专利名称：新的环状α－氨基－γ－羟基酰胺化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的环状α-氨基-γ-羟基酰胺化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物，以及其用作抗糖尿病药物的用途。
在可药用酸中可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
含氮杂环应理解为一种任选桥接的、具有5-12个环成员并含1、2或3个杂原子的饱和的单环或双环基团，所述杂原子之一是氮原子，任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫原子。优选的含氮杂环是基团吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂双环[3.3.0]辛基和哌嗪基。
芳基应理解为苯基、联苯基、萘基或四氢化萘基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的原子或基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、硝基和(C1-C2)亚烷基二氧基。
优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中 代表具有5或6个环成员的碳环。
本发明的有利实施方案涉及这样的式(I)化合物，其中R5和R6一起形成任选被取代的含氮杂环。其中特别优选这样的式(I)化合物，其中R5和R6一起形成任选被取代的吡咯烷或任选被取代的噻唑烷。
在本发明的优选化合物中，更特别地提及下述化合物-(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇、其(1R，2R，1’R)对映体，以及其与可药用酸的加成盐；-(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇及其与可药用酸的加成盐，其中(1R*，2R*，1’R*)化合物应理解为具有绝对构型(1R，2R，1’R)和(1S，2S，1’S)的两种对映体的外消旋混合物；-(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐；-(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇、其(1S，2R，1’R)对映体，以及其与可药用酸的加成盐；-(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐；-和(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于氯乙酰氯与式(II)的化合物反应得到式(III)化合物HNR5R6(II)其中R5和R6的定义如式(I)所述， 其中R5和R6的定义如上所述，式(III)化合物被转化为式(IV)的胺 其中和R5和R6的定义如上所述，式(IV)的胺与苯甲醛反应得到式(V)化合物 其中R5和R6的定义如上所述，式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中 、R2和R3的定义如式(I)所述，在任选使羟基官能团乙酰化后，得到式(VII)的化合物，其是相应的反式构型 其中 、R1、R2、R3、R5和R6的定义如上所述，式(VII)的化合物然后水解，如果需要再将氨基官能团乙酰化，得到相应反式构型的式(Ia)化合物，这是式(I)化合物的一种特殊情况 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，如果需要，将式(Ia)化合物转化为相应顺式构型的式(Ib)化合物，这是式(I)化合物的一种特殊情况
其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，如果需要，通过常规分离技术将式(Ia)和式(Ib)化合物分离成其异构体，必要时通过常规提纯方法将其提纯，如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
式(Ic)化合物是式(I)化合物的一种特殊情况 其中 代表具有6个环成员的饱和碳环，任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如式(I)所述，式(Ic)化合物也可以由式(VIII)化合物得到， 其中R11代表氢原子或苯基，G代表CN或直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基，即，使式(VIII)化合物与式(VIa)化合物反应，该化合物是式(VI)化合物的一种特殊情况 其中 ，R2和R3的定义如上所述，该反应得到相应反式构型的式(IX)化合物 其中 ，G、R2、R3和R11的定义如上所述，其中●当需要得到相应反式构型的化合物时，式(IX)化合物在酸性条件下水解得到(任选在氨基官能团的酰化之后)式(Xt)化合物，其中环连接是反式的 其中 ，R2、R3和R4的定义如上所述，该化合物与式(II)化合物反应，任选在羟基官能团的酰化之后，得到相应反式构型的式(Id)化合物，这是式(Ic)化合物的一种特殊情况 其中 ，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，
●或当需要得到相应顺式构型的化合物时，式(IX)化合物进行Mitsunobu反应，任选在氨基官能团的酰化之后，得到式(Xc)化合物，其中环连接是顺式的 其中 ，R2、R3和R4的定义如上所述，该化合物与式(II)化合物反应，任选在羟基官能团的酰化之后，得到相应顺式构型的式(Ie)化合物，这是式(Ic)化合物的一种特殊情况 其中 ，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，如果需要，通过常规分离技术将式(Id)和式(Ie)化合物分离成其异构体，必要时通过常规提纯方法将其提纯，如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
相应顺式构型的式(If)化合物是式(I)化合物的一种特殊情况
其中 代表具有5个链成员的饱和碳环，任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如式(I)所述，式(If)化合物也可以由式(VIII)化合物得到，其中使式(VIII)化合物与式(VIb)化合物反应，式(VIb)化合物是式(VI)化合物的一种特殊情况， 其中 ，R2和R3的定义如上所述，该反应得到相应反式构型的式(XI)化合物 其中 ，R2、R3和R11的定义如上所述，式(XI)化合物在酸性条件下水解，任选在氨基官能团的酰化之后，得到式(XII)化合物，其中环连接是顺式的 其中 ，R2、R3和R4的定义如上所述，
