低粉尘、可流动氨基吡啶产物的制作方法

专利名称：低粉尘、可流动氨基吡啶产物的制作方法
技术领域：
本发明背景本发明通常属于氨基吡啶化合物的制备和应用领域，并且在一个具体实施方案中涉及氨基吡啶化合物的新的颗粒形态。
作为进一步的背景，氨基吡啶是广为人知的大量有用化合物的中间体，这些化合物包括比如药物如抗组胺药、染料以及其它化合物。尤其2-氨基吡啶在全世界大规模地用作药物化合物的中间体。
氨基吡啶如2-氨基吡啶到现在为止可获得晶状或片状形态。但是，这样的产物形态显示出聚结成块和成为粉尘的趋势，由此使得储存和运输操作复杂化。因此需要氨基吡啶的新形态，该新形态可避免或减小在晶状或片状氨基吡啶形态的处理中所遇到的这些困难。本发明致力于这一需求。
本发明简述发现熔融形态的氨基吡啶显示出一些性质，由此可以通过熔融挤塑工艺特别是造粒工艺提供有利的颗粒状氨基吡啶产物形态。相应地，本发明的一个实施方案提供了一种制造独特形态的氨基吡啶产物的方法，与比如已知的片状形态相比，该形态减小了成为粉尘的趋势，并提高了自由流动性。制备氨基吡啶产物特别是2-氨基吡啶的优选方法，包括提供作为熔融可流动物质的氨基吡啶的一个步骤。然后该可流动物质被挤压通过小孔，成为各自与所要形成的颗粒对应的分散液态部分。这些液态部分依次被冷却，形成颗粒状氨基吡啶产物。该颗粒状氨基吡啶产物，最优选为2-氨基吡啶，理想地具有约1-约10mm的平均粒径。合适的熔融温度范围从氨基吡啶的熔点到仅仅低于氨基吡啶的分解温度，优选熔融温度范围从氨基吡啶的熔点到高于该点约90℃，更优选从熔点到高于该熔点约20℃。
在再更优选的方法中，挤出步骤采用用于形成离散部分的最佳设计的设备来进行。例如，这样的设备可包括挤出装置，该装置被安装来传送可流动物质，以使在预定的时间段通过小孔，以提供适当大小的液滴(drop)。该控制例如可通过提供相对于彼此可移动的第一和第二壁状构件(Wall member)来实现，周期性地于预定时间段使第一构件中的一个或多个小孔与第二构件中的一个或多数小孔对齐。对着第一壁状构件向可流动物质施压，从而当第一壁状构体中的小孔各自与第二壁状构件中的一个或多数小孔对齐时，适量的可流动物质被挤压通过第二壁状构件中的小孔，例如向下落在传送带上。实现这些目的的最优选装置包括作为第一构件的用可流动物质填充压紧的第一容器，和作为第二构件的将第一容器包住的第二容器，如转筒。这两个容器相对于彼此是可移动(如可转动)的，优选通过静止的内部容器和可动(转动)的外部容器来提供。第二容器的运动导致第一容器的小孔与第二容器的小孔周期性地于预定时间对齐，在此过程中，氨基吡啶产物材料的液滴被挤压通过对齐的小孔，并向下落在经过的传送带上。这样的方法提供优选的、表面光滑的氨基吡啶产物颗粒，具有均一尺寸和形状，如形状通常为半球形。
本发明的另一优选实施方案提供了包含颗粒状氨基吡啶，尤其是颗粒状2-氨基吡啶产物的组合物。这样的产物优选具约1mm-约10mm的平均粒径，最优选产物形态为具有基本上均一尺寸和/或形状的光滑颗粒。
本发明提供改进了的氨基吡啶产物，它克服了以前氨基吡啶产物所遇到的处理和加工困难。从随后的描述，可明显看出本发明的其它目的、特点和好处。
优选实施方案描述为了促进对本发明原理的理解，将提到它的某些优选实施方案，并且将使用特定语言来描述它们。然而应当理解的是并不打算因此对本发明的范围进行限定，对于本发明相关技术领域的技术人员而言，对本发明原理进行如此处所设计的这样的变更、进一步的改进和应用将被认为是正常的。
如上所公开的，本发明的一个优选实施方案提供了氨基吡啶产物的新形态。本发明的新形态是颗粒状的，可以通过熔融挤出工艺来制备，该工艺产生离散的液态部分，这些液态部分经固化形成光滑颗粒或小球。在这点上，发现2-氨基吡啶显示出熔融状态下的性质，这些性质使其在这样的熔融挤出工艺中很有利。例如，这些性质包括冷却时相对快速的结晶、并且没有大量的过冷，过冷将会破坏在熔融挤出工艺如造粒中产生三维颗粒的能力。期待结构相近的化合物，3-氨基吡啶和4-氨基吡啶同样显示出这样的性质。
