na+、羧酸钠、葡萄糖苷，R3为H或羧基。
3.根据权利要求1或2所述的叶绿酸盐化合物，其特征在于 结构式为
4.根据权利要求1或2所述的叶绿酸盐化合物，其特征在于结构式为
5. 一种叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于所述的叶绿酸盐化合物的通式如下
6.根据权利要求5所述的叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于 步骤I、II中的采用的碱水溶液混溶的溶剂为低级链烷醇类、多元醇类、环状醚类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类、乙二醇醚类中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求6所述的叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于 所述的低级链烷醇类为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种混合物； 所述的多元醇类为乙二醇、1，2-丙二醇、甘油中的一种或几种混合物； 所述的环状醚类为四氢呋喃、二氧杂环己烷、吗啉中的一种或几种混合物； 所述的酮类为丙酮；所述的腈类为乙腈、丁二腈中的一种或几种混合物； 所述的酰胺类为甲酰胺、N, N- 二甲基甲酰胺中的一种或几种混合物；所述的砜类为环丁砜； 所述的亚砜类二甲亚砜；所述的乙二醇醚类为乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇中的一种或几种混合物。
8.根据权利要求6或7所述的叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于步骤II中的反应温度为15-60°C。
9.根据权利要求6或7所述的叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于步骤II中的反应温度为15-25°C。
10.根据权利要求6或7所述的叶绿酸盐化合物的制备方法，其特征在于步骤反应II 的反应时间为4-M小时。
全文摘要
本发明属于杂环化合物领域，具体涉及一种叶绿酸盐化合物及其制备方法。本发明是一种性质稳定、光动力活性强、皮肤光毒性小、质量可控的新型光敏剂，用于癌症、感染和其它需要光辐射治疗的疾病的光动力学治疗。本发明的R3的取代基为羧酸盐的形式，水溶性强，有利于制备后续的药物制剂；吸收波长大于650纳米；具有较高的三重态量子产率和单低重态氧的量子产率；具有低暗毒性，有利于人体健康；选择性高；结构明确、性能稳定；具有良好的脂水兼容性。
文档编号C07D487/22GK102268004SQ201110167368
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月21日 优先权日2011年6月21日
发明者张卫东, 缪也夫, 郭鸿旭 申请人:北京普瑞博思投资有限公司