式(XII)化合物与式(II)化合物反应，任选在羟基官能团的酰化之后，得到式(If)化合物，如果需要，通过常规分离技术将该化合物分离成其立体异构体，必要时通过常规提纯方法将其提纯，如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
相应反式构型的式(Ig)化合物是式(I)化合物的一种特殊情况 式(Ig)化合物也可以由式(VIII)化合物得到 其中R11的定义如上所述，R12代表直链或支链(C1-C6)烷基，其中使式(VIII)化合物与式(VIb)化合物反应，得到相应反式构型的式(XIV)化合物 其中 ，R2、R3、R11和R12的定义如上所述，式(XIV)化合物在酸性条件下水解，任选在氨基官能团的酰化或保护之后，得到相应反式构型的式(XV)化合物 其中 ，R2、R3和R12的定义如上所述，R4’代表直链或支链(C1-C6)烷基或氨基官能保护基团，式(XV)化合物在肽偶联条件下与式(II)化合物反应，在任选的羟基官能团的酰化和任选的氨基官能去保护之后，得到式(Ig)化合物，如果需要，通过常规分离技术将该化合物分离成其立体异构体，必要时通过常规提纯方法将其提纯，如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
除了本发明化合物是新的之外，本发明化合物还具有有价值的药理学性能。本发明化合物具有降低血糖的性能，从而有利于治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症，例如II型糖尿病或肥胖症。
本发明还涉及包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物和一种或多种适宜的惰性无毒的赋形剂的药物组合物。在根据本发明的药物组合物中，可以更具体地提及适合口服、非肠道给药(静脉内、肌内或皮下)或鼻内给药的片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶、可注射的配制品、可饮用的悬浮液等的那些组合物。
有用的剂量根据病症的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重和任何有关的治疗来调节。剂量为0.5mg至2g/24小时，一次或多次给药。
下面的实施例用于说明本发明，但并不限制本发明。
所用的原料是公知产品或可根据公知制备方法制得的产品。
实施例中所述化合物的结构根据常规光谱技术测定(红外、NMR、质谱)。
(1R*，2R*，1’S*)化合物应理解为具有(1R，2R，1’S)和(1S，2S，1’R)绝对构型的两种对映体的外消旋混合物。
(1R*，2R*，1’RS)化合物应理解为具有(1R，2R，1’R)、(1R，2R，1’S)、(1S，2S，1’R)和(1S，2S，1’S)绝对构型的四种立体异构体的混合物。
具有(1α，2β，1’β)或(1β，2α，1’α)构型的化合物应理解为选自具有绝对构型(1R，2S，1’S)和(1S，2R，1’R)化合物的化合物，其中如果(1α，2β，1’β)化合物代表具有(1R，2S，1’S)构型的化合物，则(1β，2α，1’α)化合物代表另一种对映体。
化合物的富马酸盐应理解为所述化合物与富马酸的1∶1加成盐(1摩尔富马酸/摩尔化合物)。化合物的半富马酸盐应理解为所述化合物与富马酸的1∶0.5加成盐(0.5摩尔富马酸/摩尔化合物)实施例1(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐步骤A(2RS，1’R*，2’S*)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-(2’-羟基环己基)乙腈将10mmol的2.5M正丁基锂溶液于-30/-40℃加入溶解于四氢呋喃中的10mmol二异丙基胺中，在该温度下搅拌15分钟后，将反应混合物冷却到-70℃，加入溶解于四氢呋喃中的10mmol[(二苯基亚甲基)氨基]乙腈。于-70℃搅拌4小时后，加入在四氢呋喃中的10mmol环己烯化氧，然后加入10mmol三氟化硼醚合物。将该反应混合物于-70℃再搅拌1小时，然后在水解前使温度达到+10℃。
步骤B(3R，3aR*，7aS*)-3-氨基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮将160ml的4M盐酸加入上一步骤所得的粗混合物中。将反应混合物搅拌3天，然后滗析。用二乙醚洗涤含水相，然后加入25ml浓盐酸，将反应混合物于60℃加热5天。在回复到室温后，蒸发掉溶剂。向所得的残余物中加入水，加入足量的碳酸钾以使pH达到9-10。在用二氯甲烷萃取后，组合的有机相进行干燥、过滤，然后蒸发。所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)，然后通过制备HPLC分离非对映异构体。预期的产物是由此方式分离得到的第一种非对映异构体。
步骤C(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇将20mmol的吡咯烷加入溶解于甲苯中的上步所得的10mmol化合物中。在室温下搅拌24小时后，蒸发掉溶剂。所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)，得到外消旋混合物形式的预期产物。
步骤D(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐将上步所得的化合物如下转化为其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，过滤，然后干燥，得到预期产物。实施例2A(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐在实施例1的步骤C中得到的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离(色谱柱Chiralpack AS，洗脱剂正庚烷/异丙醇/二乙胺)。所得第一种对映体如下转化成富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，过滤，然后干燥，得到预期产物，是白色固体。
