制备西地那非的方法

专利名称：制备西地那非的方法
技术领域：
本发明涉及一种新型磷酸二酯酶抑制剂，药用杂环类化合物的制备方法。具体来说，就是通过结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应，生成结构式(IV)的化合物，经环合后得到结构式(V)的化合物，再与氯磺酸反应制得结构式(VI)的化合物，最后与甲基哌嗪缩合反应制得结构式(I)的方法。
结构式(I)化合物的名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，通用名为西地那非(Sildenafil)。西地那非作为药用化合物见于中国专利《吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法》(专利公开号1057464A)、《申请制备喜勃酮的方法》(专利公开号CN1168376)和《制备西地那非的方法》(专利公开号CN1246478A)。西地那非枸橼酸盐对男性勃起障碍的治疗具有良好的效果。
本发明应用更容易取得的原料，应用与已知技术明显不同的工艺方法，较令人满意地获得了西地那非。其最关键的工艺步骤有以下三点(1)结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应，得到结构式(IV)的化合物；(2)结构式(IV)的化合物的环化反应，得到结构式(V)的化合物；结构式(V)的化合物按常规方法与氯磺酸反应得到结构式(VI)的化合物，(3)结构式(VI)的化合物与甲基哌嗪反应就可以较容易的取得结构式(I)化合物，即西地那非。最后与枸橼酸成盐即生成枸橼酸西地那非盐。
结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应在适当试剂存在与适当的溶剂存在的条件下进行。反应过程在10--60℃温度条件下进行2-48小时。
偶联反应适用的试剂选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳酰二胺。
偶联反应适用的溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃以及它们的混合物。
结构式(IV)化合物环合反应得到结构式(V)的化合物，其环合反应是在碱存在的条件下进行。反应过程在50--170℃温度条件下进行2--18小时。
环合反应适用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
环合反应适用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡唑和水以及它们的混合物。
将结构式(V)的化合物经过常规的氯磺化反应，可以容易制得结构式(VI)的化合物。
结构式(VI)的化合物与甲基哌嗪的缩合反应是在适当的有机碱和适合的溶剂存在下进行的，反应过程在10--50℃温度条件下进行0.5--48小时。由此就可以较容易的取得结构式(I)化合物，即西地那非。
缩合反应适用的有机碱包括N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、4-吡咯烷基吡啶。
缩合反应适用的溶剂包括甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺以及它们的混合物。
以上所述的各步反应产物均可以通过常规的技术分离和纯化，如过滤、重结晶等方法。
以上所述各种结构式的化合物其结构均得到1H核磁共振(HNMR)的确证。
实施例1结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应，得到反应产物结构式(IV)化合物将31.0克羰基二咪唑用150毫升乙酸乙酯冲洗到含29.1克2-乙氧基苯甲酸，即结构式(II)化合物的50毫升乙酸乙酯中，混合物先加热至55度，保温0.5小时；然后加热回流2小时。回流毕，将混合物冷却至室温，加入29克氨基物，即结构式(III)化合物的300毫升乙酸乙酯混合液和2.9克N，N-二甲氨基吡啶。所得混合物于35-45℃反应48小时。反应毕，浓缩至干，用200毫升125毫升甲醇/水重结晶。得到42.6克白色固体为4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，即结构式(IV)化合物。实例2结构式(IV)的环合反应，得到结构式(V)化合物在含37.0克缩合物的300毫升叔丁醇中，加入15.2克叔丁醇钾，将所得混合物加热回流6小时；回流毕，将其冷却至室温，加入320毫升水，并用5摩尔/升盐酸调pH至6-7，然后于0-10℃搅拌1小时。过滤，干燥得到34.4克白色固体为5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，既结构式(V)化合物。实例3结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应，得到结构式(I)化合物在35.4克磺化物的1200毫升乙醇中，加入28.0克甲基哌嗪和3.6克N，N-二甲氨基吡啶，将所得混合物于室温下搅拌48小时。反应毕，冷却至5℃，过滤，将所得固体用400毫升二氯甲烷溶解，并用500毫升饱和碳酸钠洗涤，水相用100毫升二氯甲烷二次提取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩至干，用400毫升乙酸乙酯和40毫升乙醇重结晶，得到34.9克白色固体为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，既结构式(I)化合物。
权利要求
1.制备结构式(I)化合物的方法，其特征在于，包括由结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应和反应产物结构式(IV)的环合反应，及结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(II)化合物与结构式(III)化合物偶联反应是在有适当试剂存在的条件下进行的。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(II)化合物与结构式(III)化合物偶联反应是在有适当溶剂存在的条件下进行的。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(II)化合物与结构式(III)化合物偶联反应在10-60℃温度条件下进行2-48小时。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(IV)化合物的环合反应是在有碱存在的条件下进行的。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(IV)化合物的环合反应是在有适当的溶剂存在下进行的。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(IV)化合物的环合反应是在50-170℃温度条件下进行2-18小时。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应是在有适当的有机碱存在下进行的。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应是在有适当溶剂存在下进行的。
10.根据权利要求2的方法，其特征在于，所用试剂选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环已基碳酰二胺。
11.根据权利要求3的方法，其特征在于，所用溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃以及它们的混合物。
12.根据权利要求5的方法，其特征在于，所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
13.根据权利要求6的方法，其特征在于，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡唑和水以及它们的混合物。
14.根据权利要求8的方法，其特征在于，所用的有机碱选自N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、4-吡咯烷基吡啶。
15.根据权利要求9的方法，其特征在于，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应是在10--50℃温度条件下进行0.5--48小时。
全文摘要
制备结构式(I)化合物的方法。所述方法包括结构式(II)化合物与结构式(III)化合物的偶联反应,偶联反应产物结构式(IV)化合物的环合反应,环合反应产物结构式(V)化合物经常规方法反应得到结构式(VI)化合物,及结构式(VI)化合物与甲基哌嗪的缩合反应。
文档编号C07D487/00GK1377884SQ0111108
公开日2002年11月6日 申请日期2001年3月30日 优先权日2001年3月30日
发明者胡祖耀, 王震涛, 潘福生 申请人:杭州中美华东制药有限公司