本发明的优选熔融挤出工艺包括熔融2-、3-或4-氨基吡啶产物的挤出。因而，本发明所用的优选产物包括下式的那些物质 用于本发明熔融挤出工艺的最优选的氨基吡啶是2-氨基吡啶 如上所公开的，氨基吡啶在熔融状态被挤出通过一定式样的小孔，该式样可提供所需尺寸的颗粒。本发明的方法比如可以在如美国专利第4,279,579号中所述的挤出设备中进行，该专利内容据此被全文结合在此以作参考。这样的一套设备包括具有较多小孔的第一容器和位于第一容器内的第二容器。设法使产物的可流动熔融物质进入第二容器，并且还设法使容器间产生相对转动，以使第一容器的小孔周期性地与第二容器的流体通道对齐，从而堆积可流动物质的液滴通过第一容器的小孔，向下落在也装在设备内的传送带上。在其中使离散的液滴或部分固化以形成可流动颗粒的这样的工艺通常被称为造粒工艺，所形成的颗粒被称为小球。在优选工艺中，传送带是冷却的不锈钢带，当可流动物质液滴离开由对齐的小孔所形成的通道后，冷却不锈钢带可加快它们的固化。用于进行这样的工艺的合适的设备可从美国新泽西Totowa的Sandvic Process Systems公司买到。关于这样的设备的进一步的信息可从Sandvic的商业广告获得，包括称为Sandvik RotoformProcess，Premium Pastilles at highproduction rate，low production cost(1993)；A World of ChemicalExperience in Chemical ProcessingSandyik Process Systems。
如所指出的，氨基吡啶以熔融状态被提供给挤出工序。优选熔融工艺温度范围从大约产物的熔点到不超过化合物的分解温度。更优选温度控制在大约化合物的熔点到最多高达熔点以上90℃。对于最优选的化合物2-氨基吡啶，通常合适的温度范围为约56℃-约150℃，更优选的温度范围为约60℃-约80℃。对于3-氨基吡啶，合适的温度范围为约64℃-约150℃，更优选为约64℃-约90℃；对于4-氨基吡啶，合适的温度范围为约158℃-约250℃，更优选为约158℃-约180℃。无论如何，所采用的温度将根据现有条件进行选择，并且将被优化以向本发明的挤出工艺提供可流动产物物质的所需粘度。
本发明的颗粒状产物优选为具有约1-约10mm的平均粒径的光滑颗粒，更优选为约1-约5mm。此外，优选产物将具有基本上均一形状和尺寸的颗粒。当通过如上所述的优选挤出工艺进行生产时，本发明的颗粒状产物将具有大体上的三维形状(即堆积液滴将在它们铺开形成大体上的二维薄片之前固化)，它向本发明的固体产物提供改进了的流动特性。这样制备的优选颗粒通常还将具有非均一的厚度，在第一侧(与传送带接触侧)具有相对扁平或平面的表面，在与第一侧对立的第二侧通常具有弓形的表面。本发明的优选颗粒状产物还显示出在含水介质中的理想的溶解特性，这意味着当在干状态以易于处理和操作的颗粒形态被提供时，一旦被放入水中，伴随搅拌，产物颗粒通常在大约几分钟内相对容易和快速地分裂并溶解进溶液中。另外，本发明的优选颗粒状产物将具有低含量的粒径小于600微米的微粒，更优选含有少于5％重量的微粒。优选产物的颗粒完整性将使在磨擦和撞击条件下微粒的产生减到最少。
本发明的优选颗粒状产物是自由流动的，并且当与相应的片状产物形态相比时显示出减小了的聚集成块的趋势。这些产物因此克服了现有片状氨基吡啶形态所遇到的困难，并且在制造、储存和应用操作中有利于处理。作为例证，本发明的产物证明是有利的，它们非常适于运输操作，包括重力流动或真空(例如在附加于反应器的重力流动或真空中)，并且可被任选装进适合于促进这样的操作的容器。例如，在重力流动附加的情况下，本发明的颗粒状产物可被装进容器中，这些容器被改装来与反应器端口相连，并结合了在这样的连接之上或之后能被活化的产物释放机理。这样的容器还可以被改装用于使从容器的一个开口出来的颗粒产物进行有效的重力流动，在这点上容器可以具有适于释放所有经产物释放机理活化的颗粒产物的形状。为此，容器可以包括一个或多个对着容器开口向下倾斜的壁状构件，该容器是被改装来与反应器端口相连的。如此，促进了本发明颗粒产物的安全、有效和方便的应用。
为了促进对本发明及其好处的进一步理解，给出了下面的特定实施例。应当理解，这些实施例是本发明的示例性说明，而不是对本发明的限定。