熔点190-192℃旋转指数αD＝-20.23°(水，c＝1，λ＝365nm)元素微量分析C％ H％ N％计算值56.13 7.65 8.18实际值56.13 7.74 8.05实施例2B(1β，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐将实施例2A得到的第二种对映体转化成其富马酸盐，得到预期产物。
熔点190℃
元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.658.18实际值 56.08 7.718.06实施例3(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐步骤A(1R*，2R*，1’RS)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇根据实施例1的步骤A至C得到预期产物，其中用环戊烯化氧代替环己烯化氧。
步骤B(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐将上步所得的化合物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)。按照洗脱顺序得到的第一种非对映异构体然后转化成其富马酸盐，得到预期产物。
熔点175℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 54.87 7.378.53实际值 55.14 7.568.48实施例4(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐将实施例3的步骤B得到的第二种非对映体转化成其半富马酸盐，得到预期产物。
熔点210℃元素微量分析
C％ H％ N％计算值57.76 8.20 10.36实际值57.89 8.25 10.29实施例5(1α，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐实施例3的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离。所得第一种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，过滤，然后干燥，得到预期产物，是白色固体。实施例6(1β，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐将实施例5所得的第二种对映体转化成其富马酸盐，得到预期产物。实施例7(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐步骤A[(二苯基亚甲基)氨基]-(2-羟基环戊基)乙酸乙酯按照实施例1的步骤A得到预期产物，原料是N-二苯基亚甲基氨基乙酸乙酯和环戊烯化氧。
步骤B(1R*，2S*，1’RS)-氨基-(2-羟基环戊基)乙酸乙酯将24mmol的1M盐酸溶液加入溶于乙醚中的上一步骤所得的10mmol化合物。然后于室温将反应混合物搅拌30分钟，然后滗析。用乙醚洗涤含水相，然后加入碳酸钾以使pH达到7-8。在用二氯甲烷萃取后，有机相进行干燥、过滤，然后蒸发溶剂，得到预期产物。
步骤C(1R*，2S*，1’R*)-氨基-(2-羟基环戊基)乙酸乙酯将上步所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇90/10)。预期产物是由此分离得到的两种非对映异构体中的第一种。
步骤D(1R*，2S*，1’R*)-[(苄氧基羰基)氨基]-(2-羟基环戊基)乙酸乙酯向溶解于乙酸乙酯中的在上步得到的10mmol化合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，然后滴加入10mmol氯甲酸苄基酯。于室温搅拌2小时后，滗析反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取，然后对组合的有机相进行洗涤、干燥、过滤，然后蒸发。所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)，得到预期产物。
步骤E(1R*，2S*，1’R*)-[(苄氧基羰基)氨基]-(2-羟基环戊基)乙酸向溶解于乙醇中的在上步得到的10mmol化合物中加入10mmol的1M氢氧化钠溶液。然后将反应混合物加热回流1小时，然后蒸发掉乙醇，向所得的残余物中加入水，然后加入10mmol柠檬酸。随后用二氯甲烷萃取水相，然后干燥，过滤，浓缩得到预期产物。
步骤F(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-(苄氧基羰基)氨基]-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇向溶解于四氢呋喃中的在上步得到的10mmol化合物中加入12mmol吡咯烷和20mmol二异丙基乙基胺，然后加入12mmol的1-羟基苯并三唑和12mmol的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐的混合物。然后将反应混合物于室温搅拌一夜，然后加入乙酸乙酯，有机相经过洗涤、干燥、过滤，然后浓缩得到预期产物。
步骤G(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐向溶解于乙醇中的在上步得到的10mmol化合物中加入1.7克10％Pd/C，然后将该混合物在90毫巴下氢化16小时。在通过硅藻土过滤除去催化剂后，用乙醇洗涤，浓缩滤液，然后所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/NH4OH90/10/1)。所得的产物通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其富马酸盐。
熔点193℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.76 8.20 10.36实际值 57.38 8.07 10.23实施例8(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐由实施例7的步骤C中分离的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至F得到预期产物。所得的产物通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其富马酸盐。
