专利名称：制备顺式－6－十六碳烯酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备顺式-6-十六碳烯酸的方法。
顺式-6-十六碳烯酸(sapienic acid)是人类皮脂中存在的最常见的不饱和脂肪酸。由于其具有抗菌作用，顺式-6-十六碳烯酸是化妆品和皮肤病学应用所需的活性成分。
为了制备顺式-6-十六碳烯酸及其酯，已知有微生物学方法和化学方法。
例如，WO96/13591描述了通过微生物从棕榈基酯上立体选择性消除氢。
得到顺式-6-十六碳烯酸的一种化学合成途径描述于WO98/16104中。然而，该多级合成仅得到小收率且此外使用安全性存在问题的试剂，例如液氨和氰化钾。
本发明的目的是提供一种制备顺式-6-十六碳烯酸的新方法，该方法能以高Z/E选择性进行且不具有迄今已知的方法在安全性上的缺点。
我们已经发现这一目的可以通过如下一种制备式I的顺式-6-十六碳烯酸的方法实现 该方法包括a1)使式II的三苯基鏻盐R1OOC-(CH2)5-P(R2)3+X-II其中取代基各自独立地具有下列含义R1为C1-C12-烷基、芳基；R2为芳基；以及X-为无机酸或有机酸的阴离子等价物；与式III的癸醛
H3C-(CH2)8-CH＝O III以维悌希(Wittig)反应方式反应，或a2)使式IV的三苯基鏻盐H3C-(CH2)9-P(R2)3+X-IV其中取代基R2和X-各自独立地具有上面所给的含义；与式V的醛R1OOC-(CH2)4-CH＝O V其中R1具有上面所给的含义，以维悌希反应方式反应，以及b)皂化由工艺步骤a1)或a2)形成的式VI的酯 其中R1具有上面所给的含义。
对R1可以提及的烷基是支化或未支化的C1-C12-烷基链，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。优选的烷基是C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，非常特别优选甲基和乙基。
R1下的芳基应理解为是指在环体系中具有6-18个碳原子的芳环或环体系，例如苯基或萘基，其可以任选被一个或多个基团取代，所述基团例如为卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，羟基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或其他基团。优选苯基、甲氧基苯基和萘基。
R2下的术语芳基是指在膦和鏻盐中存在的常规芳基，如苯基、甲苯、萘基，在各种情况下任选被取代，优选苯基。
基团X-为无机酸或有机酸的阴离子等价物，优选强无机酸或有机酸的阴离子等价物。
术语强酸包括氢卤酸(特别是盐酸和氢溴酸)，硫酸，磷酸，磺酸和其他具有类似离解度的无机酸或有机酸。就此而论，强有机酸还应理解为是指C1-C6-链烷酸。
特别优选选自如下的酸的阴离子盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸。非常特别优选Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3-(其中n＝1-4)、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
本发明尤其提供一种制备顺式-6-十六碳烯酸的方法，其中在工艺步骤a)中，使式II的三苯基鏻盐与式III的癸醛反应。
本发明方法的另一优选实施方案涉及使用式IIa的三苯基鏻盐R1OOC-(CH2)4-P(Ph)3+X-IIa其中取代基各自独立地具有下列含义R1为C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基；Ph为苯基；X-为强无机酸或有机酸的阴离子等价物，特别是Cl-、Br-、其中n＝1-4的CnH2n+1-SO3-、Ph-SO3-、p-Tol(对甲苯)-SO3-或CF3-SO3-。
鏻盐II-IV反应得到式VI的顺式-6-十六碳烯酸酯可以在维悌希反应常用的条件下进行。
在步骤a)中的反应通常在-30℃至+50℃，优选-10℃至+30℃，特别优选+10℃至+25℃的温度下进行。
就此而论，可以首先将两种原料化合物(鏻盐和醛)引入溶剂中并加入碱或首先引入鏻盐的溶液、加入碱并随后仅加入醛的溶液。