实施例12-氨基吡啶小球的制备在本实施例中，采用可从美国新泽西州Totowa的Sandvic ProcessSystems公司买到的旋转成型器(Rotoformer)来制备2-氨基吡啶小球。该机器通常具有美国专利第4,279,579所述的特征，并且在SandvikRotoformProcess，Premium Pastilles at high production rates，lowproduction costs(1993)；A World of Chemical Experience in ChemicalProcessingSandvik Process Systems中也有描述。
旋转成型器的旋转外壳的孔径尺寸为1.5密耳。2-氨基吡啶被保持在大约60℃-70℃的熔融态，以装入旋转成型器中。在机器操作期间，熔融2-氨基吡啶被挤出通过孔，落在旋转成型器的冷却带上，提供具有大约2-3mm直径的2-氨基吡啶小球。在带的末端，用胶木层压塑料叶片将这些小球移开，在该点，小球显示出约27-28℃温度。经检查，发现这些小球的形状基本上均一，并且显示出优良的硬度和完整性。这些小球还显示出很小或没有结块的趋势。
实施例23-氨基吡啶小球的制备除了用3-氨基吡啶制做球状3-氨基吡啶产物外，重复实施例1的程序。此外，将3-氨基吡啶保持在65℃-75℃的熔融态，以装入旋转成型器。
实施例34-氨基吡啶小球的制备除了用4-氨基吡啶制做球状4-氨基吡啶产物外，重复实施例1的程序。此外，将4-氨基吡啶保持在160℃-170℃的熔融态，以装入送给旋转成型器。
用本发明的优选实施方案作为特定参考，上面详细描述了本发明。但是应当理解，可对所公开的程序进行各种不背离本发明精神和范围的修改和添加。这样的修改和添加被希望受到保护。另外，此处引用的所有公开表示出相关领域的技术水平，并各自以其全文结合在此以作参考，就像分别结合在此以作参考并加以充分阐明。
权利要求
1.一种制备低粉尘、自由流动的氨基吡啶产物的方法，它包括提供一种氨基吡啶作为熔融的可流动物质；将所述熔融可流动物质挤出通过小孔成为各自与将要形成的颗粒相对应的离散液态部分；和将所述离散液态部分冷却形成颗粒状氨基吡啶产物。
2.权利要求1的方法，其中所述氨基吡啶为2-氨基吡啶。
3.权利要求1的方法，其中所述颗粒具有约1-约10mm的平均粒径。
4.权利要求3的方法，其中所述颗粒具有约2-约5mm的平均粒径。
5.权利要求2的方法，其中所述熔融可流动物质具有约58℃-约150℃的温度。
6.权利要求1的方法，其中所述挤出包括提供各自具有小孔的第一和第二壁状构件，其中壁状构件相对于彼此可以移动，周期性地于预定时间段使第一构件中小孔与第二构件中的小孔对齐；提供受到施加给第一壁状构件的压力作用的熔融可流动物质，从而当第一和第二壁状构件中的小孔对齐时，所述离散的部分通过对齐的小孔被挤出；和在传送带上收集并冷却所述离散的部分以形成所述颗粒状氨基吡啶产物。
7.权利要求2的方法，其中所述挤出包括提供各自具有小孔的第一和第二壁状构件，其中壁状构件相对于彼此可以移动，周期性地于预定时间段使第一构件中小孔与第二构件中的小孔对齐；提供受到施加给第一壁状构体的压力作用的熔融可流动物质，从而当第一和第二壁状构件中的小孔对齐时，所述离散的部分通过对齐的小孔被挤出；和在传送带上收集并冷却所述离散的部分以形成颗粒状2-氨基吡啶产物。
8.权利要求7的方法，其中所述颗粒具有约1-约10mm的平均粒径。
9.权利要求8的方法，其中所述颗粒具有约1-约5mm的平均粒径。
10.权利要求9的方法，其中所述熔融可流动物质具有约58℃-约150℃的温度。
11.一种组合物，它包括被制成颗粒的氨基吡啶。
12.权利要求11的组合物，其中所述氨基吡啶为2-氨基吡啶。
13.权利要求11的组合物，其中所述氨基吡啶为3-氨基吡啶。
14.权利要求11的组合物，其中所述氨基吡啶为4-氨基吡啶。
15.权利要求11-14中任一项的组合物，它是被制成小球的氨基吡啶，所述小球具有约1-约10mm的平均直径。
16.权利要求15的组合物，其中所述氨基吡啶为2-氨基吡啶。
全文摘要
本发明描述了制备挤出成粒的氨基吡啶产品的优选方法,以及可从其获得的颗粒产品。优选为具有低粉尘、可流动产品形态的小球状氨基吡啶,特别是小球状2－氨基吡啶。
文档编号C07D213/73GK1344253SQ00805133
公开日2002年4月10日 申请日期2000年1月21日 优先权日1999年1月21日
发明者K·H·杜菲, J·W·库尔蒂斯, C·R·霍珀, L·M·胡克斯特普 申请人:莱利工业公司