熔点170℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 54.87 7.37 8.53实际值 54.44 7.28 8.66实施例9A(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐实施例7的步骤G得到的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱在Chiralpack AD柱上分离(洗脱剂正庚烷/乙醇/二乙胺75/25/1)。所得的第一种对映体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其半富马酸盐。
元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.76 8.20 10.36实际值 58.08 8.13 10.11实施例9B(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐实施例9A得到的第一种对映体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其富马酸盐。
熔点162℃元素微量分析
C％ H％ N％计算值 54.87 7.37 8.53实际值 54.58 7.38 8.49实施例10(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇富马酸盐实施例9A得到的第二种对映体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其富马酸盐。
元素微量分析C％ H％ N％计算值 54.87 7.37 8.53实际值 54.97 7.43 8.41实施例11(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐实施例8得到的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离。所得的第一种对映异构体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其半富马酸盐。
熔点187℃旋转指数αD＝-22.73°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.76 8.20 10.36实际值 57.47 8.21 10.15实施例12(1βα，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐实施例11分离得到的第二种对映体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其半富马酸盐。
熔点185℃旋转指数αD＝+22.95°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.76 8.20 10.36实际值 57.47 8.24 10.15实施例13(1α，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐实施例4的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱在ChiralpackAD柱上分离(洗脱剂正庚烷/乙醇/二乙胺80/20/1)。所得的第一种对映体通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其半富马酸盐。
熔点180℃旋转指数αD＝+18.95°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.76 8.20 10.36实际值 56.63 7.83 9.50实施例14(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吗啉基)乙基]环戊醇半富马酸盐按照实施例7的步骤得到预期产物，其中在步骤F中用吗啉代替吡咯烷。
熔点192℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 52.32 7.028.13实际值 53.49 7.499.41实施例15(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吗啉基)乙基]环戊醇半富马酸盐由吗啉和实施例7的步骤C中分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。
元素微量分析C％ H％ N％计算值 52.32 7.028.13实际值 52.83 7.118.77实施例16(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-氮杂环丁烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐按照实施例7的步骤得到预期产物，其中在步骤F中用氮杂环丁烷代替吡咯烷。
熔点208℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.24 7.87 10.93实际值 56.25 7.84 10.66实施例17(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-氮杂环丁烷基)乙基]环戊醇半富马酸盐由氮杂环丁烷和实施例7的步骤C中分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。
熔点206元素微量分析C％ H％ N％计算值56.24 7.87 10.93实际值55.99 7.82 10.73实施例18(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-哌啶基)乙基]环戊醇半富马酸盐按照实施例7的步骤得到预期产物，其中在步骤F中用哌啶代替吡咯烷。
熔点188℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 59.14 8.519.85实际值 58.82 8.459.65实施例19(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-哌啶基)乙基]环戊醇半富马酸盐由哌啶和实施例7的步骤C中分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。