可以使用的碱是维悌希缩合反应常用的所有碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。
还适合用作碱的是有机锂化合物，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂或碱金属氨化物，如氨基锂、氨基钾或氨基钠，二异丙基氨基锂以及碱金属六甲基二硅氮烷基化物(disilazide)。根据本发明用于维悌希反应的优选碱是六甲基二硅氮烷基化钠或六甲基二硅氮烷基化钾，以及氨基钾或氨基钠。
碱的用量通常为0.8-5mol，优选1-3mol/1mol所用式II或IV鏻盐。
适用于工艺步骤a)的溶剂尤其是芳烃如甲苯、二甲苯或苯，环状或开链醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷或THF，以及DMF或DMSO。优选的溶剂是甲苯、THF和/或DMSO。
当转化完全时，将反应混合物水解，并通过萃取从水溶液中取出形成的酯。
所用萃取剂有利的是己烷、庚烷或乙酸乙酯。然而，还可以在萃取时使用所有其他水不混溶性有机溶剂，如醚类、脂族烃类、卤代烃类和芳烃类。
溶剂，尤其DMF或DMSO在萃取过程中大量残留于水相中且还在水相中大量残留在维悌希反应中形成的三苯基氧化膦。
本发明方法的显著性在于下一事实在工艺步骤a)中的维悌希反应以大于90/10的Z/E选择性进行，优选Z/E选择性为92/8-99/1，特别优选94/6-97/3。
工艺步骤b)中的皂化通常通过首先将顺式-6-十六碳烯酸酯引入C1-C6-醇，优选乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，特别优选乙醇中并加入碱如碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液或含水醇溶液，优选氢氧化钠或氢氧化钾的含水乙醇溶液而进行。
在步骤b)中的反应温度在0℃至溶剂的沸点范围内，优选为10℃-100℃，特别优选为30℃-80℃。
用于酯的皂化的催化剂量为0.01-5mol％，优选0.02-1mol％，基于原料VI。
通过参考下列实施例来更详细地说明本发明方法。
权利要求
1.一种制备式I的顺式-6-十六碳烯酸的方法 包括a1)使式II的三苯基鏻盐R1OOC-(CH2)5-P(R2)3+X-II其中取代基各自独立地具有下列含义R1为C1-C12-烷基、芳基；R2为芳基；以及X-为无机酸或有机酸的阴离子等价物；与式III的癸醛H3C-(CH2)8-CH＝O III以维悌希反应形式反应，或a2)使式IV的三苯基鏻盐H3C-(CH2)9-P(R2)3+X-IV其中取代基R2和X-各自独立地具有上面所给的含义；与式V的醛R1OOC-(CH2)4-CH＝O V其中R1具有上面所给的含义；以维悌希反应方式反应，以及b)皂化由工艺步骤a1)或a2)形成的式VI的酯 其中R1具有上面所给含义。
2.如权利要求1所要求的方法，其中在工艺步骤a)中使式II的三苯基鏻盐与式III的癸醛反应。
3.如权利要求2所要求的方法，其中使用式IIa的三苯基鏻盐R1OOC-(CH2)4-P(Ph)3+X-IIa其中取代基相互独立地具有下列含义R1为C1-C4-烷基；Ph为苯基；X-为强无机酸或有机酸的阴离子等价物。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中X-为选自氢卤酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的酸的阴离子等价物。
5.如权利要求4所要求的方法，其中X-为Cl-、Br-、其中n＝1-4的CnH2n+1-SO3-、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中工艺步骤a)中的维悌希反应以大于90/10的Z/E选择性进行。
全文摘要
本发明涉及一种制备式I的顺式－6－十六碳烯酸的方法,包括a
文档编号C07C67/343GK1369473SQ0210049
公开日2002年9月18日 申请日期2002年2月6日 优先权日2001年2月7日
发明者丹尼拉克莱恩, 汉斯乔治恩斯特, 于尔根克佩浩弗 申请人:巴斯福股份公司