熔点130℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 59.14 8.51 9.85实际值 59.02 8.54 9.68实施例20(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-基)乙基]环戊醇半富马酸盐按照实施例7的步骤得到预期产物，其中在步骤F中用2-氮杂双环[3.3.0]辛烷代替吡咯烷。
熔点194℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 61.91 8.44 9.03实际值 61.65 8.36 8.90实施例21(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-基)乙基]环戊醇半富马酸盐由2-氮杂双环[3.3.0]辛烷和实施例7的步骤C中分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。
熔点185℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 61.91 8.44 9.03实际值 61.52 8.33 8.87实施例22(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇半富马酸盐步骤A(1R*，2S*，1’R*)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-(2-羟基环戊基)-乙酸乙酯向溶解于叔丁醇中的在实施例7步骤C所述的10mmol化合物中加入1N氢氧化钠(11mmol)和二叔丁基二碳酸酯(11mmol)的溶液。搅拌1小时后，蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，有机相经过洗涤、干燥，蒸发得到预期产物。
步骤B(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-{(叔丁氧基羰基)-氨基}-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇按照实施例7的步骤E和F得到预期产物，其中在步骤F中用1，3-噻唑烷代替吡咯烷。
步骤C(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇上述步骤得到的产物按照Chem.Comm.1999，p1809-1810所述的方法在乙腈中在回流下用高氯酸镁脱保护，得到预期产物。
步骤D(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇半富马酸盐上述步骤得到的产物通过加入富马酸的异丙醇溶液、然后结晶而转化成其半富马酸盐。
熔点207℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值49.98 6.99 9.71 11.12实际值49.68 7.06 9.51 11.33实施例23(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇富马酸盐由1，3-噻唑烷和实施例7的步骤C中分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例22所述的步骤得到预期产物。
熔点190℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 48.54 6.40 8.09 9.26实际值 48.86 6.49 7.85 9.20实施例24(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐步骤A(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇由实施例1的步骤B中得到的第二种非对映异构体，按照实施例1所述的步骤C得到预期产物。
步骤B(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐由上述步骤得到的化合物，按照实施例1所述的步骤D得到预期产物。
熔点174℃
元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.65 8.18实际值 55.86 7.60 8.16实施例25(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐实施例24的步骤A所得的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离(洗脱剂正庚烷/乙醇/二乙胺90/10/1)。将所得的第一种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的异丙醇溶液反应，然后过滤，干燥，得到白色固体形式的预期产物。
熔点165℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.65 8.18实际值 56.21 7.50 8.27旋转指数αD＝+33.17°(水，c＝1，λ＝589nm)实施例26(1β，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐将实施例25所得的第二种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的异丙醇溶液反应，然后过滤，干燥，得到白色固体形式的预期产物。
元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.65 8.18实际值 55.88 7.65 8.19旋转指数αD＝-33.27°(水，c＝1，λ＝589nm)实施例27(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐步骤A(3S*，3aR*，7aR*)-3-氨基六氢-1-苯并呋喃-2-(3H)-酮实施例1的步骤A得到的化合物按照合成(Synthesis)1981，1-28页所述方法进行Mitsunobu反应。所得的产物用硅胶色谱纯化，然后通过制备HPLC分离非对映异构体。预期产物是由此方法分离得到的第一种非对映异构体。
步骤C(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐由上述步骤得到的化合物，按照实施例1所述的步骤C和D得到预期产物。
熔点198℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.65 8.18实际值 55.92 7.62 8.14实施例28(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇富马酸盐由实施例27的步骤A分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例1所述的步骤C和D得到预期产物。
熔点180℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.13 7.65 8.18实际值 55.83 7.60 8.11实施例29(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]环己醇富马酸盐由2，5-二氢-1H-吡咯和实施例1的步骤B得到的第二种非对映异构体，按照实施例1所述的步骤C和D得到预期产物。
元素微量分析C％ H％ N％计算值 56.46 7.11 8.23实际值 56.06 6.77 8.21实施例30(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇富马酸盐步骤A(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇由1，3-噻唑烷和实施例1的步骤B得到的第二种非对映异构体，按照实施例1所述的步骤C得到预期产物。
步骤B(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇富马酸盐由上述步骤得到的化合物，按照实施例1所述的步骤D得到预期产物。
熔点195℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值49.99 6.71 7.77 8.90实际值50.16 6.72 7.55 8.88实施例31(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇富马酸盐由实施例30的步骤A得到的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离(洗脱剂＝乙醇/二乙基胺1000/1)。将所得的第一种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，经过滤，然后干燥，得到白色固体形式的预期产物。
熔点190℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值49.99 6.71 7.77 8.90实际值49.79 6.74 7.57 8.86旋转指数αD＝-30.11°(水，c＝1，λ＝589nm)实施例32(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇富马酸盐由实施例31得到的第二种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，经过滤，然后干燥，得到白色固体形式的预期产物。
熔点188℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 49.99 6.71 7.77 8.90实际值 50.21 6.81 7.67 9.14旋转指数αD＝+32.11°(水，c＝1，λ＝589nm)实施例33(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环庚醇富马酸盐步骤A(1R*，2S*，1’RS)-氨基-(2-羟基环庚基)乙酸乙酯按照实施例7的步骤A和B得到预期产物，其中在步骤A中用环庚烯化氧代替环戊烯化氧。
步骤B(1R*，2S*，1’R*)-氨基-(2-羟基环庚基)乙酸乙酯将上步所得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇90/10)。预期产物是由此分离得到的两种非对映异构体中的第一种。
步骤C(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环庚醇富马酸盐由上步得到的化合物，按照实施例7的步骤D所述方法得到预期产物。
熔点178℃元素微量分析C％ H％ N％计算值 57.29 7.92 7.86实际值 57.03 7.93 7.86实施例34(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环庚醇富马酸盐由实施例33的步骤B分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。实施例35(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(N，N-二乙基氨基)乙基]环戊醇富马酸盐由N，N-二乙基胺和实施例7的步骤C分离得到的第二种非对映异构体，按照实施例7的步骤D至G得到预期产物。
熔点108 ℃元素微量分析C％ H％ N％计算值54.53 7.93 8.48实际值54.10 7.86 8.57实施例36(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇富马酸盐由实施例22的步骤C得到的外消旋混合物通过制备手性HPLC色谱分离。将所得的第一种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，经过滤，然后干燥，得到预期产物。实施例37(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环戊醇富马酸盐由实施例36得到的第二种对映体如下转化成其富马酸盐即与富马酸的乙醇溶液反应，经过滤，然后干燥，得到预期产物。
本发明化合物的药理学研究实施例38口服途径对葡萄糖过载的功能测试于口服途径对葡萄糖过载的功能测试前24小时，在一般的麻醉下(戊巴比妥钠)，对10至12周龄肥胖雄性Zucker大鼠(纯合子fa/fa)进行右颈静脉导管(Silastic)植入(OGTT)。禁食18小时后，对已苏醒并分离至单个笼子的大鼠通过食管插管给予1g/kg40％D(+)-葡萄糖水溶液。在给予葡萄糖的同时或之前(-10、-20分钟等)施用被测试产物(25、10、5和1mg/kg)。在-20、-10分钟及施用葡萄糖过载后0、10、20、40和60分钟后通过静脉导管方式取血液样品，使其可遵循胰岛糖血症活性和糖血活性的发展。
本发明的化合物在1至25mg/kg p.o.的剂量下，使胰岛糖血症和糖血恢复正常。实施例39药物组合物制备1000片含有10mg药量的配方实施例1的化合物-------------10g羟丙基纤维素-----------------2g小麦淀粉--------------------10g乳糖-----------------------100g硬脂酸镁---------------------3g滑石-------------------------3g
权利要求
1.式(I)的化合物、其立体异构体以及其与可药用酸的加成盐 其中P34 代表4-8元饱和碳环，任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代，R1和R4可以相同或不同，每个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)酰基，R2和R3可以相同或不同，每个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R5和R6可以相同或不同，每个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或R5和R6与和其连接的氮原子一起形成含氮杂环，任选地被一个或多个选自下述的基团取代氰基、CO2R7(其中R7代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、COR7(其中R7的定义如上)、硝基、CONR8aR8b(其中R8a和R8b可以相同或不同，每个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或R8a和R8b一起形成含氮杂环)、S(O)nR9(其中n是1、2或3，R9代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基)和PO3R10aR10b(其中R10a和R10b可以相同或不同，每个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)，含氮杂环应理解为一种任选桥接的、具有5-12个环成员并含1、2或3个杂原子的饱和单或双环基团，所述杂原子之一是氮原子，任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫原子，芳基应理解为苯基、联苯基、萘基或四氢化萘基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的原子或基团取代卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、硝基和(C1-C2)亚烷基二氧基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体以及其与可药用酸的加成盐，其中 代表具有5或6个环成员的碳环。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其立体异构体以及其与可药用酸的加成盐，其中R5和R6一起形成任选被取代的含氮杂环。
4.根据权利要求3的式(I)化合物、其立体异构体以及其与可药用酸的加成盐，其中R5和R6一起形成任选被取代的吡咯烷或任选被取代的噻唑烷。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇、其(1R，2R，1’R)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇及其与可药用酸的加成盐，其中(1R*，2R*，1’R*)化合物应理解为具有绝对构型(1R，2R，1’R)和(1S，2S，1’S)的两种对映体的外消旋混合物。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环戊醇、其(1S，2R，1’R)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]环己醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]环己醇、其(1S，2R，1’S)对映体，以及其与可药用酸的加成盐。
11.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于氯乙酰氯与式(II)的化合物反应得到式(III)化合物HNR5R6(II)其中R5和R6的定义如式(I)所述， 其中R5和R6的定义如上所述，式(III)化合物被转化为式(IV)的胺 其中和R5和R6的定义如上所述，式(IV)的胺与苯甲醛反应得到式(V)化合物 其中R5和R6的定义如上所述，式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中 、R2和R3的定义如式(I)所述，在任选使羟基官能团乙酰化后，得到式(VII)的化合物，即其相应的反式构型 其中 、R1、R2、R3、R5和R6的定义如上所述，式(VII)的化合物然后水解，如果需要再将氨基官能团乙酰化，得到相应反式构型的式(Ia)化合物，这是式(I)化合物的一种特殊情况 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，如果需要，将式(Ia)化合物转化为相应顺式构型的式(Ib)化合物，这是式(I)化合物的一种特殊情况 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述，如果需要，通过常规分离技术将式(Ia)和式(Ib)化合物分离成其异构体，必要时通过常规提纯方法将其提纯，如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
12.包含作为活性成分的根据权利要求1-10中任一项的化合物以及一种或多种可药用的惰性无毒载体的药物组合物。
13.根据权利要求12的药物组合物作为治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症例如II型糖尿病或肥胖症的药物的用途。
14.用作抗糖尿病药物的根据权利要求12的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其立体异构体以及其与可药用酸的加成盐以及药物，其中(见式);代表任选被取代的4－8元饱和碳环，R
文档编号C07D207/18GK1392137SQ02121390
公开日2003年1月22日 申请日期2002年6月18日 优先权日2001年6月18日
发明者M·维日比茨基, J-M·富尔凯, N·勒旺, B·乌松－罗勃特, O·诺西雅, M·布兰格 申请人:瑟维尔实验室